| tocilizumab | |
|---|---|
| Component chimic | |
| CAS | 375823-41-9 |
| banca de droguri | 06273 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| Pharmacol. grup | Imunosupresoare |
| ATX | L04AC07 |
| ICD-10 | M06.9 _ |
| Alte nume | |
| Actemra | |
Tocilizumab , cunoscut și sub numele de atlizumab , este un medicament imunosupresor . Folosit în principal pentru a trata artrita reumatoidă (RA) și artrita idiopatică juvenilă sistemică, o formă severă de artrită la copii. Este un anticorp monoclonal umanizat recombinant împotriva receptorului de interleukină-6 (IL-6R) din subclasa IG g1 [1] . Interleukina 6 (IL-6) este o citokină care joacă un rol important în răspunsul imun și este implicată în patogeneza multor boli, cum ar fi bolile autoimune , mielomul multiplu și cancerul de prostată. În 2017, FDA a aprobat tocilizumab pentru tratamentul sindromului de eliberare de citokine [2] [3] .
Tocilizumab leagă receptorii solubili și membranari pentru interleukina-6, împiedicând IL-6 să exercite un efect proinflamator [4] .
Medicamentul se administrează lunar intravenos . Infuzia durează aproximativ o oră [5] . O formulare alternativă pentru injecție subcutanată a fost aprobată în octombrie 2013 [6] .
Tocilizumab este utilizat pentru a trata artrita reumatoidă (AR) moderată până la severă în asociere cu metotrexat [7] [8] când alte medicamente, cum ar fi medicamentele antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) și blocanții TNF-alfa , nu au fost eficiente sau tolerate. Poate fi utilizat ca monoterapie pentru pacientii care nu tolereaza metotrexatul. Medicamentul încetinește progresia bolii și poate îmbunătăți starea fizică a pacienților [9] .
Tocilizumab este aprobat la 8 mg/kg la fiecare patru săptămâni în multe țări și regiuni, inclusiv SUA, Japonia, Elveția și Europa. Pe baza datelor de eficacitate, pare a fi de o eficacitate comparabilă cu alte medicamente aprobate în prezent pentru tratamentul artritei reumatoide (AR). Tocilizumab încetinește, de asemenea, progresia radiologică a PR. Astfel, tocilizumab este o opțiune terapeutică potențială pentru pacienții cu RA activă care au eșuat tratamentele curente, inclusiv metotrexat și, în unele cazuri, medicamentele biologice anti-TNF. Regimul de patru săptămâni și administrarea îl fac o opțiune atractivă pentru pacienții care doresc să se injecteze mai rar. Există mai multe probleme de siguranță cu tocilizumab care necesită investigații suplimentare și continue, inclusiv infecții, modificări ale nivelului de colesterol și altele. Sunt necesare studii de securitate mai ample pentru a aborda aceste preocupări de securitate [10] .
Tratamentul artritei idiopatice juvenile sistemice este similar cu cel al PR: tocilizumab este combinat cu metotrexat dacă acesta din urmă nu este tolerat. Siguranța și eficacitatea generală au fost stabilite pentru copiii cu vârsta de doi ani și peste [11] .
În 2011, FDA din SUA a aprobat tocilizumab pentru tratamentul unei boli orfane , artrita idiopatică juvenilă sistemică activă (SIIA), o formă rară și severă de artrită care afectează copiii [12] .
În Japonia, tocilizumab este, de asemenea, aprobat pentru tratamentul bolii Castleman [7] [13] , o tumoare benignă rară a celulelor B.
Rapoartele timpurii de caz sugerează că tocilizumab poate fi eficient în neuromielita optică refractară (NMO, boala Devic) [14] [15] [16] [17] .
Oftalmopatia tiroidiană este o afecțiune frecventă. Oftalmopatia tiroidiană este o boală autoimună, ceea ce înseamnă că propriul sistem imunitar al unei persoane atacă și dăunează ochiului și orbitei (orbita). În prezent, tratamentul oftalmopatiei tiroidiene include glucocorticosteroizi, radiații și tratament chirurgical. Aceste tratamente pot avea efecte secundare nedorite semnificative. Tocilizumab este un medicament care suprimă sistemul imunitar. Este utilizat pentru a trata alte boli autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și artrita idiopatică juvenilă sistemică. Tocilizumab este utilizat pentru a trata persoanele cu oftalmopatie tiroidiană și s-a raportat că funcționează.
Cercetătorii Cochrane nu au găsit niciun studiu finalizat care să îndeplinească standardul pentru includerea în această revizuire [18] [19] .
În mai 2017, tocilizumab a fost aprobat de FDA pentru tratamentul arteritei cu celule gigantice (temporale) [20] .
