Cullin 5

Cullin 5

Reprezentat pe baza PDB 3DPL .
Structuri disponibile
PDB Căutare ortolog: PDBe , RCSB
Identificatori
SimbolCUL5  ; VACM-1; VACM1
ID-uri externeOMIM:  601741 MGI :  1922967 HomoloGene :  2597 GeneCards : CUL5 Gene
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez806575717
AnsambluENSG00000166266ENMUSG00000032030
UniProtQ93034Q9D5V5
RefSeq (ARNm)NM_003478NM_001161618
RefSeq (proteină)NP_003469NP_001155090
Locus (UCSC)Chr 11:
107,88 – 107,98 Mb		Chr 9:
53,61 – 53,67 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Cullin 5 ( ing.  cullin-5, CUL5 ) este o proteină codificată la om de gena CUL5 [1] [1] [2] . Face parte din complexul SOCS /BC-box/eloBC/CUL5/ RING E3-ubiquitin ligase, care ubiquitinează proteinele și le direcționează spre distrugere în proteazomi [3] .

Descoperire

La mamifere, cullinul 5 a fost inițial descoperit prin clonarea expresiei datorită capacității acestei proteine ​​de a mobiliza calciul intracelular ca răspuns la hormonul peptidic vasopresină . A fost numit pentru prima dată VACM-1, un receptor de mobilizare a calciului activat de vasopresină [4] . Ulterior, VACM-1 s-a dovedit a fi un omolog al familiei de proteine ​​​​cullin și, în consecință, a fost numit cullin-5 (CUL5) [5] .

Gene

La om, cullina 5 este codificată de gena CUL5 situată pe cromozomul 11 ​​la locusul 11q22.3 și care conține 21 de exoni [6] . Studiile au arătat că gena CUL5 este exprimată la cel mai înalt nivel în inimă și țesutul scheletic , în plus, este exprimată în mod specific în endoteliul vascular și canalele colectoare renale [7] .

Structura

Cullin 5 este o proteină de aproximativ 90 kDa și constă din 779 de resturi de aminoacizi. Reziduul de treonină 210 este fosforilat , iar restul de glicină al proteinei NEDD8 este atașat covalent la lizina 724 (această modificare post-translațională este cunoscută sub numele de non-dilație și este caracteristică tuturor membrilor familiei culline ) . Structura secundară este dominată de elice α , deși există straturi β și spire [3] .

Funcții

CUL5 inhibă proliferarea celulară , probabil prin participarea la complexul ubiquitin ligază SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING, care funcționează în sistemul de degradare a proteinei ubiquitin [8] . În plus, efectul inhibitor al cullinei 5 asupra proliferării poate include căile de semnalizare MAPK și p53 [5] .

Un studiu a arătat că Cul5 joacă un rol important în cascada de semnalizare reelin prin participarea la degradarea DAB1 și, astfel, oferind un mecanism de feedback negativ pentru căile de semnalizare reelin în timpul corticogenezei (formarea cortexului cerebral ) [ 9] .

În tubii colectori ai rinichilor, cullinul 5 este implicat în reglarea cantității de proteine ​​acvaporinei 1 și 2 din celulele pereților tubulilor, participând astfel la reglarea echilibrului apă-sare [10] [11] .

S-a demonstrat că Cullin 5 previne transformarea celulelor epiteliale de mamifere sub acțiunea căii de semnalizare Src -Cas prin destabilizarea proteinei Cas. În absența cullinei 5, celulele epiteliale demonstrează o creștere și o migrare rapidă, independent de factorii de creștere , modificări ale dinamicii membranei și alte efecte care sunt cauzate de acțiunea necontrolată a tirozin kinazei Src [12] .

A fost dezvăluit rolul culinei 5 ( în complex cu ubiquitin ligaza) în reglarea substratului receptorului de insulină -1 IRS1 ), o  proteină de semnalizare care joacă un rol cheie în transducția semnalului de la insulină și factorul de creștere asemănător insulinei 1. 13] .

Cullin 5 este necesar pentru mai multe procese implicate în ciclul de viață al virusului imunodeficienței umane (HIV) . CUL5, împreună cu un alt factor celular CBFβ , este necesar pentru funcționarea factorului de infectivitate virionului ( ing.  factorul de infectivitate virionului, Vif ) HIV-1, care direcționează citidin deaminaza a celulei gazdă către distrugerea de-a lungul căii dependente de ubiquitină, blocând mecanismele de apărare celulară împotriva virusului [14] [15] [16] .

