Nirmatrelvir

Nirmatrelvir
Component chimic
IUPAC (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-ciano-2-[(3S)-2-oxopirolidin-3-il]etil]-3-[(2S)-3,3-dimetil- 2-[(2,2,2-trifluoracetil)amino]butanoil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxamidă
Formula brută C23H32F3N5O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
CAS 2628280-40-8
PubChem 155903259
banca de droguri 16691
Compus
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Nirmatrelvir , de asemenea PF-07321332, este un medicament antiviral dezvoltat de Pfizer , un inhibitor activ pe cale orală al proteazei 3CL pro . Este un inhibitor al enzimei covalente care se leagă direct la un reziduu de cisteină activ catalitic (Cys145). Paxlovid ( Paxlovid [ 1] [2] , Bexovid [3] ), constând dintr-o combinație de PF-07321332 cu ritonavir , este în curs de studii clinice de fază II/III ca tratament pentru COVID-19 [4] [5] [6 ] [7] [8] . În această combinație, ritonavirul servește la încetinirea metabolismului PF-07321332 de către citocromi pentru a menține concentrații circulante mai mari ale medicamentului principal [9] .

În noiembrie 2021, Pfizer a anunțat rezultate pozitive dintr-un studiu de fază II/III, inclusiv o reducere cu 89% a spitalizărilor sau a deceselor [10] când Paxlovid a fost administrat în termen de trei zile de la debutul simptomelor covid și o reducere cu 85% dacă a fost tratat. în termen de cinci zile [1] [2] [11] [12] .

Dezvoltare

Proteazele coronavirusului reduc poliproteina virală în mai multe locuri, de obicei după reziduul de glutamină. Lucrările anterioare asupra rinovirusurilor umane cu o caracteristică similară au arătat că glutamina cu lanț lateral flexibil poate fi înlocuită cu pirolidină rigidă [13] . Această linie de medicamente a fost dezvoltată în continuare pentru utilizare în alte boli, inclusiv SARS [14] .

Eficacitatea țintirii ( un promedicament ) a fost utilizat pentru a trata peritonita infecțioasă feline, anterior 100% fatală, cauzată de coronavirusul FIPV [15] ] . Pfizer este un analog al GC373 în care acceptorul covalent aldehidic al cisteinei a fost înlocuit cu un nitril [16] .

PF-07321332 a fost dezvoltat prin modificarea unui candidat clinic anterior PF-07304814 [17] [18] . PF-07304814 este, de asemenea, un inhibitor covalent, dar are o grupare activă hidroximetil cetonă și este utilizat ca promedicament fosfat. PF-07304814 trebuie administrat intravenos , ceea ce limitează utilizarea acestuia la setările spitalicești. PF-07321332, un medicament adecvat pentru administrare orală  , a fost obținut prin modificarea treptată a tripeptidei mimetic [19] . Schimbările cheie includ o reducere a numărului de donatori de legături de hidrogen și a numărului de legături rotative prin introducerea unui aminoacid biciclic non-canonic rigid care imită reziduul de leucină găsit în inhibitorii anteriori [19] . Acest reziduu a fost utilizat anterior în sinteza boceprevirului [20] .

Înregistrare și disponibilitate

La mijlocul lunii noiembrie 2021, Pfizer a semnat un acord cu Fondul de brevete pentru medicamente susținut de ONU pentru a permite ca Paxlovid să fie fabricat și comercializat în 95 de țări în curs de dezvoltare, în principal în Asia și Africa. Potrivit unui comunicat al Pfizer, acordul va permite companiilor farmaceutice locale să producă medicamentul „cu scopul de a facilita accesul la acesta pentru populația din întreaga lume”. Cu toate acestea, acordul nu acoperă mai multe țări cu focare majore de COVID-19, inclusiv Brazilia, China, Rusia, Argentina și Thailanda [21] .

Pe 16 noiembrie, Pfizer a solicitat la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru Paxlovid Emergency Authorization (EUA) [22] . Pe 16 noiembrie 2021, Washington Post a raportat că guvernul SUA va semna un contract pentru achiziționarea a 10 milioane de doze de Paxlovid [23] .

