Inhibitori ai acetilcolinesterazei

Acetilcolinesteraza  este o enzimă care este un membru major al familiei de enzime colinesterazei . [1] Inhibitorul de acetilcolinesterază ( AChEI încetinește descompunerea acetilcolinei în colină și acetat de către acetilcolinesterază , crescând astfel nivelul și durata de acțiune a neurotransmițătorului acetilcolinei în sistemul nervos central , ganglionii autonomi și neuromusculare bogate. în receptorii de acetilcolină [2] Inhibitorii de acetilcolinesterază sunt unul dintre cele două tipuri de inhibitori de colinesterază; celălalt tip este inhibitorii butirilcolinesterazei . [2]

Inhibitorii acetilcolinesterazei sunt clasificați ca reversibili, ireversibili sau cvasi-ireversibili (numiți și pseudo-ireversibili). [3] [4]

Mecanism de acțiune

Organofosfații precum TEPP și Sarin inhibă colinesterazele , enzime care hidrolizează neurotransmițătorul acetilcolina . Locul activ al colinesterazelor are două situsuri importante, și anume un situs anionic și un situs esteraz. După legarea acetilcolinei la situsul anionic al colinesterazei, gruparea acetil a acetilcolinei se poate lega la situsul esterazei. Resturile importante de aminoacizi din regiunea esterază sunt glutamatul, histidina și serina. Aceste reziduuri mediază hidroliza acetilcolinei.

În situsul esterazei, acetilcolina este scindată, ceea ce duce la formarea unui fragment de colină liberă și a colinesterazei acetilate. Această stare acetilată necesită hidroliza pentru propria sa regenerare. [3] [5] Inhibitorii precum TEPP modifică reziduul de serină în situsul esterazei colinesterazei.

Această fosforilare inhibă legarea grupării acetil a acetilcolinei de situsul esteraz al colinesterazei. Deoarece gruparea acetil nu poate lega colinesteraza, acetilcolina nu poate fi descompusă. Astfel, acetilcolina va rămâne intactă și se va acumula în sinapse. Acest lucru duce la activarea permanentă a receptorilor de acetilcolină , ceea ce duce la simptome acute de otrăvire, cum ar fi TEPP. [6] Fosforilarea colinesterazei de către TEPP (sau orice alt organofosfat) este ireversibilă. Acest lucru face ca inhibarea colinesterazei să fie permanentă. [3] [5]

Colinesteraza este fosforilată ireversibil conform următoarei scheme de reacție

În această schemă de reacție, E este colinesteraza, PX este molecula TEPP, E este PX este colinesteraza fosforilată reversibilă, k3 este viteza reacției din  a doua etapă, EP este colinesteraza fosforilată și X este gruparea trecător de TEPP.

Fosforilarea ireversibilă a colinesterazei are loc în două etape. În prima etapă, colinesteraza este fosforilată reversibil. Această reacție este foarte rapidă. Apoi are loc a doua etapă. Colinesteraza formează un complex foarte stabil cu TEPP, în care TEPP este legat covalent de colinesterază. Etapa actuală este o reacție lentă. Dar după această etapă, colinesteraza este suprimată ireversibil. [3]

Inhibarea ireversibilă dependentă de timp a colinesterazei poate fi descrisă prin următoarea ecuație. [3]

În această formulă, E este activitatea rămasă a enzimei, E 0  este activitatea inițială a enzimei, t  este intervalul de timp după amestecarea colinesterazei și TEPP, K I  este constanta de disociere a complexului colinesteraza-TEPP (E-PX ), iar I este concentrația de TEPP.

Mecanismul de reacție și formula de mai sus sunt, de asemenea, compatibile cu alți organofosfați. Procesul este exact același.

În plus, unii organofosfați pot provoca OPIDN polineuropatie întârziată indusă de Este o boală caracterizată prin degenerarea axonilor din sistemul nervos periferic și central. Această boală se va manifesta la câteva săptămâni după infectarea cu organofosfați. Esteraza țintă a neuropatiei este considerată a fi dependentă de organofosfat, care provoacă boala. Cu toate acestea, nu au fost găsite dovezi care să indice că TEPP este unul dintre organofosfații care pot provoca OPIDN. [7]

Utilizare

Inhibitori de acetilcolinesterază: [3]

