BCL6

BCL6
Structuri disponibile
PDBCăutare ortolog: PDBe RCSB
Identificatori
Simboluri BCL6 , BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, CLL cu celule B/limfom 6, CLL cu celule B/limfom 6, represor de transcriere, represor de transcriere BCL6
ID-uri externe OMIM: 109565 MGI: 107187 HomoloGene: 7640 GeneCards: 604
Profilul expresiei ARN


Mai multe informatii
ortologii
feluri Uman Mouse
Entrez

604

12053

Ansamblu

ENSG00000113916

ENMUSG00000022508

UniProt

P41182

P41183

RefSeq (ARNm)

NM_001130845
NM_001134738
NM_001706
NM_138931

NM_009744
NM_001348026

RefSeq (proteină)

NP_001124317
NP_001128210
NP_001697

NP_001334955
NP_033874

Locus (UCSC) Chr 3: 187,72 - 187,75 Mb Chr 16: 23,78 – 23,81 Mb
Căutare PubMed [unu] [2]
Editare (uman)Editați (mouse)

BCL6 , sau proteina limfomului cu celule B 6 , este un factor de transcripție care la om este codificat de gena BCL6 , o proto-oncogenă . Gene omoloage au fost găsite la șoareci ( Mus musculus ) și șobolani ( Rattus norvegicus ). BCL6 este necesar pentru formarea centrilor germinali în foliculii limfoizi. Exprimarea BCL6 este afectată în aproximativ 40% din cazurile de limfom difuz cu celule B mari și 5-10% din cazurile de limfom folicular [1] .

Structura genelor și proteinei

Gena BCL6 a fost descoperită în 1993 ca o genă a cărei structură este adesea perturbată în translocațiile cromozomiale caracteristice limfoamelor non-Hodgkin cu celule B [2] . Cercetătorii care l-au descoperit au propus numele BCL6 ( limfom cu celule B în engleză  6 , limfom cu celule B 6), deoarece credeau că gena joacă un rol în patogeneza unor limfoame. În același an, gena a fost clonată [3] . BCL6 a fost descoperit de mai multe ori sub diferite denumiri: LAZ3 [4] , BCL5 [5] , etc.

Gena BCL6 codifică o proteină cu o lungime de 706 resturi de aminoacizi și o greutate moleculară calculată de aproximativ 79 kDa [6] , cu toate acestea, în timpul electroforezei pe gel de poliacrilamidă, BCL6 se comportă ca o proteină cu o greutate moleculară de aproximativ 95 kDa [7] . Proteina conține un domeniu BTB/POZ în partea N-terminală a moleculei și 6 motive de legare ADN cu degete de zinc (C2H2) în partea C-terminală a moleculei. Acest lucru ne permite să atribuim această proteină familiei de factori de transcripție BTB/ZF ( BTB/POZ/zinc finger ) .  În partea de mijloc a moleculei de proteină, există 3 motive PEST care reglează stabilitatea și activitatea BCL6. Ca și alți membri ai familiei BTB/ZF, BCL6 formează dimeri datorită interacțiunii domeniilor BTB/POZ a două molecule [8] .

Distribuție și localizare intracelulară

Deși ARNm BCL6 a fost găsit în multe țesuturi , proteina este sintetizată în principal în limfocitele B și T și în celulele dendritice imature primare [6] . Cantitatea de proteine ​​este maximă în limfocitele centrilor germinali [9] . O creștere tranzitorie a BCL6 a fost găsită în celulele pre-B după activarea receptorului celulei pre-B [10] . BCL6 este o fosfoproteină nucleară [11] .

Regulamentul

Reglementare transcripțională

Expresia BCL6 este strâns reglată în timpul diferențierii celulelor B. ARNm BCL6 este prezent în limfocitele B naive, dar proteina nu este încă sintetizată în ele. Cantitatea de ARNm și proteine ​​este crescută într-o subpopulație de limfocite B naive care și-au întâlnit antigenele specifice .

Factorii de transcripție sunt cunoscuți că activează și reprimă transcrierea genei BCL6 . Activatorii transcripționali ai BCL6 includ IRF8 [12] , FoxO1 [13] FoxO3a [14] și FoxO4 [15] .