Aprobat pentru utilizare în SUA pe 22 decembrie 2021 [24] .

În Rusia, nirmatrelvirul este planificat să fie produs de campania Pharmasyntez [25] , care a primit permisiunea în februarie 2022 de a efectua un studiu clinic care va dura până la sfârșitul anului 2023 [26] [27] .

Obținerea

Informațiile complete despre sinteza PF-07321332 au fost publicate pentru prima dată de oamenii de știință de la Pfizer [19] .

În penultima etapă, un aminoacid homochiral sintetic este cuplat la o aminoamidă homochirală folosind o carbodiimidă EDCI solubilă în apă ca agent de deshidratare. Intermediarul rezultat este apoi tratat cu reactiv Burgess , care deshidratează gruparea amidă în produsul nitril .

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 Îl așteptăm de atât de mult timp: a apărut un alt remediu extrem de eficient pentru „covid” . Canalul 9 (5 noiembrie 2021). Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  2. ↑ 1 2 Alex Philippidis. Pfizer - PAXLOVID™ (PF-07321332)  (engleză)  ? . GEN - Știri despre inginerie genetică și biotehnologie (18 mai 2020). Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  3. ↑ Importul pilulei antivirale Bexovid va începe luna viitoare  . cnn . Preluat la 20 ianuarie 2022. Arhivat din original la 20 ianuarie 2022.
  4. ↑ Koen Vandyck, Jerome Deval. Considerații pentru descoperirea și dezvoltarea inhibitorilor de protează de cisteină asemănătoare 3-chimotripsinei care vizează infecția cu SARS-CoV-2  // Opinia curentă în virologie. — 2021-8. - T. 49 . — S. 36–40 . — ISSN 1879-6257 . - doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 .
  5. ↑ Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt F.I. Tratamentul antiviral al COVID-19: o actualizare  // Jurnalul Turc de Științe Medicale. — 2021.
  6. ↑ Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. Explorarea mecanismului de legare a inhibitorului de protează SARS-CoV-2 PF-07321332 prin dinamica moleculară și simulări de energie liberă de legare  // Jurnalul Internațional de Științe Moleculare. — 24.08.2021. - T. 22 , nr. 17 . - S. 9124 . — ISSN 1422-0067 . - doi : 10.3390/ijms22179124 . Arhivat din original pe 6 octombrie 2021.
  7. ↑ Pfizer începe dozarea în faza II  / III a unui medicament antiviral pentru Covid-19  ? . www.clinicaltrialsarena.com . Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  8. ↑ Pfizer testează o pastilă care, dacă are succes, ar putea deveni prima... . archive.ph (27 aprilie 2021). Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original pe 7 noiembrie 2021.
  9. ↑ Care este noul tratament potențial al Australiei pentru COVID? . Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  10. ↑ Pfizer a anunțat crearea unui nou medicament pentru COVID-19 . ziar rusesc . Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  11. ↑ Roman Dmitriev. Tratament coronavirus. „Paxlovid”: un nou remediu pentru coronavirus . Medicamentul oral Pfizer a redus riscul de spitalizare sau deces din cauza covidului cu 89%. . Mosmedpreparaty.ru . „Mosmedpreparaty” (5 noiembrie 2021) . Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  12. ↑ Pfizer este gata să înceapă să producă un medicament eficient împotriva covidului . newizv.ru . Preluat la 5 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  13. ↑ Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. Proiectare bazată pe structură, sinteza și evaluarea biologică a inhibitorilor de protează 3C ireversibili de rinovirus uman. 4. Încorporarea părților P1 Lactam ca înlocuitori de l-glutamină  // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999-04-01. - T. 42 , nr. 7 . - S. 1213-1224 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm9805384 .
