| Acidul valproic | |
|---|---|
| Component chimic | |
| IUPAC | acid 2-propil-pentanoic |
| Formula brută | C8H16O2 _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 144,211 g/mol |
| CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| banca de droguri | DB00313 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | N03AG01 |
| Farmacocinetica | |
| Biodisponibil | 100% (75% pentru forme prelungite ) |
| Metabolism | ficat (30-50%), β-oxidare mitocondrială (mai mult de 40%) |
| Jumătate de viață | 8-20 ore |
| Excreţie | sub formă de metaboliți . Mai puțin de 3% este excretat nemodificat de către rinichi. |
| Forme de dozare | |
| tablete , tablete enterice și capsule, 150, 200, 300 și 500 mg; %5 sirop și 30% soluție orală în flacoane de 60 ml; pulbere liofilizata pentru injectare 400 mg. | |
| Metode de administrare | |
| oral , intravenos (jet sau picurare) | |
| Alte nume | |
| Apilepsin , Depakine , Orfiril , Konvuleks , Enkorat | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Acidul valproic este un medicament cu acid gras utilizat în principal ca medicament antiepileptic , precum și pentru tratamentul tulburării bipolare și prevenirea migrenei . Este util în prevenirea convulsiilor, pentru cei cu convulsii parțiale și convulsii generalizate. Poate fi administrat intravenos sau oral. Există formulări de comprimate cu acțiune prelungită și cu acțiune scurtă.
Reacțiile adverse frecvente includ greață , vărsături , somnolență și gură uscată. Reacțiile adverse grave pot include probleme hepatice, așa că se recomandă monitorizarea regulată a testelor funcției hepatice. Alte riscuri grave includ pancreatita . Se știe că medicamentul dăunează grav copilului dacă este luat în timpul sarcinii. Din acest motiv, de obicei nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care au migrene.
Nu este clar cum funcționează exact valproatul. Mecanismele propuse includ afectarea nivelurilor de GABA , blocarea canalelor de sodiu dependente de tensiune și inhibarea histon -deacetilazelor . Acidul valproic este un acid gras ramificat cu catenă scurtă , derivat n - propil al acidului valeric .
Valproatul a fost făcut pentru prima dată în 1881 și a intrat în uz medical în 1962. Este disponibil ca medicament generic. Mecanismul acțiunii sale terapeutice nu este pe deplin înțeles, se presupune că medicamentul poate acționa prin creșterea nivelurilor de acid gamma-aminobutiric din creier sau prin modificarea proprietăților canalelor de sodiu.
Acidul valproic este inclus în lista medicamentelor vitale și esențiale .
Este utilizat în principal pentru tratarea epilepsiei și a tulburării bipolare. De asemenea, este folosit pentru prevenirea migrenelor.
Valproatul are un spectru larg de activitate anticonvulsivante, deși este utilizat în principal ca tratament de primă linie pentru convulsii tonico-clonice, convulsii de absență și convulsii mioclonice și ca tratament de linia a doua pentru convulsii parțiale și spasme infantile. De asemenea, a fost administrat cu succes intravenos pentru tratarea stării epileptice.
Tulburare bipolara
Produsele cu valproat sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata episoadele maniacale sau mixte de tulburare bipolară.
În studiile care investighează efectul haloperidolului asupra ameliorării stării maniacale acute, efectuate cu participarea a 2022 de pacienți, a fost posibil să se arate că nu există diferențe speciale în eficacitatea haloperidolului, risperidonei , olanzapinei , carbamazepinei și valproatului, totuși, odată cu utilizarea haloperidolului a existat o incidență mai mare a tulburărilor de mișcare [1] .
Într-o revizuire sistematică din 2013 a acidului valproic, valproat și divalprox în tratamentul de întreținere al tulburării bipolare, rezultatele sugerează că calitatea studiilor din punct de vedere al designului nu a fost foarte bună, ceea ce înseamnă că efectele unor medicamente ar fi putut fi supraestimate. Studiile combinate sugerează că valproatul poate ajuta la prevenirea reapariției tulburării bipolare, în special a episoadelor depresive. Cu toate acestea, din cauza dovezilor limitate, concluziile referitoare la valproat versus placebo și sărurile de litiu (sau alți agenți activi) nu pot fi făcute cu un grad rezonabil de certitudine. Persoanele care au luat valproat pentru o perioadă lungă de timp au avut mai multe șanse să continue să ia medicamentele prescrise decât pacienții cărora li sa administrat litiu [2] .