Represorii transcripționali BCL6 includ:

Reglementare la nivel post-transcripțional

BCL6 este fosforilat de kinazele ERK-1 și ERK-2 la resturile de aminoacizi Ser 333 și Ser343 ca răspuns la stimularea receptorului antigen , ceea ce duce la scindarea sa rapidă de către sistemul ubiquitin-proteazomal [18] . În plus, proteina poate fi fosforilată de ATM kinaza ca răspuns la deteriorarea ADN-ului, iar acest lucru duce, de asemenea, la degradarea acesteia de către proteazom [19] .

BCL6 suferă acetilare reglatoare la reziduurile de aminoacizi din motivele PEST, ceea ce îi inhibă activitatea [20] .

Funcții

Informații despre funcțiile normale ale BCL6 au fost obținute în experimente pe șoareci în care această genă a fost inactivată artificial . Dezvoltarea celulelor B și T, precum și a organelor limfoide, a avut loc în mod normal la acești șoareci. Cu toate acestea, sinteza de anticorpi T-dependenți a fost afectată la ei din cauza incapacității celulelor B de a forma centri germinativi. Ca urmare, nu au existat procese de hipermutageneză somatică și o creștere a afinității anticorpilor, care apar în mod normal ca parte a răspunsului imun . În plus, răspunsurile inflamatorii în multe organe, caracteristice unui răspuns hiperimun dependent de Th2, au fost observate la șoareci [21] [22] .

Reprimarea transcripțională

BCL6 este un represor transcripțional al multor gene implicate în transducția semnalului de la receptorul de celule B , CD40 , receptorii de tip toll , apoptoză, răspuns la stresul care dăunează ADN-ului și alte procese [23] . Domeniul ZF al BCL6 se leagă de secvențe de nucleotide specifice în promotorii genelor țintă, în timp ce celelalte domenii ale sale asigură formarea de complexe cu alte proteine ​​co-represoare, cum ar fi NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. În plus, BCL6 se poate lega de ADN nu direct, ci prin interacțiuni cu alți factori de transcripție. De exemplu, BCL6 recunoaște factorul Miz-1 asociat cu promotorul genei CDKN1A și suprimă transcripția acestuia [24] . Mecanismul efectului inhibitor al BCL6 asupra transcripției include recrutarea complecșilor de histon deacetilază de tip I și tip II la promotorii genelor țintă , fie direct, fie cu ajutorul corepresorilor [8] .

Genele țintă

Pentru a căuta gene sub controlul BCL6, se utilizează o combinație de metode de imunoprecipitare a cromatinei și de profilare a transcriptomului . Potrivit diferitelor surse, BCL6 controlează transcripția a câteva sute până la o mie de gene în limfocitele B ale centrilor germinali [8] . în particular, genele CD80 [25] , PRDM1 [26] , p53 [27] , NFKB1 (p105) [28] , CD44 , CD69 , CCL3 , IFITM1 , CXCR4 , ciclina D2 şi CDKN1B (p27) [29] .

Rolul în dezvoltarea bolilor

Leucemie limfoblastică acută

BCL6 joacă un rol special în dezvoltarea și menținerea populației de celule tumorale în leucemia limfoblastică acută . Astfel, se știe că în timpul terapiei cu inhibitori ai tirozin kinazei (de exemplu, imatinib ) , celulele tumorale BCR-ABL1 + încep să sintetizeze BCL6 în cantități mai mari. Acest lucru se datorează suprimării activității căii de semnalizare PI3K/AKT și activării factorilor de transcripție FoxO. BCL6 inhibă transcripția p53, ceea ce face celulele mai puțin susceptibile la deteriorarea ADN-ului, le protejează de apoptoză și, în cele din urmă, duce la dezvoltarea rezistenței la medicamente. În acest sens, s-a propus utilizarea unei combinații de inhibitori BCR-ABL1 și BCL6 [15] .

