| Molnupiravir | |
|---|---|
| Component chimic | |
| IUPAC | (( 2R , 3S , 4R , 5R )-3,4-dihidroxi-5-(4-(hidroxiimino)-2-oxo-3,4-dihidropirimidin-1( 2H )-il)tetrahidrofuran- izobutirat de 2-il)metil |
| Formula brută | C13H19N3O7 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 329,31 |
| CAS | 2349386-89-4 |
| PubChem | 145996610 |
| banca de droguri | 15661 |
| Compus | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Molnupiravir (codurile de dezvoltare MK-4482 și EIDD-2801, denumiri comerciale Lagevrio) este un medicament antiviral activ pe cale orală . Suprimă replicarea unor virusuri ARN. Folosit pentru a trata COVID-19 la persoanele infectate cu SARS-CoV-2 [1] . Acest promedicament bazat pe derivatul nucleozidic sintetic al N4-hidroxicitidinei (cunoscut și ca EIDD-1931) își exercită activitatea antivirală prin introducerea erorilor de copiere în timpul replicării ARN viral [ 2 ] [3] .
Medicamentul a fost dezvoltat pentru tratamentul gripei A la Universitatea Emory de către compania farmaceutică universitară Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). Apoi a fost achiziționat de Ridgeback Biotherapeutics, cu sediul în Miami, care ulterior a încheiat un acord cu Merck & Co. pentru dezvoltarea ulterioară a medicamentelor [4] .
La 4 noiembrie 2021, Regatul Unit a devenit prima țară care a aprobat utilizarea molnupiravirului pentru tratamentul COVID-19 [5] [6] .
Molnupiravirul inhibă reproducerea virală prin promovarea răspândirii mutațiilor în timpul replicării ARN viral de către ARN polimeraza dirijată de ARN [7] . Este metabolizat într- un analog ribonucleozidic care seamănă cu citidina , β-DN 4-hidroxi citidină 5’-trifosfat (cunoscut și ca EIDD-1931 5’-trifosfat sau NHC-TP) [8] [9] [10] . În timpul replicării, enzima virală încorporează NHC-TP în ARN -ul nou creat în loc să folosească citidina reală [10] .
Molnupiravirul poate comuta între două forme ( tautomeri ), una mimând citidina (C) și cealaltă mimând uridina (U) [11] . NHC-TP nu este recunoscut ca o greșeală de către enzimele exonucleaze care verifică virusul , care pot înlocui nucleotidele mutante cu versiuni corectate [7] . Când ARN polimeraza virală încearcă să copieze ARN-ul care conține molnupiravir, uneori îl interpretează ca C și alteori ca U [11] . Acest lucru provoacă mai multe mutații în toate copiile ulterioare decât poate supraviețui virusul, un efect numit catastrofă de eroare virală sau mutageneză letală [12] .
Prima sinteză a molnupiravirului a fost descrisă într-un brevet depus de Universitatea Emory în 2018 [13] .
În prima etapă , acetona este utilizată ca grupare protectoare , pentru a face două dintre cele trei grupări hidroxil ale uridinei inerte la tratarea cu anhidridă izobutirică, care transformă a treia grupare hidroxil în esterul său . Tratamentul cu 1,2,4-triazol și clorură de fosforil dă un intermediar reactiv în care o parte din triazol poate fi înlocuită cu hidroxilamină . În cele din urmă, deprotejarea cu acid formic transformă materialul în molnupiravir [13] .
Au fost luate în considerare căi de proprietate alternative la molnupiravir [14] .
Molnupiravir a fost dezvoltat la Universitatea Emory de Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) a universității. În 2014, DRIVE a început un proiect de screening finanțat de DTRA pentru a găsi un medicament antiviral care vizează virusul encefalitei ecvine venezuelene (VEEV), ducând la descoperirea EIDD-1931 [11] . Când a fost transformat în promedicamentul EIDD-2801 (molnupiravir), compusul a arătat, de asemenea, activitate împotriva altor virusuri ARN, inclusiv gripa, Ebola, chikungunya și diferite coronavirusuri [11] .
Plângerea, depusă în aprilie 2020 de fostul șef al Administrației americane de cercetare și dezvoltare biomedicală avansată (BARDA), Rick Bright, a ridicat îngrijorări cu privire la acordarea de finanțare pentru dezvoltarea ulterioară a molnupiravirului din cauza medicamentelor similare care au proprietăți mutagene (care provoacă malformații congenitale). ). Compania anterioară care a explorat ingredientul activ al medicamentului, Pharmasset, l-a abandonat. Aceste afirmații au fost respinse de George Painter, CEO al DRIVE. Potrivit declarației sale, au fost efectuate studii privind toxicitatea molnupiravirului. Datele furnizate autorităților de reglementare din SUA și Marea Britanie au permis studii suplimentare de siguranță la oameni în primăvara anului 2020. DRIVE și Ridgeback Biotherapeutics au mai spus că plănuiesc studii viitoare privind siguranța animalelor. Proprietățile mutagene ale molnupiravirului au fost confirmate cu ajutorul testului HPRT pe celulele CHO-K1 : s-a demonstrat că β-DN 4-hidroxicitidina are un efect mutagen asupra celulelor într-o manieră dependentă de doză (până la 3 μM), probabil prin intermediul corespunzătoare. formă dezoxiribonucleozidă [15] .