Tocilizumab a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) la 30 august 2017 pentru tratamentul sindromului de eliberare de citokine indus de celulele T CAR , cu eficacitate dovedită și efecte secundare minime la sute de pacienți [21] [22] [ 3] .
Datele preliminare ale studiului au indicat că tocilizumab poate fi eficient în îmbunătățirea rezultatelor la pacienții grav afectați de virusul SARS-CoV-2 ; cu toate acestea, rezultatele complete sunt încă în așteptare [23] . Există dovezi că tocilizumab poate duce la mai puține decese, spitalizare mai scurtă (IC) și mai puțină dependență de suport pentru semnele vitale în jumătate din cazurile severe de COVID-19 [24] .
Utilizarea Tocilizumab în covid a fost confirmată eficientă în studiul RECOVERY [25] .
În studiile clinice, cel mai frecvent se observă infecții ale tractului respirator superior (mai mult de 10% dintre pacienți), rinofaringita ( răceală comună ), dureri de cap și hipertensiune arterială (cel puțin 5% din cazuri). La 5% dintre pacienți, se observă o creștere a nivelului de alanin aminotransferazei , dar în majoritatea cazurilor aceasta nu este însoțită de niciun simptom. Nivelurile de colesterol sunt de obicei crescute [26] . Reacțiile adverse mai puțin frecvente au inclus amețeli, diferite infecții și reacții ale pielii și mucoasei , cum ar fi erupții cutanate ușoare, gastrită și ulcere bucale. Reacțiile rare, dar severe au fost perforația gastrointestinală (0,26% la șase luni) și anafilaxia (0,2%) [27] .
Nu există interacțiuni clare cu alte medicamente. Nivelurile plasmatice de simvastatină au scăzut cu 57% după o singură doză de tocilizumab, dar nu se știe dacă acest lucru are semnificație clinică. Un posibil mecanism este că nivelurile crescute de IL-6 la pacienții cu RA suprimă biosinteza diferitelor enzime citocromului P450 , în special CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 . Tocilizumab scade nivelul IL-6 și astfel normalizează nivelul citocromului, crescând metabolismul simvastatinei (și posibil a altor medicamente metabolizate de citocrom) [27] .
Printre alte funcții, interleukina 6 (IL-6) este implicată în dezvoltarea reacțiilor imunologice și inflamatorii. Unele boli autoimune , cum ar fi RA, sunt asociate cu niveluri anormal de ridicate de IL-6. Tocilizumab leagă atât receptorii solubili, cât și cei legați de membrană pentru interleukină-6, împiedicând IL-6 să exercite efecte proinflamatorii [27] [28] . S-a observat că forma legată de membrană și forma solubilă a receptorului IL-6 pot avea efecte diferite în patogenia poliartritei reumatoide, forma solubilă fiind mai implicată în progresia bolii [29] .
Interleukina 6 și receptorul său au fost descoperite și clonate la Universitatea Osaka , Japonia, de Tadamitsu Kishimoto în anii 1980. În 1997, Chugai Pharmaceuticals a început dezvoltarea clinică a tocilizumabului pentru tratamentul artritei reumatoide. Studiile clinice pentru boala Castleman și artrita idiopatică juvenilă sistemică au început în 2001, respectiv 2002. Hoffmann-La Roche a participat la dezvoltarea medicamentului în baza unui acord de licență în 2003 [30] .
Datele prezentate în 2008 au arătat eficacitatea tocilizumabului în asociere cu metotrexat pentru tratamentul RA [31] . În studii ulterioare, a fost eficient și în general bine tolerat atunci când a fost administrat fie singur, fie în combinație cu DMARD convenționale la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă moderată până la severă .
În iunie 2005, tocilizumab a fost aprobat în Japonia pentru tratamentul bolii Castleman [7] . În ianuarie 2009, medicamentul a fost aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) ca RoActemra pentru tratamentul artritei reumatoide cu aceste restricții. La 11 ianuarie 2010, a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (US FDA) ca Actemra în același scop [33] . Tocilizumab a fost aprobat de Australian Therapeutic Goods Authority la 27 mai 2009 [34] și a fost inclus în Schema de beneficii farmaceutice începând cu 1 august 2010 [35] . În Noua Zeelandă, tocilizumab a fost aprobat pentru distribuție în iulie 2009 [36] și Pharmac a aprobat subvenționarea acestuia cu restricții speciale la 1 iulie 2013 pentru artrita idiopatică juvenilă sistemică [37] și 1 iulie 2014 pentru artrita reumatoidă [38] . FDA a aprobat tocilizumab pentru tratamentul artritei juvenile idiopatice sistemice la copiii cu vârsta de doi ani și peste în aprilie 2011, iar EMA a urmat în august a acelui an.