Semnificație clinică

În 2011, a fost descris un caz al unei fetițe de cinci ani care suferea de retard mintal moderat și anomalii faciale. S-a dovedit că avea o mică ștergere a locusului 11q22.3. Aparent, simptomele manifestate au fost exprimate prin pierderea genei CUL5 sau SLN [17] .

Gena CUL5 este considerată o genă supresoare de tumori . S-a demonstrat că reglarea în jos a cullinei 5 de către microARN miR-7 a facilitat tranziția G1 - S în celulele canceroase ale ficatului uman și astfel a promovat proliferarea celulelor canceroase [18] . Cullin 5 poate inhiba creșterea celulelor canceroase de sân [19] . În plus, miR-19a și -19b și reglează negativ expresia culinei 5 în celulele canceroase de col uterin prin legarea la regiunea 3’-netradusă a ARNm -ului său [20] .

Sa stabilit că cullinul 5 joacă un rol important în formarea răspunsului celulelor canceroase la inhibarea chaperonei Hsp90 de către medicamentele anticanceroase . Inhibarea activității cullinei 5 a condus la o scădere a sensibilității celulelor canceroase la inhibarea Hsp90 prin mijloace farmacologice [12] .

Note

  1. ↑ 1 2 Byrd PJ , Stankovic T. , McConville CM , Smith AD , Cooper PR , Taylor AM Identificarea și analiza expresiei VACM-1 uman, un membru al familiei genei Cullin localizat pe cromozomul 11q22-23.  (engleză)  // Cercetarea genomului. - 1997. - Vol. 7, nr. 1 . - P. 71-75. — PMID 9037604 .
  2. ↑ Entrez Gene: CUL5 cullin 5 . Arhivat din original pe 5 decembrie 2010.
  3. ↑ 1 2 UniProtKB - Q93034 (CUL5_HUMAN) . Consultat la 28 iunie 2015. Arhivat din original la 10 decembrie 2017.
  4. ↑ Burnatowska-Hledin MA , Spielman WS , Smith WL , Shi P. , Meyer JM , Dewitt DL Clonarea expresiei unui receptor de mobilizare a calciului activat de AVP din medula renală de iepure.  (engleză)  // Jurnalul american de fiziologie. - 1995. - Vol. 268, nr. 6 Pt 2 . - P. 1198-1210. — PMID 7611460 .
  5. ↑ 1 2 Van Dort C. , Zhao P. , Parmelee K. , Capps B. , Poel A. , Listenberger L. , Kossoris J. , Wasilevich B. , Murrey D. , Clare P. , Burnatowska-Hledin M. VACM -1, o genă cul-5, inhibă creșterea celulară printr-un mecanism care implică căile de semnalizare MAPK și p53.  (engleză)  // Jurnal american de fiziologie. fiziologie celulară. - 2003. - Vol. 285, nr. 6 . - P. 1386-1396. - doi : 10.1152/ajpcell.00338.2002 . — PMID 12917106 .
  6. ↑ NCBI: Cullin 5 .
  7. ↑ Burnatowska-Hledin M. , Lazdins IB , Listenberger L. , Zhao P. , Sharangpani A. , Folta V. , Card B. Receptorul VACM-1 este exprimat în mod specific în endoteliul vascular de iepure și tubul colector renal.  (engleză)  // Jurnalul american de fiziologie. - 1999. - Vol. 276, nr. 2 Pt 2 . - P. 199-209. — PMID 9950950 .
  8. ↑ Petroski MD , Deshaies RJ Funcția și reglarea ligazelor ubiquitinei cullin-RING.  (engleză)  // Recenzii de natură. Biologie celulară moleculară. - 2005. - Vol. 6, nr. 1 . - P. 9-20. doi : 10.1038 / nrm1547 . — PMID 15688063 .
  9. ↑ Feng L. , Allen NS , Simo S. , Cooper JA Cullin 5 reglează nivelul proteinei Dab1 și poziționarea neuronilor în timpul dezvoltării corticale.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2007. - Vol. 21, nr. 21 . - P. 2717-2730. - doi : 10.1101/gad.1604207 . — PMID 17974915 .
  10. ↑ Le IP , Schultz S. , Andresen BT , Dewey GL , Zhao P. , Listenberger L. , Deen PM , Buchwalter A. , ​​Barney CC , Burnatowska-Hledin MA Nivelurile de Aquaporin -2 in vitro și in vivo sunt reglementate de VACM- 1, o genă cul 5.  (engleză)  // Fiziologie celulară și biochimie: jurnal internațional de fiziologie celulară experimentală, biochimie și farmacologie. - 2012. - Vol. 30, nr. 5 . - P. 1148-1158. - doi : 10.1159/000343305 . — PMID 23171819 .