Note

  1. ↑ BCL6 în baza de date OMIM (link nu este disponibil) . Preluat la 3 mai 2013. Arhivat din original la 18 mai 2013. 
  2. ↑ Baron BW, Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau MM, McKeithan TW Identificarea genei asociate cu translocațiile cromozomiale recurente t(3;14)(q27;q32) și t(3;22) ) )(q27;q11) în limfoamele cu celule B  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1993. - T. 90 , nr. 11 . - S. 5262-5266 . — PMID 8506375 .
  3. ↑ Ye BH, Rao PH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. Clonarea bcl-6, locusul implicat în translocațiile cromozomilor care afectează banda 3q27 în limfomul cu celule B  // Cancer Res. - 1993. - T. 53 , nr. 12 . - S. 2732-2735 . — PMID 8504412 .
  4. ↑ Kerckaert JP, Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. LAZ3, o nouă genă care codifică degetul de zinc, este perturbată de translocațiile recurente ale cromozomului 3q27 în limfoamele umane // Nat Genet. - 1993. - V. 5 , nr. 1 . - S. 66-70 . — PMID 8220427 .
  5. ↑ Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. Molecular cloning of the breakpoint for 3q27 translocation in B-cell lymfoame and leukemias  // Blood . - 83, 1994. - Problema. 1 . - S. 217-222 . — PMID 8274736 .
  6. ↑ 1 2 BCL6 în baza de date UniProt (link nu este disponibil) . Preluat la 3 mai 2013. Arhivat din original la 18 mai 2013. 
  7. ↑ Chang CC, Ye BH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. BCL-6, o proteină POZ/zinc-finger, este un represor transcripțional specific secvenței  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1996. - T. 93 , problema. 14 . - S. 6947-6952 . — PMID 8692924 . Arhivat 25 mai 2021.
  8. ↑ 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. Roles of BCL6 in normal and transformed germinal center B cells // Immunol Rev. - 2012. - T. 247 , nr. 1 . - S. 172-183 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x . — PMID 22500840 .
  9. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 reprimă genele care funcționează în diferențierea limfocitelor, inflamația și controlul ciclului celular // Imunitatea. - 2000. - T. 13 , nr. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .
  10. ↑ Duy C., Yu JJ, Nahar R., Swaminathan S., Kweon SM, Polo JM, Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck HM, Hurtz C., Ramezani -Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, de Alborán IM, Melnick AM, Ye BH, Müschen M. BCL6 este critic pentru dezvoltarea unui repertoriu divers de celule B primare  // J Exp Med. - 2010. - T. 207 , nr. 6 . - S. 1209-1221 . - doi : 10.1084/jem.20091299 . — PMID 20498019 .
  11. ↑ Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6 gene product, a 92-to Fosfoproteina nucleară de 98 kD este foarte exprimată în celulele B ale centrului germinal și în omologii lor neoplazici  // Sânge. - 1995. - T. 86 , nr. 1 . - S. 28-37 . — PMID 7795234 .
  12. ↑ Lee CH, Melchers M., Wang H., Torrey TA, Slota R., Qi CF, Kim JY, Lugar P., Kong HJ, Farrington L., van der Zouwen B., Zhou JX, Lougaris V., Lipsky PE, Grammer AC, Morse HC al treilea. Reglarea programului de gene a centrului germinal prin factorul de reglare 8/IFN consens de interferon (IFN) proteina de legare a secvenței consensului  // J Exp Med. - 2006. - T. 203 , nr. 1 . - S. 63-72 . — PMID 16380510 .
  13. ↑ Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. Receptorul celular pre-B -activarea mediată a BCL6 induce liniștea celulelor pre-B prin reprimarea transcripțională a MYC // Sânge. - 2011. - T. 118 , nr. 15 . - S. 4174-8 . - doi : 10.1182/blood-2011-01-331181 . — PMID 21856866 .
  14. ↑ Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen AM, Birkenkamp KU, Edwards CS, Martino A., Nelson BH, Francis JM, Jones MC, Brosens JJ, Coffer PJ, Lam EW FoxO3a și BCR-ABL reglează transcripția ciclinei D2 printr-un mecanism dependent de STAT5/BCL6  // Mol Cell Biol. - 2004. - T. 24 , nr. 22 . - S. 10058-71 . — PMID 15509806 .