Schizofrenie
O revizuire sistematică din 2016 a comparat eficacitatea valproatului ca supliment pentru persoanele cu schizofrenie , datele din studiile incluse au arătat că participanții care au luat valproat și un antipsihotic au avut un răspuns clinic mai bun în comparație cu cei care au luat un antipsihotic plus placebo. Cu toate acestea, atunci când studiile de calitate scăzută au fost excluse din analiză, acest avantaj a fost pierdut. Valproatul s-a dovedit, de asemenea, eficient în controlul excitării și agresivității. Acceptabilitatea și tolerabilitatea globală a terapiei combinate au fost similare între grupuri și nu au dus la creșterea în greutate. Cu toate acestea, adăugarea de valproat a provocat mai multă sedare și amețeli. Niciunul dintre studii nu a raportat un efect asupra calității vieții . Dovezile sunt limitate și nu se pot trage concluzii ferme. Autorii revizuirii au evaluat calitatea dovezilor pentru principalele rezultate ca fiind scăzută sau foarte scăzută din cauza deficiențelor metodologice din studiile incluse [3] .
Într-o revizuire sistematică din 2016 a utilizării valproatului împotriva agitației în demență, rezultatele arată că valproatul nu ajută la această tulburare. Risc crescut de efecte secundare, inclusiv grave [4] .
sindromul dereglarii dopaminei
Pe baza a cinci cazuri, acidul valproic poate controla eficient simptomele sindromului de dereglare a dopaminei care apare cu tratamentul cu levodopa al bolii Parkinson .
Valproatul este, de asemenea, utilizat pentru prevenirea migrenelor. Deoarece acest medicament poate fi potențial dăunător pentru făt, valproatul trebuie luat în considerare numai pentru cele care pot rămâne însărcinate după ce riscurile au fost discutate.
Într-o revizuire sistematică din 2013 a preparatelor cu valproat pentru prevenirea atacurilor de migrenă la adulți, rezultatele arată că, în comparație cu placebo, valproatul a redus frecvența migrenelor de aproximativ patru ori pe lună (două studii, 63 de participanți). Pacienții au avut, de asemenea, mai mult de două ori mai multe șanse de a reduce migrenele cu 50% sau mai mult cu valproat decât cu placebo (cinci studii, 576 de participanți). Efectele secundare asociate cu valproat au fost frecvente, dar în general minore; Valproatul, totuși, poate provoca malformații congenitale, de aceea trebuie utilizat cu prudență la femeile aflate la vârsta fertilă [5] .
Într-o revizuire sistematică din 2011 a acidului valproic și valproatului de sodiu pentru durerea neuropatică și fibromialgie, rezultatele indică faptul că nu există dovezi suficiente pentru a susține utilizarea acidului valproic sau a valproatului de sodiu ca tratament de primă linie pentru durerea neuropatică.
Medicamentul a fost testat în tratamentul SIDA și cancerului datorită efectului său inhibitor asupra histon-deacetilazei.
Reacții adverse posibile: greață, vărsături, diaree , dureri de stomac, anorexie sau creșterea apetitului, somnolență, reacții alergice cutanate. De regulă, aceste fenomene sunt temporare, pot fi slăbite sau eliminate prin prescrierea medicamentului în timpul meselor, reducerea treptată a dozelor, utilizarea antispastice, învelitoare sau antialergice.
Cu utilizarea prelungită a dozelor mari de acid valproic, este posibilă căderea temporară a părului.
Reacțiile adverse rare, dar cele mai grave, la acidul valproic sunt afectarea funcției hepatice, a funcției pancreatice și afectarea coagularii sângelui. Un efect hepatotoxic este mai probabil atunci când acidul valproic este administrat concomitent cu fenobarbital , difenin , carbamazepină , clonazepam . Pentru a preveni aceste complicații severe, este necesară monitorizarea atentă a funcțiilor ficatului, pancreasului și a sistemului de coagulare a sângelui. Înainte de tratament, cu doze crescânde, precum și la fiecare 2-3 luni de tratament de întreținere, se determină conținutul de enzime hepatice și bilirubină în serul sanguin ; efectuați un număr de trombocite.
Medicamentul poate provoca fenomene de oprimare generală și oboseală. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când îl prescrie persoanelor care efectuează o muncă fizică și mentală intensă. În timpul tratamentului, alcoolul nu este permis.
Trebuie avut în vedere faptul că la pacienții cu diabet zaharat, acidul valproic poate distorsiona rezultatele testelor de urină, crescând conținutul de corp cetonic.
Pacienții care au avut anterior boli ale ficatului și pancreasului necesită o monitorizare deosebit de atentă.
Există dovezi că acidul valproic poate provoca osificarea prematură a plăcii de creștere la copii și adolescenți, având ca rezultat reducerea înălțimii [6] [7] [8] [9] . Acidul valproic mai poate provoca midriaza , pupile dilatate [10] . Există dovezi care sugerează că acidul valproic poate crește șansa de sindrom al ovarelor polichistice (PCOS) la femeile cu epilepsie sau tulburare bipolară. Studiile au arătat că riscul de a dezvolta PCOS este mai mare la femeile cu epilepsie comparativ cu femeile cu tulburare bipolară [11] . Este posibilă și creșterea în greutate [12] .
Valproatul provoacă malformații congenitale; expunerea în timpul sarcinii este asociată cu aproximativ de trei ori mai multe afecțiuni grave decât de obicei, în principal spina bifida, cu riscuri legate de puterea medicamentelor luate și de utilizarea a mai mult de un medicament. Mai rar, cu o serie de alte defecte, inclusiv „sindromul valproat”. Semnele acestui sindrom valproat includ trăsături faciale care tind să se dezvolte odată cu înaintarea în vârstă, inclusiv frunte triunghiulară, frunte înaltă cu îngustare bifrontală, pliuri epicantice, deficit medial al sprâncenelor, punte nazală plată, rădăcină nazală largă, nas anterior, filtru superficial, buză superioară lungă. și margini subțiri asemănătoare viermilor, buză inferioară groasă și gură mică înclinată. Deși întârzierea dezvoltării este de obicei asociată cu caracteristici fizice alterate (trăsături dismorfe), acesta nu este întotdeauna cazul.
Copiii mamelor care iau valproat în timpul sarcinii sunt expuși riscului de a scădea IQ. Utilizarea maternă a valproatului în timpul sarcinii a fost asociată cu o șansă semnificativ mai mare de autism la urmași. Un studiu din 2005 a constatat că autismul în rândul copiilor expuși la valproat de sodiu înainte de naștere a fost de 8,9% în grupul de studiu. Incidența normală a autismului în populația generală este estimată a fi mai mică de unu la sută. Un studiu din 2009 a constatat că copiii de 3 ani ai femeilor însărcinate care au luat valproat aveau nouă puncte IQ mai mici decât un grup de control bine adaptat. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare la copiii mai mari și la adulți.
Valproatul de sodiu a fost asociat cu o afectiune tonica paroxistica rara a copilariei, cunoscuta si sub numele de sindrom Ovrier-Bilson, din copilarie sau expunerea prenatala. Această afecțiune a dispărut după întreruperea tratamentului cu valproat.
Femeile care intenționează să rămână gravide ar trebui, dacă este posibil, să treacă la un alt medicament sau să reducă doza de valproat. Femeile care rămân însărcinate în timp ce iau valproat trebuie avertizate că acesta provoacă malformații congenitale și tulburări cognitive la nou-născut, în special la doze mari (deși valproatul este uneori singurul medicament care poate controla convulsiile, iar convulsiile din timpul sarcinii pot avea un rezultat mai rău). Studiile au arătat că administrarea de acid folic poate reduce riscul de malformații congenitale a tubului neural.
Valproatul la vârstnicii cu demență a cauzat somnolență crescută. Din acest motiv, mulți oameni au încetat să-și ia medicamentele. Jumătate dintre persoanele cărora le-a provocat somnolență au avut și alte reacții adverse (scădere în greutate și aport redus de alimente) [13] .
Medicamentul este contraindicat în încălcări ale ficatului și pancreasului, diatezei hemoragice . Nu trebuie să prescrieți medicamentul în primele 3 luni de sarcină (la o dată ulterioară, este prescris în doze reduse numai dacă alte medicamente antiepileptice sunt ineficiente). Există un risc crescut de a dezvolta defecte de tub neural, defecte cranio-faciale, anomalii ale sistemului cardiovascular și alte defecte congenitale cu utilizarea valproatului de sodiu (precum și acidului valproic și divalproex de sodiu) în timpul sarcinii. Literatura de specialitate oferă date despre cazurile de efect teratogen la utilizarea acidului valproic și a sărurilor acestuia în timpul sarcinii. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că medicamentul trece în laptele femeilor care alăptează. Valproatul nu trebuie administrat la pacienții cu suspiciune de boală mitocondrială [14] [15] .