• în mod natural sub formă otrăvuri ( , onchidale
• Folosit ca armă ( agenți nervoși )
• Folosit ca insecticide (cum ar fi malathion )
• În scopuri medicinale se folosesc:
  • Pentru tratamentul miasteniei . În miastenia gravis, acestea sunt utilizate pentru a îmbunătăți transmiterea neuromusculară
  • Pentru tratamentul glaucomului
  • Pentru tratamentul posturală
  • Ca antidot pentru otrăvirea anticolinergică
  • Pentru a inversa efectul relaxantelor musculare nedepolarizante
  • Pentru tratamentul simptomelor neuropsihiatrice ale unor boli precum boala Alzheimer , în special apatia
  • Pentru a crește șansele de vis lucid (prin prelungirea somnului REM ) [8]
  • Pentru tratamentul demenței cu corpi Lewy și al bolii Parkinson . În aceste boli neurodegenerative , AChEI sunt utilizate în principal pentru a trata simptomele cognitive (în principal tulburări de memorie și de învățare) ale demenței . Aceste simptome sunt atenuate de rolul acetilcolinei în activitatea cognitivă a SNC . Există unele dovezi că AChEI pot îmbunătăți simptomele psihotice (în special halucinațiile vizuale) în boala Parkinson [9]
  • Pentru tratamentul tulburărilor cognitive la pacienții cu schizofrenie . Există unele dovezi care susțin tratamentul simptomelor pozitive, negative și afective [10] [11] [12]
  • Pentru tratamentul autismului și pentru creșterea procentului de somn REM la copiii cu autism, conform mecanismului prin care stimulează visul lucid [13] [14]

Orientări și recomandări

Ghidurile clinice pentru tratamentul medical al persoanelor cu demență recomandă testarea unui inhibitor de AChE la persoanele cu demență precoce până la moderată. Cunoscut ca instrumentul de adecvare a medicamentelor pentru condițiile de sănătate comorbide în criteriile de demență , aceste linii directoare sugerează că aceste medicamente sunt cel puțin luate în considerare pentru utilizare [cincisprezece]

Efecte secundare

Unele dintre principalele efecte ale inhibitorilor de colinesteraza sunt:

• Efectele asupra sistemului nervos parasimpatic (ramura parasimpatică a sistemului nervos autonom ) pot provoca bradicardie , hipotensiune arterială , hipersecreție , bronhospasm , diaree și scăderea presiunii intraoculare , creșterea tonusului sfincterului esofagian inferior (LES).
• Criza colinergică .
• Poate provoca contracție musculară prelungită . [optsprezece]
• Efectele neostigminei asupra greață și vărsături postoperatorii sunt controversate și nu există o asociere clară în practica clinică, dar există dovezi puternice care susțin reducerea riscului cu anticolinergice. [19]

Inhibitorii reversibili ai colinesterazei sunt contraindicați la cei care au retenție din cauza uretrale

Supradozaj

Hiperstimularea receptorilor nicotinici și muscarinici . [3]

Faza de titrare

Când sunt utilizați în sistemul nervos central pentru ameliorarea simptomelor neurologice, ca și în cazul utilizării rivastigminei pentru boala Alzheimer , toți inhibitorii de colinesterază necesită creșteri treptate ale dozei pe parcursul mai multor săptămâni, iar aceasta este denumită în mod obișnuit faza de titrare . Multe alte tratamente medicamentoase pot necesita o faza de titrare sau de stimulare. Această strategie este utilizată pentru a construi toleranța la efectele secundare sau pentru a obține efectul clinic dorit. [17] De asemenea, previne supradozajul accidental și, prin urmare, este recomandat la începerea tratamentului cu medicamente extrem de puternice și/sau toxice (medicamente cu un indice terapeutic scăzut ).

Exemple

Inhibitor reversibil

Compușii care acționează ca inhibitori de colinesterază reversibili competitivi sau necompetitivi sunt cel mai probabil să găsească aplicații terapeutice. Ei includ:

• Unii organofosfați care nu sunt enumerați mai jos la „Ireversibili”
• Carbamații
  • Fizostigmină
  • Neostigmină
  • piridostigmină
  • Ambenoniu
  • Demecarium
  • Rivastigmină
• Derivați de fenanteren
  • Galantamina
• Cofeina  este necompetitivă (de asemenea, un antagonist al receptorilor de adenozină ) [20]
• Acidul rosmarinic  estercafeic . Se găsește în speciile de plante din familia Lamiaceae . [21]
• Alpha pinene  - reversibil necompetitiv [22] [23]
• Piperidine
  • Donepezil
• Tacrine , cunoscută și sub numele de tetrahidroaminoacridină (THA')
• Edrophonium
• Huperzină A [24] [25]
• Ladostigil
• Ungeremin[26]
• lactucopicrin
• Acotiamidă
• Liganzi hibrizi/bitopi [27]