În urma descoperirii activității molnupiravir împotriva SARS-CoV-2 în martie 2020 , medicamentul a fost testat într-un studiu pilot pentru „Siguranță, tolerabilitate și farmacocinetică” pe voluntari sănătoși din Marea Britanie și SUA. În iunie 2020, Ridgeback Biotherapeutics a anunțat că intră în studii de fază II pentru a testa eficacitatea medicamentului ca tratament pentru COVID-19 [16] . În iulie, două studii au fost efectuate în SUA și Marea Britanie pe un număr mic de pacienți spitalizați și nespitalizați [17] . La sfârșitul lunii iulie 2020, fără a fi publicate încă date medicale, Merck , care a colaborat cu Ridgeback Biotherapeutics la dezvoltarea medicamentului, și-a anunțat intenția de a muta molnupiravirul în stadiul târziu al cercetării începând din septembrie 2020 [18] . Pe 19 octombrie 2020, Merck a început un studiu de fază 2/3 de un an, concentrat pe pacienții spitalizați [19] .
Pe 3 decembrie 2020, în revista Nature a fost publicat un articol cu privire la rezultatele unui studiu de tratament cu molnupiravir la dihorii infectați cu Covid-19 [20] . Studiul a constatat că medicamentul a fost „eficient” atunci când a fost administrat pe cale orală dihorilor infectați și că a blocat transmiterea virusului între dihori la 24 de ore după administrarea medicamentului.
La 1 octombrie 2021, Merck a anunțat că consiliul consultativ independent care a supravegheat studiul clinic de faza 2/3 a recomandat încetarea timpurie a studiului datorită dovezilor puternice ale beneficiului pacientului (reducere cu aproximativ 48% a riscului de spitalizare sau deces); Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente ( FDA ) a fost de acord cu decizia, potrivit unui comunicat al companiei. Merck intenționează să obțină aprobarea de utilizare în caz de urgență în SUA și să solicite înregistrarea la autoritățile de reglementare din alte țări. Compania a anunțat, de asemenea, planuri de a licenția medicamentul producătorilor de generice pentru a accelera disponibilitatea acestuia [21] [22] [23] [24] [25] .
Potrivit unei declarații ulterioare a companiei, eficacitatea împotriva spitalizării nu este încă de 48, ci de 30 la sută. Cu toate acestea, doar un pacient a murit dintre cei care au luat medicament și nouă dintre cei care au luat placebo [26] .
Studiile clinice ale medicamentului au loc și în Ucraina [27] .
În iunie 2021, Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA s-a angajat să procure molnupiravir în valoare de 1,2 miliarde de dolari (corespunzând la aproximativ 1,7 milioane de cursuri complete ale medicamentului) de la producător, Merck, dacă medicamentul primește o autorizație de utilizare de urgență (EUA). sau aprobare.US Food and Drug Administration (FDA).
În octombrie 2021, Comitetul pentru Medicamente Umane (CHMP) al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) a lansat o revizuire continuă a molnupiravirului.
În noiembrie 2021, molnupiravir a fost aprobat în Regatul Unit de către Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate (MHRA) pentru tratamentul infecțiilor confirmate cu COVID-19. MHRA a eliberat o autorizație de punere pe piață condiționată valabilă în Regatul Unit și o autorizație de utilizare de urgență pentru Irlanda de Nord. Conform unui acord semnat în octombrie, Marea Britanie se așteaptă să primească 480.000 de doze de molnupiravir în acest an.
Australia a achiziționat 300.000 de cursuri. În octombrie 2021, furnizorul farmaceutic din Noua Zeelandă Pharmac a achiziționat 60.000 de doze.
În noiembrie 2021, Autoritatea Generală pentru Medicamente din Bangladesh (DGDA) a aprobat autorizația de introducere pe piață pentru molnupiravir produs de Beximco Pharmaceuticals și Eskayef Pharmaceuticals sub mărcile Emorivir și, respectiv, Monuvir. Beximco a fost primul producător care a lansat o versiune generică (generic) de comprimate de molnupiravir. Costul unui curs complet al unui generic va fi de 33 USD [28] . Pentru comparație, guvernul SUA cumpără medicamentul la un preț de 700 USD per curs [28] .
Aprobat pentru utilizare în SUA pe 23 decembrie 2021 [29] .
În Rusia, producția de molnupiravir sub licență este planificată de R-Pharm [30] . Molnupiravirul generic este înregistrat [31] în Rusia sub denumirea comercială Esperavir, produs de grupul de companii Promomed [32] la fabrica AO Biochemist [33] în capsule de 200 și 400 mg [32] .
| Covid-19 pandemie | |
|---|---|
| Infecţie |
|
| Tulpini |
|
| Vaccinuri împotriva COVID-19 | |
| Instituții medicale și de cercetare |
|
| Consecințele pandemiei |
|
| Personalități | |