  15. ↑ 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon SM, Nahar R., Braig M., Park E., Kim YM, Hofmann WK, Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, Yu JJ, Heisterkamp N., Graeber TG, Wu H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. BCL6 permite celulelor de leucemie limfoblastică acută Ph+ să supraviețuiască kinazei BCR-ABL1 inhibiţie  // Natura. - 2011. - T. 473 , nr. 7347 . - S. 384-8 . - doi : 10.1038/nature09883 . — PMID 21593872 .
  16. ↑ Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith PM, Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. O cale de semnalizare care mediază downregulation of BCL6 in germinal center B cells is is blocat de modificări ale genei BCL6 în limfomul cu celule B // Cancer Cell. - 2007. - T. 12 , nr. 3 . - S. 280-292 . — PMID 17785208 .
  17. ↑ Walker SR, Nelson EA, Frank DA STAT5 reprimă expresia BCL6 prin legarea la o regiune reglatoare frecvent mutată în limfoame // Oncogene. - 2007. - T. 26 , nr. 2 . - S. 224-233 . — PMID 16819511 .
  18. ↑ Niu H., Ye BH, Dalla-Favera R. Semnalizarea receptorului antigen induce fosforilarea mediată de kinaza MAP și degradarea factorului de transcripție BCL-6  // Genes Dev. - 1998. - T. 12 , nr. 13 . - S. 1953-1961 . — PMID 9649500 .
  19. ↑ Phan RT, Saito M., Kitagawa Y., Means AR, Dalla-Favera R. Stresul genotoxic reglează expresia proto-oncogenei Bcl6 în celulele B ale centrului germinal // Nat Immunol. - 2007. - T. 8 , nr. 10 . - S. 1132-1139 . — PMID 17828269 .
  20. ↑ Bereshchenko OR, Gu W., Dalla-Favera R. Acetilarea inactivează represorul transcripțional BCL6 // Nat Genet. - 2002. - T. 32 , nr. 4 . - S. 606-613 . — PMID 12402037 .
  21. ↑ Ye BH, Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti RS, Rothman P., Stall AM, Pandolfi PP, Dalla-Favera R. Proto-oncogenei BCL-6 controlează formarea centrului germinal și inflamația de tip Th2 // Nat Genet. - 1997. - T. 16 , nr. 2 . - S. 161-170 . — PMID 9171827 .
  22. ↑ Dent AL, Shaffer AL, Yu X., Allman D., Staudt LM Controlul inflamației, expresiei citokinelor și formării centrului germinal de către BCL-6 // Science. - 1997. - T. 276 , nr. 5312 . - S. 589-592 . — PMID 9110977 .
  23. ↑ Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin AA, Wang K., Lim WK, Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez MJ, Califano A., Dalla-Favera R. Integrated biochemical and computational approach identifies BCL6 gene țintă directă care controlează căi multiple în celulele B ale centrului germinal normal  // Sânge. - 2010. - T. 115 , nr. 5 . - S. 975-984 . - doi : 10.1182/blood-2009-06-227017 . — PMID 19965633 . Arhivat din original pe 8 martie 2021.
  24. ↑ Phan RT, Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. BCL6 interacționează cu factorul de transcripție Miz-1 pentru a suprima inhibitorul kinazei p21 dependent de ciclină și oprirea ciclului celular în celulele B ale centrului germinal // Nat Immunol. - 2005. - T. 6 , nr. 10 . - S. 1054-1060 . — PMID 16142238 .
  25. ↑ Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. BCL6 controlează expresia receptorului costimulator B7-1/CD80 în celulele B ale centrului germinal  // J Exp Med. - 2003. - T. 198 , nr. 2 . - S. 211-221 . — PMID 12860928 .
  26. ↑ Tunyaplin C., Shaffer AL, Angelin-Duclos CD, Yu X., Staudt LM, Calame KL Reprimarea directă a prdm1 de către Bcl-6 inhibă diferențierea plasmacitară // J Immunol. - 2004. - T. 173 , nr. 2 . - S. 1158-1165 . — PMID 15240705 .
  27. ↑ Phan RT, Dalla-Favera R. Proto-oncogenei BCL6 suprimă expresia p53 în celulele B ale centrului germinal // Nature. - 2004. - T. 432 , nr. 7017 . - S. 635-639 . — PMID 15577913 .
  28. ↑ Li Z., Wang X., Yu RY, Ding BB, Yu JJ, Dai XM, Naganuma A., Stanley ER, Ye BH BCL-6 reglează negativ expresia subunității NF-kappaB1 p105/p50  // J Immunol. - 2005. - T. 174 , nr. 1 . - S. 205-14 . — PMID 15611242 .
  29. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 reprimă genele care funcționează în diferențierea limfocitelor, inflamația și controlul ciclului celular // Imunitatea. - 2000. - T. 13 , nr. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .