Strategies for Engineered Negligible Senescence , sau SENS , este un termen inventat de gerontologul Aubrey de Grey, pentru a se referi la un set de terapii medicale regenerative planificate pentru dezvoltare sau deja în dezvoltare, concepute pentru a corecta periodic daunele cauzate de schimbările legate de vârstă [1] ] . Scopul principal al complexului de terapii este acela de a obține o îmbătrânire neglijabilă prin întârzierea bolilor legate de vârstă în timp ce terapiile sunt repetate de către pacienți.
Scopul final al SENS este eliminarea bolilor asociate cu îmbătrânirea și fragilitatea senilă prin reducerea în mod repetat a modificărilor senile din organism. Se propune realizarea acestui lucru printr-o serie de intervenții medicale periodice care vizează refacerea, prevenirea sau eliminarea tuturor tipurilor de leziuni moleculare sau celulare care duc la dezvoltarea patologiilor legate de vârstă și degenerescenta.
În timp ce mulți gerontologi consideră acest lucru demn de discuție [2] , iar conferințele SENS arată cercetări importante în acest domeniu, unii susțin că obiectivele finale ale programului lui Gray sunt prea speculative pentru nivelul actual de tehnologie, referindu-se la program ca „fantezie, nu știință” [3 ] . În același timp, însuși Gray a dat în 2006 o evaluare personală a șansei de a atinge obiectivele SENS cu o finanțare suficientă pentru următorii 25 de ani, doar 50% [4] . În gerontologie, strategiile SENS sunt percepute ca fiind marginale [5] [6] .
Strategiile se bazează pe cauzele deja cunoscute ale îmbătrânirii celulelor și țesuturilor umane și includ 7 domenii principale [7] . În același timp, strategiile se bazează pe presupunerea că îmbătrânirea este doar un set de daune acumulate de-a lungul anilor și nu ia în considerare factorii de îmbătrânire determinați genetic (și epigenetic) ipotetic posibil, care pot include modificări fenotipice care apar în organism cu vârsta.
Mutațiile ADN-ului nuclear și mutațiile epigenetice dintr-o celulă pot activa sau dezactiva genele individuale , pot modifica expresia acestora și, de asemenea, pot duce la modificări ale proteinelor sintetizate. Toate acestea perturbă performanța celulelor și, în cele mai grave cazuri, pot duce la apariția unor tumori maligne . Mutațiile sunt, de asemenea, capabile să genereze celule care nu sunt capabile să se divizeze. Astfel de celule pot dăuna celulelor din jur. Distrugerea unor astfel de celule poate elimina daunele cauzate celulelor din jur.
Mutațiile celulelor non-canceroase se acumulează odată cu vârsta și pot avea un impact asupra bolilor legate de vârstă. Dar există motive să credem că efectul unor astfel de mutații asupra organismului poate fi în cele din urmă extrem de scăzut. Riscul de cancer chiar și din cauza unei singure mutații obligă organismul să dezvolte protecție chiar și împotriva mutațiilor minore ale celulelor, ceea ce reduce foarte mult răul cauzat de astfel de mutații.
Mai mult, mutațiile se acumulează mai repede, cu atât celulele se divid mai des . Prin urmare, cel mai mare număr de mutații se acumulează în perioada embrionară de dezvoltare și în copilărie . Pe tot restul vieții, mutațiile se acumulează mult mai lent, astfel încât aceste mutații pot să nu aducă o contribuție semnificativă la sănătate odată cu vârsta, cu excepția cazului de cancer.
Celulele canceroase care încep să se divizeze la nesfârșit au o cantitate limitată de telomeri și îi vor folosi mai devreme sau mai târziu. Dar, în cursul mutațiilor frecvente, atât mecanismul telomerazei , cât și un mecanism alternativ pentru alungirea telomerilor pot fi activate. Ca soluție intermediară pentru combaterea cancerului, se propune dezvoltarea unor medicamente care inhibă telomeraza din celulele canceroase. Cu toate acestea, astfel de medicamente nu vor funcționa cu un mecanism alternativ de prelungire a telomerilor, care poate apărea și prin mutații în timpul tratamentului cu astfel de medicamente.
Ca o soluție radicală la problema diviziunii necontrolate a celulelor canceroase, se propune eliminarea genelor telomerazei și a genelor responsabile pentru alungirea alternativă a telomerilor din toate celulele corpului. Majoritatea celulelor organismului nu folosesc aceste gene, iar furnizarea de telomeri de celule stem poate dura aproximativ 10 ani. Dacă la fiecare 10 ani sunt transplantate celule stem noi cu o cantitate completă de telomeri, atunci posibilitatea diviziunii necontrolate a celulelor canceroase poate fi complet exclusă [8] .
Strategia de neutralizare a mutației cancerului este cunoscută și sub numele de OncoSENS [8] .
Ca efect secundar al respirației celulare , activitatea mitocondriilor duce la apariția radicalilor liberi și, în special, a speciilor reactive de oxigen [9] , care pot deteriora structurile celulare. ADN-ul mitocondrial este deosebit de vulnerabil la aceste molecule, deoarece este aproape de producerea lor. Delețiile pot apărea în ADN-ul mitocondrial sub acțiunea radicalilor liberi . Ca urmare a acestei mutații, mitocondria nu poate sintetiza proteinele necesare pentru fosforilarea oxidativă . Aceasta duce la o aprovizionare insuficientă cu ATP a celulei și la un exces de electroni [10] . De asemenea, ca efect secundar, o astfel de ștergere în doar câteva celule poate provoca stres oxidativ în tot organismul [11] . Stresul oxidativ, la rândul său, accelerează contracția telomerilor [12] . S-a postulat că stresul oxidativ poate fi principala cauză a îmbătrânirii, iar speranța de viață poate depinde de nivelul stresului oxidativ din țesuturile corpului [5] .
Starea actuală a științei nu poate preveni delețiile din ADN-ul mitocondrial sau le poate corecta imediat ce apar, dar este posibil să se dezvolte un sistem care să prevină deteriorarea celulei.
Soluția problemei poate fi expresia alotropică13 gene care codifică proteine din lanțul de transport de electroni respiratori , adică transferul de gene de la ADN-ul mitocondrial la nucleul celulei cu transportul ulterior al proteinelor sintetizate la mitocondrii [11] [13] . Dar crearea proteinelor necesare departe de mitocondrii face dificilă sau chiar imposibilă transportul proteinelor în mitocondrie prin porii din membrana acesteia. Probabil, acest lucru poate explica motivul pentru care evolutiv aceste gene nu au trecut niciodată în ADN-ul nuclear.
Deci, oamenii de știință studiază genele modificate găsite în alte organisme care codifică proteine foarte asemănătoare. Există șansa ca versiunile modificate ale acestor gene să funcționeze și la oameni.
De asemenea, este posibil să se introducă inteine în proteine, ceea ce va face molecula de proteină suficient de dreaptă pentru a trece prin porii membranei mitocondriale. După trecerea prin membrană, inteinele ar fi capabile să se autoexcize prin splicing proteine .
Abordarea cel mai activ studiată la Fundația de Cercetare SENS a fost propusă de profesorul Marisol Corral-Debrinsky de la Institutul de Filosofie al Universității Pierre și Marie Curie din Paris. Proteina este sintetizată din ARN mesager foarte aproape de mitocondriile în sine, ceea ce reduce șansele ca aceasta să aibă timp să se răsucească prea mult înainte de a intra în mitocondrii [11] .
O altă soluție la problemă, care nu este asociată cu Fundația de Cercetare SENS, ar putea fi crearea unor copii ale ADN-ului mitocondrial „normal” și apoi transportarea lor în mitocondrii pentru a înlocui ADN-ul mutant [14] .
Strategia de prevenire a leziunilor mitocondriale este cunoscută și sub denumirea de MitoSENS [11] .
Proteinele și alte componente ale celulelor corpului sunt în cele din urmă deteriorate de reacții biochimice sau încetează să mai fie utile. Celulele au multe mecanisme pentru a descompune și a recicla aceste materiale nedorite, permițându-le să fie refolosite sau expulzate. Un astfel de mecanism este lizozomul , care digeră molecule mari cu ajutorul enzimelor. Dar uneori pot apărea molecule care nu pot fi digerate de lizozomi. Astfel de molecule se acumulează sub formă de resturi în interiorul celulelor, reducându-le volumul de lucru și pot fi găsite sub formă de granule de lipofuscină . Lipofuscina , ca și mitocondriile, poate provoca stres oxidativ în celule atunci când fierul este inclus în compoziția sa [15] . Există, de asemenea, un tip separat de lipofuscină care conține predominant fier, hemosiderina [16] , care se poate acumula din cauza excesului de fier, determinând hemosideroză .
Odată cu creșterea numărului de molecule nedigerabile, funcționarea lizozomilor este perturbată. Această problemă devine cea mai critică pentru celulele de care organismul are nevoie de-a lungul vieții: celulele inimii, celulele din spatele ochiului, celulele creierului și celulele nervoase. Pe măsură ce cantitatea de deșeuri crește, funcția celulară este afectată, iar funcția țesuturilor se deteriorează în timp, ducând la diferite boli legate de vârstă.
Un exemplu de astfel de boli este ateroscleroza . Macrofagele , care fac parte din sistemul imunitar, înconjoară și captează subprodușii toxici ai colesterolului , protejând vasele și livrează aceste produse la lizozomii lor pentru procesare. Cu cât macrofagele livrează astfel de produse la lizozomi, cu atât se acumulează mai multe deșeuri indigeste, ceea ce duce fie la disfuncția macrofagelor, fie la moartea acestora pe pereții arterelor. În cele din urmă, pe pereții arterelor se formează straturi de macrofage moarte, care înfundă arterele, ducând la diferite boli cardiovasculare .
Incapacitatea celulelor de a digera restul deșeurilor specifice de activitate este, de asemenea, asociată cu alte boli: degenerescenta maculară , boala Alzheimer și majoritatea altor boli neurodegenerative .
O posibilă soluție la problema acumulării de lipofuscină și a altor molecule nedegradabile ar putea fi introducerea de noi enzime în lizozomi . Această abordare este similară cu tratamentul bolilor de stocare lizozomală . Enzime similare sunt prezente în alte organisme, cum ar fi bacteriile din sol și ciupercile, care sunt implicate în descompunerea cadavrelor. Este necesar să se identifice aceste enzime, să le adapteze la mediul celulelor umane și să le livreze celulelor care au nevoie de ele [17] .
Strategia de curățare a deșeurilor acumulate din celule este cunoscută și sub numele de LysoSENS [17] .
Deșeurile intercelulare sunt acumulări de proteine mutante lipicioase care au încetat să-și îndeplinească funcțiile și perturbă funcționarea celulei sau a țesutului în ansamblu. Majoritatea deșeurilor intercelulare sunt amiloizi de diferite tipuri.
Cel mai cunoscut tip de amiloid este beta-amiloid , care este caracteristic bolii Alzheimer , care este un material asemănător unei rețea din care se formează plăci de amiloid în creier, reducând abilitățile cognitive ale unei persoane.
Există și alte tipuri de amiloidoză asociate cu vârsta . De exemplu, amilinapoate provoca diabet zaharat de tip 2 . Există și amiloidoză cardiacă senilă, care afectează bărbații peste 70 de ani și este o posibilă cauză de deces la persoanele care trăiesc până la 110 ani.
Oamenii de știință dezvoltă metode de degradare a acumulărilor de amiloid folosind imunoterapie . Pot fi dezvoltate atât vaccinarea activă, care stimulează sistemul imunitar să lupte cu amiloizii, cât și vaccinarea pasivă, care este o injecție de anticorpi [18] . Au fost efectuate studii de medicamente bazate pe antigene și anticorpi împotriva beta-amiloizilor . [19]
O altă soluție descoperită folosește anticorpi catalitici , în special împotriva beta-amiloizilor [20] . Unii anticorpi au activitate catalitică împotriva anumitor antigeni , distrugându-i în fragmente mai mici și mai puțin periculoase. Această abordare are avantaje față de imunoterapie. În imunoterapie, anticorpii sunt transferați câte o moleculă. Abordarea catalitică permite unui anticorp să distrugă multe molecule simultan [18] .
Strategia de eliminare intercelulară a deșeurilor este cunoscută și sub numele de AmyloSENS [18] .
Celulele corpului sunt deteriorate în mod constant atât la nivel molecular, cât și din cauza leziunilor. Celulele au mecanisme în interiorul lor pentru a repara unele tipuri de daune, dar alte tipuri de daune provoacă moartea celulei sau să intre într-o stare specială în care celulele nu se pot diviza, dar nici nu pot suferi apoptoză . Unele celule sunt înlocuite cu altele noi din grupul de celule progenitoare specifice țesutului . Dar, în timp, aceste celule devin și mai puțin eficiente în repararea propriilor daune.
Unele celule din corpul uman nu pot fi înlocuite sau sunt înlocuite cu vârsta mai lent decât mor. Scăderea numărului de celule afectează unele dintre cele mai importante țesuturi ale corpului. O scădere a numărului de cardiocitocite postmitotice din inimă duce la slăbirea acesteia. Pe măsură ce corpul îmbătrânește, contracția celulelor din mușchii scheletici duce la o slăbire a corpului. Pierderea neuronilor din substanța neagră este cauza bolii Parkinson . Pierderea celulelor sistemului imunitar face organismul mai vulnerabil la boli.
Exercițiile fizice și introducerea factorilor de creștere pot ajuta doar parțial la refacerea celulelor pierdute. Odată cu vârsta, eficacitatea acestor metode va scădea.
Ca soluție, se propune să se efectueze atât transplantul de celule , cât și transplantul de organe crescute . Se propune ca organele să fie crescute în afara corpului din celulele pacientului pentru a minimiza riscul răspunsului imun al organismului [21] .