  11. ↑ Johnson AE , Le IP , Andresen BT , Stodola J. , Dewey GL , Dean SB , Resau J. , Haak P. , Ruch T. , Sartor A. , ​​Lazdins I. , Barney CC , Burnatowska-Hledin MA VACM-1 Expresia /cul5 în țesutul vascular in vivo este indusă de privarea de apă și expresia sa in vitro reglează concentrațiile de aquaporin-1.  (Engleză)  // Cercetarea celulelor și țesuturilor. - 2012. - Vol. 349, nr. 2 . - P. 527-539. - doi : 10.1007/s00441-012-1419-3 . — PMID 22581383 .
  12. ↑ 1 2 Teckchandani A. , Laszlo GS , Simó S. , Shah K. , Pilling C. , Strait AA , Cooper JA Cullin 5 destabiliza pe Cas pentru a inhiba transformarea celulară dependentă de Src.  (Engleză)  // Jurnalul de știință celulară. - 2014. - Vol. 127, nr. Pt 3 . - P. 509-520. - doi : 10.1242/jcs.127829 . — PMID 24284072 .
  13. ↑ Hu CZ , Sethi JK , Hagen T. Rolul cullin-5 e3 ubiquitin ligazei în reglarea substratului-1 al receptorului de insulină.  (engleză)  // Cercetare internațională în biochimie. - 2012. - Vol. 2012. - P. 282648. - doi : 10.1155/2012/282648 . — PMID 23304509 .
  14. ↑ Fribourgh JL , Nguyen HC , Wolfe LS , Dewitt DC , Zhang W. , Yu XF , Rhoades E. , Xiong Y. Core binding factor beta joacă un rol critic prin facilitarea asamblarii ubiquitin ligazei Vif-cullin 5 E3.  (engleză)  // Jurnal de virologie. - 2014. - Vol. 88, nr. 6 . - P. 3309-3319. doi : 10.1128 / JVI.03824-13 . — PMID 24390320 .
  15. ↑ Han X. , Liang W. , Hua D. , Zhou X. , Du J. , Evans SL , Gao Q. , Wang H. , Viqueira R. , Wei W. , Zhang W. , Yu XF Cerință conservată evolutiv pentru factorul de legare de bază beta în ansamblul virusului imunodeficienței umane/virusului imunodeficienței simiane Vif-cullin 5-RING E3 ubiquitin ligaza.  (engleză)  // Jurnal de virologie. - 2014. - Vol. 88, nr. 6 . - P. 3320-3328. - doi : 10.1128/JVI.03833-13 . — PMID 24390335 .
  16. ↑ Salter JD , Lippa GM , Belashov IA , Wedekind JE Core-binding factor β crește afinitatea dintre Cullinul 5 uman și HIV-1 Vif în cadrul unui complex E3 ligază.  (engleză)  // Biochimie. - 2012. - Vol. 51, nr. 44 . - P. 8702-8704. doi : 10.1021 / bi301244z . — PMID 23098073 .
  17. ↑ Krgovic D. , Marcun Varda N. , Zagorac A. , Kokalj-Vokac N. Submicroscopic interstitial deletion of chromosome 11q22.3 in a girl with mild mental retardation and facial dysmorphism: Case report.  (engleză)  // Citogenetică moleculară. - 2011. - Vol. 4. - P. 17. - doi : 10.1186/1755-8166-4-17 . — PMID 21859473 .
  18. ^ Ma C. , Qi Y. , Shao L. , Liu M. , Li X. , Tang H. Downregulation of miR-7 upregulates Cullin 5 (CUL5) to facilitate G1/S tranziția în celulele carcinomului hepatocelular uman.  (engleză)  // IUBMB life. - 2013. - Vol. 65, nr. 12 . - P. 1026-1034. - doi : 10.1002/iub.1231 . — PMID 24339204 .
  19. ↑ Burnatowska-Hledin MA , Kossoris JB , Van Dort CJ , Shearer RL , Zhao P. , Murrey DA , Abbott JL , Kan CE , Barney CC Creșterea celulelor canceroase de sân T47D este inhibată de expresia VACM-1, o genă cul-5 .  (engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 2004. - Vol. 319, nr. 3 . - P. 817-825. - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.05.057 . — PMID 15184056 .
  20. ^ Xu XM , Wang XB , Chen MM , Liu T. , Li YX , Jia WH , Liu M. , Li X. , Tang H. MicroRNA-19a și -19b reglează proliferarea și invazia celulelor de carcinom cervical prin țintirea CUL5.  (engleză)  // Scrisori de cancer. - 2012. - Vol. 322, nr. 2 . - P. 148-158. - doi : 10.1016/j.canlet.2012.02.038 . — PMID 22561557 .

Literatură