Tocilizumab este comercializat de Chugai în unele țări, în special Japonia și alte țări asiatice, și împreună de Chugai și Roche ( holdingul Hoffmann-La Roche ) în altele, cum ar fi Marea Britanie, Franța și Germania [30] .
Intensitatea IL-6 în celulele canceroase de la persoanele cu cancer ovarian este asociată cu un prognostic prost, iar în cultura celulară, un alt anticorp anti-IL-6 ( siltuximab ) reduce semnalizarea IL-6 și prezintă efecte benefice într-un model animal al bolii; cu toate acestea, medicamentul nu a arătat efecte clare atunci când a fost testat în studiile clinice de fază II la persoanele cu cancer ovarian avansat [39] . Cercetătorii au arătat mai târziu că în celulele canceroase ovariane de grad înalt, anticorpii anti-IL6 reduc activarea STAT3 (factorul său principal de transcripție în aval), ceea ce duce la creșterea activității căii receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), despre care se crede că conferă rezistență. la mai multe metode de tratament al cancerului [40] . Cercetătorii au arătat apoi că inhibarea acestei căi cu inhibitorul EGFR gefitinib a suprimat creșterea tumorii în celulele de cultură și animalele care suferă de boală, oferind un potențial argument pentru combinarea anticorpilor anti-IL6 cu gefitinib pentru tratamentul cancerului ovarian avansat [40] .
Tocilizumab este studiat în hipertensiunea arterială pulmonară (HAP) [41] . Tocilizumab este în prezent evaluat într-un studiu clinic multicentric (ALL-IN) pentru prevenirea rejetului celular acut la pacienții cu transplant de inimă [42] .
Din moment ce se știe că modificările patologice din organism (în primul rând pneumonia ) într-o boală cauzată de o infecție virală sunt asociate cu hipercitokinemia , așa-numita „furtună de citokine” care provoacă șoc și hipoxemie [43] [3] , National Health Comisia Chineză a inclus utilizarea tocilizumabului în liniile directoare pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 [44] . Din iunie 2020, nu există dovezi că acest tratament este eficient [45] . Oficialii chinezi din domeniul sănătății spun că doar 21 de pacienți au fost rugați să utilizeze medicamentul [45] . În aceeași lună, un studiu randomizat care a comparat favipiravir, tocilizumab și ambele a fost efectuat în 11 regiuni din China [46] .
Pe 11 martie 2020, medicul italian Paolo Asierto a raportat că tocilizumab a fost eficient în trei cazuri severe de COVID-19 în Italia [47] . Pe 14 martie 2020, trei din șase pacienți tratați din Napoli au prezentat semne de îmbunătățire, în legătură cu care Agenția Italiană de Farmacologie (AIFA) a decis extinderea testării în alte spitale [48] . Există un raport de îmbunătățire după o singură injecție de tocilizumab în tratamentul unui adolescent care suferă de COVID-19 cu anemie falciformă complicată de sindrom toracic acut[49] .
Tocilizumab s-a numărat printre medicamentele semnalate ca tratamente pentru COVID-19 în cadrul studiului major al spitalelor din SUA, care a constatat că testele hepatice anormale au fost observate la majoritatea pacienților spitalizați cu COVID-19 și pot fi asociate cu rezultate clinice mai proaste [50 ] . S-a constatat că mai multe medicamente utilizate în tratament pe parcursul studiului sunt asociate cu o creștere maximă a transaminazelor hepatice la spitalizare > 5x LSN. Potrivit lui Michael Nathanson, tocilizumab a fost strâns legat în relația dintre medicamentele utilizate pentru tratarea bolii și testele hepatice anormale, determinând studii pentru a determina dacă testele anormale au fost cauzate de boală sau de leziuni hepatice induse de medicamente. director al Yale Liver Center și coautor al studiului [51] .
Pe 29 iulie 2020, Roche a anunțat că studiul său randomizat, dublu-orb, cu tocilizumab în tratamentul pneumoniei la pacienții cu COVID-19, a arătat o reducere a timpului de spitalizare pentru pacienții tratați cu tocilizumab. Cu toate acestea, tratamentul cu tocilizumab nu a atins nici obiectivul principal de îmbunătățire a stării clinice a pacienților cu pneumonie asociată cu COVID-19, nici obiectivul secundar cheie de reducere a mortalității pacienților [52] [53] .
În octombrie 2020, a fost publicat un alt studiu care a concluzionat că „tocilizumab nu este eficient în prevenirea intubării sau a decesului la pacienții spitalizați moderat bolnavi cu Covid-19” [54] .
În noiembrie 2020, rapoartele de presă indicau că primele rezultate ale studiului REMAP-CAP, realizat în comun de Imperial College London, Centrul Național pentru Audit și Cercetare în Îngrijiri Critice și Universitatea din Utrecht, au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu COVID-19 sever. [23] [55 ] [56] .