  14. ↑ Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. O prezentare generală a sindromului respirator acut sever – Coronavirus (SARS-CoV) inhibitori de protează 3CL: peptidomimetice și chimioterapie cu molecule mici  // Journal of Medicinal Chemistry. — 28.07.2016. - T. 59 , nr. 14 . — S. 6595–6628 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01461 .
  15. ↑ Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. Eficacitatea unui inhibitor de protează asemănătoare 3C în tratarea diferitelor forme de peritonită infecțioasă feline dobândită  //  Journal of Feline Medicine and Surgery. — 2018-04-01. — Vol. 20 , iss. 4 . — P. 378–392 . — ISSN 1098-612X . doi : 10.1177 / 1098612X17729626 .
  16. ↑ Pfizer își dezvăluie inhibitorul oral SARS-CoV-2 . Preluat la 6 noiembrie 2021. Arhivat din original la 5 noiembrie 2021.
  17. ↑ Pfizer. O Fază 1B, DIN 2 PĂRȚI, DUBLU-ORB, CONTROLAT DE PLACEBO, STUDIU DESCHIS DE SPONSOR, PENTRU A EVALUA SIGURANȚA, TOLERABILE ȘI FARMACOCINETICA ASCENDĂRII SINGURĂ (24 de ore, PARTEA 1) ȘI ASCENDĂRII MULTIPLE (120-ORĂ) ) PERFUZII INTRAVENOSE DE PF-07304814 LA PARTICIPANȚII SPITALIZAȚI CU COVID-19 . — clinicaltrials.gov, 2021-06-23. — Nr. NCT04535167 . Arhivat din original pe 5 noiembrie 2021.
  18. ↑ Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. Descoperirea unui nou inhibitor al proteazei Coronavirus 3CL pentru tratamentul potențial al COVID-  19 . — 2021-02-12. — str. 2020.09.12.293498 . - doi : 10.1101/2020.09.12.293498 . Arhivat din original pe 5 noiembrie 2021.
  19. ↑ 1 2 3 Dafydd R. Owen, Charlotte MN Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. Un candidat clinic inhibitor SARS-CoV-2 Mpro oral pentru tratamentul COVID-19  // Știință. - T. 0 , nu. 0 . — S. eabl4784 . - doi : 10.1126/science.abl4784 . Arhivat din original pe 5 noiembrie 2021.
  20. ↑ Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Proces eficient, chimioenzimatic pentru fabricarea boceprevirului biciclic [3.1.0 intermediar de prolină pe baza dezimetrizării catalizate de aminoxidază] // Journal of the American Chemical Society. — 2012-04-11. - T. 134 , nr. 14 . — S. 6467–6472 . — ISSN 0002-7863 . - doi : 10.1021/ja3010495 .
  21. ↑ Covid-19: Pfizer va permite națiunilor în curs de dezvoltare să-și facă pilula de tratament , BBC News  (16 noiembrie 2021). Arhivat din original pe 16 noiembrie 2021. Preluat la 17 noiembrie 2021.
  22. ↑ Spencer Kimball. Pfizer depune cererea FDA pentru aprobarea de urgență a pilulei de tratament Covid  . CNBC (16 noiembrie 2021). Preluat la 17 noiembrie 2021. Arhivat din original la 16 noiembrie 2021.
  23. ↑ Administrația Biden va cumpăra pastile antivirale Pfizer pentru 10 milioane de oameni, în speranța de a transforma pandemia , Washington Post . Arhivat din original pe 17 noiembrie 2021. Preluat la 17 noiembrie 2021.
  24. ↑ SUA aprobă pastile pentru tratarea COVID-19 . Ziar nou (1640206740000). Preluat la 25 decembrie 2021. Arhivat din original la 25 decembrie 2021.
  25. ↑ Știri GxP. Pharmasyntez vizează cel mai eficient medicament împotriva COVID-19 | Principal  (rusă)  ? . GxP News (22 februarie 2022). Preluat la 22 februarie 2022. Arhivat din original la 22 februarie 2022.
  26. ↑ Permisiune de a efectua CT . grls.rosminzdrav.ru . Preluat la 22 februarie 2022. Arhivat din original la 22 februarie 2022.
  27. ↑ Veronika Doguzova. Ministerul Sănătății a aprobat un studiu al analogului rus Paxlovid pentru tratamentul COVID-19 . Monitorul Farmaceutic . Preluat la 22 februarie 2022. Arhivat din original la 14 mai 2022.