Acidul valproic poate spori efectul altor medicamente antiepileptice ( fenitoină , lamotrigină etc.), antidepresive , antipsihotice . Prin urmare, dacă este necesar, doza acestor medicamente ar trebui redusă. Fenitoina reduce concentrația de acid valproic în plasma sanguină , ceea ce duce la interacțiuni imprevizibile. Atunci când este combinat cu primidona , probabilitatea de toxicitate crește. Utilizarea combinată cu felbamat crește efectele secundare nedorite [16] :289-290 .
Asocierea acidului valproic cu medicamente care deprimă sistemul nervos central sau cu inhibitori MAO duce la o creștere a sedării, asocierea cu clonazepam duce la prelungirea convulsiilor [16] :290 .
Anticoagulantele , acidul acetilsalicilic și acidul valproic întăresc reciproc efectul inhibitor asupra agregării plachetare , ceea ce necesită un control strict al sistemului de coagulare a sângelui în timpul utilizării acestor medicamente, deoarece riscul de sângerare crește [16] :289 . Acidul acetilsalicilic înlocuiește acidul valproic din asocierea sa cu proteinele, iar aceasta duce la o creștere bruscă a nivelului fracției sale libere în plasma sanguină, la o creștere a efectelor secundare ale acidului valproic și la posibilele manifestări ale toxicității acestuia [17] .
Riscul de sângerare apare și la utilizarea combinată a acidului valproic cu dipiridamol, sulfinpirazonă [16] :289-290 .
Odată cu utilizarea combinată a acidului valproic cu antiacide care conțin ioni de aluminiu , tulburările dispeptice apar mai puțin frecvent [16] :289 .
Combinația de acid valproic cu agenți hepatotoxici , izoniazidă , carbamazepină , medicamente care conțin alcool și băuturi crește riscul de afectare a ficatului [16] :289 .
Utilizarea combinată de acid valproic și didanozină duce la un efect toxic asupra măduvei osoase [16] :289 .
Meflochina reduce efectul acidului valproic, acidul valproic reduce efectul benzoatului de sodiu [16] :289 .
Cantitățile excesive de acid valproic pot duce la somnolență, tremor, stupoare, depresie respiratorie, comă, acidoză metabolică și moarte. În general, concentrațiile serice sau plasmatice controlate ale acidului valproic sunt în intervalul 20-100 mg/l în timpul terapiei controlate, dar pot ajunge la 150-1500 mg/l după otrăvirea acută. Monitorizarea nivelului seric se face adesea folosind metode comerciale de imunotestare, deși unele laboratoare folosesc cromatografia în gaz sau lichid. Spre deosebire de alte medicamente antiepileptice, în prezent există puține dovezi favorabile pentru monitorizarea medicamentelor terapeutice salivare. Nivelurile salivare ale acidului valproic nu se corelează bine cu nivelurile serice, parțial din cauza acidității slabe a valproatului (pKa 4,9).
În intoxicația severă, hemoperfuzia sau hemofiltrarea pot fi un mijloc eficient de accelerare a eliminării medicamentului din organism. Tratamentul de întreținere trebuie furnizat tuturor pacienților care se confruntă cu supradozaj și trebuie monitorizată cantitatea de urină. L-carnitina suplimentară este indicată la pacienții cu supradozaj acut și, de asemenea, profilactic la pacienții cu risc ridicat. Acetil-L-carnitina reduce hiperamoniemia mai puțin semnificativ decât L-carnitina.
Cele mai multe metode pentru sinteza acidului valproic se bazează pe alchilarea esterilor derivaților acidului acetic care conțin un substituent atrăgător de electroni ușor de îndepărtat cu halogenuri de propil; randamentele de acid valproic în acest grup de metode depășesc 80%
Astfel, una dintre principalele metode de sinteză este alchilarea esterului etilic al acidului cianoacetic cu bromură de propil în prezența etoxidului de sodiu cu hidroliza și decarboxilarea ulterioară a produsului de alchilare pentru a forma nitril acid valproic și hidroliza ulterioară a nitrilului în acid valproic . 18] :
O metodă înrudită este alchilarea esterului acetoacetic cu bromură de propil pentru a forma ester 2,2-dipropilacetoacetic cu scindarea lui retroclaisen ulterioară sub acțiunea hidroxidului de sodiu; o metodă de sinteză prin alchilarea esterului malonic cu hidroliza și decarboxilarea ulterioară a 2 rezultate. Este de asemenea descris esterul ,2-dipropilmalonic.
În formele de dozare finite, se utilizează atât sub formă de acid, cât și sub formă de sare de sodiu (valproat de sodiu). VPA este lichid la temperatura camerei, dar poate reacționa cu o bază cum ar fi hidroxidul de sodiu pentru a forma sarea de sodiu a valproatului, care este un solid.
Are efecte anticonvulsivante (antiepileptice), relaxante musculare centrale și sedative. De asemenea, îmbunătățește starea mentală și starea de spirit a pacienților și are activitate antiaritmică (aparent datorită activării sistemului inhibitor central GABAergic limitator de stres, precum și efectului cardiotrop direct ).
Prezintă proprietăți normotimice pronunțate . Printre altele, are efecte antiandrogenice și antiprogestative [19] .
Medicamentul este ușor absorbit atunci când este administrat oral, biodisponibilitatea este de 100%. Concentrația plasmatică maximă se observă după 2 ore.Timpul de înjumătățire este de aproximativ 8 ore.Se excretă în principal prin urină sub formă de conjugate sau produși de oxidare.
Concentrația de echilibru este atinsă în a 2-a-4-a zi de tratament, în funcție de intervalele de dozare.
Aplicat la adulți și copii cu diferite tipuri de epilepsie: cu diverse forme de convulsii generalizate - mici ( absențe , petit mal), mari (convulsive, grand mal) și polimorfe; cu convulsii focale (motorii, psihomotorii etc.). Medicamentul este cel mai eficient în crizele de absență și pseudoabsențe temporale.
Luați acid valproic pe cale orală în timpul mesei sau imediat după masă. Începeți cu administrarea de doze mici, crescându-le treptat pe parcursul a 1-2 săptămâni până la obținerea unui efect terapeutic; apoi selectați o doză individuală de întreținere.
Doza zilnică pentru adulți este la începutul tratamentului de 0,3-0,6 g (1-2 comprimate), apoi se crește treptat la 0,9-1,5 g. O singură doză de 0,3-0,45 g. Cea mai mare doză zilnică 2,4 g.
Doza pentru copii este selectată individual în funcție de vârstă, severitatea bolii, efectul terapeutic. De obicei, doza zilnică pentru copii este de 20-50 mg la 1 kg de greutate corporală, cea mai mare doză zilnică este de 60 mg/kg. Începeți tratamentul cu 15 mg/kg, apoi creșteți doza săptămânal cu 5-10 mg/kg până la obținerea efectului dorit. Doza zilnică este împărțită în 2-3 prize. Este convenabil pentru copii să prescrie medicamentul sub formă de dozaj lichid - sirop de acediprol 5% (Sirupus Acediproli 5%), care conține 50 mg de medicament în 1 ml. Cantitatea necesară de sirop se măsoară cu o lingură dozatoare cu diviziuni de 2 5 și 5 ml.
Acidul valproic poate fi utilizat singur sau în combinație cu alte medicamente antiepileptice.
În formele mici de epilepsie, utilizarea numai a acidului valproic este de obicei limitată.
Diverse companii străine produc medicamentul sub formă de tablete (convulsofină - valproat de calciu dihidrat - 300 mg fiecare), tablete acoperite solubile în intestin, care conțin 150, 200 sau 300 mg de acid valproic / valproat de sodiu, precum și 500 mg ( depakin -500, encorate chrono 200, 300, 500 mg), comprimate filmate cu acțiune lungă (convulex - valproat de sodiu - 300, 500 mg fiecare); sub formă de capsule (convulex - acid valproic - 150, 300, 500 mg fiecare), sub formă de sirop (convulex - sirop pentru copii), care conțin 50 mg de valproat de sodiu la 1 ml, sub formă de soluție (picătură) pentru administrare orală, care conține 300 mg de acid valproic în 1 ml și ca soluție pentru administrare intravenoasă (convulex) care conține 100 mg/ml în fiole de 5 ml [21] .
În 2012, Abbott Pharmaceutical Corporation a fost de acord să plătească 1,6 miliarde de dolari în instanță pentru promovarea ilegală a acidului valproic pentru utilizare off-label (nu pentru indicații aprobate de guvern). Acidul valproic a fost promovat ilegal, inclusiv în casele de bătrâni, pentru a fi folosit la bătrâni, ca agent sedativ și anti-agresiune [22] [23] .
| Medicamente antiepileptice - cod ATC N03A | |
|---|---|
| Barbiturice și derivații lor |
|
| Derivați de hidantoină |
|
| derivați de oxazolidină |
|
| Derivați succinimide |
|
| derivați de benzodiazepină | |
| Derivați de carboxamide |
|
| Derivați ai acizilor grași |
|
| Alte |
|
| * — medicamentul nu este înregistrat în Rusia | |