O abordare pentru obținerea de celule pentru organe poate fi reprogramarea celulelor arbitrare din același țesut prelevate de la un pacient în celule stem pluripotente induse cu reprogramarea ulterioară a acestor celule în tipul necesar [21] .
Strategia de înlocuire a celulelor pierdute este cunoscută și sub numele de RepleniSENS [21] .
Senescența celulară este un fenomen în care celulele nu se mai pot diviza dintr-un motiv sau altul, dar nu trec prin procesul de apoptoză . Celulele pot înceta diviziunea ca rezultat [22] :
Astfel de celule sintetizează o cantitate crescută de diferite proteine care pot excita sistemul imunitar și pot dăuna țesuturilor corpului. Într-o cantitate mică, prezența acestor celule în organism este practic inofensivă, dar în timp numărul lor crește. Celulele vechi cauzează degenerarea articulațiilor, îmbătrânirea sistemului imunitar, acumularea de grăsime abdominală și diabetul zaharat de tip 2 .
Ca soluție, se propune să se dezvolte sinolitice toxice pentru celulele vechi sau să activeze mecanismul de apoptoză în ele, dar care să nu dăuneze celulelor sănătoase. După moartea celulelor vechi, acestea vor fi înlocuite cu celule sănătoase prin mitoză [23] .
O alternativă ar fi imunoterapia care vizează celulele vechi și dezvoltarea de vaccinuri adecvate [23] .
Strategia de îndepărtare a celulelor care nu se divid este cunoscută și sub denumirea de ApoptoSENS [23] .
Celulele sunt ținute împreună de proteine structurale . Unele dintre aceste proteine, odată formate, pot fi conservate până la sfârșitul vieții fără înlocuire sau prelucrare, sau aceste procese pot decurge lent. De exemplu, colagenul este responsabil pentru elasticitatea arterelor și a vaselor de sânge , precum și pentru rezistența ligamentelor , în timp ce cristalina este responsabilă pentru transparența cristalinului ochiului. Cea mai comună moleculă din corpul uman este glucosepanul , care este rezultatul unei legături încrucișate a unui derivat al D-glucozei și a moleculelor de colagen sau cristalină. Când se formează prea multe legături încrucișate între proteinele structuralețesutul își poate pierde elasticitatea, provocând probleme precum ateroscleroza , prezbiopia și atrofia pielii .
Soluția la această problemă poate fi medicamentele care rup legăturile moleculelor de proteine și trigliceridelor cu carbohidrații , cunoscute sub numele de produse finale de glicație avansată . În special, se propune dezvoltarea de medicamente care descompun glucosepanul [24] .
Strategia de îndepărtare a legăturilor intercelulare între proteine este cunoscută și sub numele de GlycoSENS [24] .
Celulele se pot opri din diviziunea, inclusiv din cauza reducerii telomerilor la un nivel critic [5] . Cea mai intensă reducere a telomerilor are loc în timpul diviziunii celulare în timpul creșterii organismului [25] . Aubrey de Gray consideră că reducerea telomerilor după o perioadă de creștere poate fi nesemnificativă, iar cercetările actuale nu ne permit să spunem dacă celulele se pot opri divizării după ce ating un anumit număr mediu de telomeri [26] . Cu toate acestea, scurtarea accelerată a telomerilor poate fi observată în boli precum scleroza multiplă [27] sau boala Alzheimer [28] . Diverse tipuri de virus herpes pot duce la scurtarea telomerilor din celulele imune [29] .
Scurtarea telomerilor poate modifica, de asemenea, structura spațială a ADN-ului, ceea ce poate afecta expresia diferitelor gene și poate duce la modificări fenotipice. Această problemă nu a fost încă suficient studiată și nu este luată în considerare în cadrul SENS.
Unele dintre domeniile incluse în strategiile SENS sunt cercetate activ în domeniul medical, de exemplu: celulele stem , boala Alzheimer și oncogenomica. Dar programul SENS în ansamblu este o propunere controversată. Mulți critici susțin că fenomenele biomedicale complexe asociate procesului de îmbătrânire conțin prea mulți factori necunoscuți pentru ca programul SENS să fie pe deplin implementat în viitorul apropiat, explicând faptul că medicamentele individuale pot dura zeci de ani pentru a se dezvolta [30] . Cancerul poate merita o atenție specială ca o boală legată de vârstă, dar SENS afirmă că deteriorarea ADN-ului nuclear este relevantă doar pentru îmbătrânirea asociată cancerului; această afirmație a fost contestată în literatura științifică, precum și material dintr-un articol despre deteriorarea ADN-ului [31] .
În noiembrie 2005, în Rapoartele EMBO , 28 de biogerologi au lansat o declarație critică „Fapte științifice și agenda SENS: la ce ne putem aștepta în mod rezonabil de la cercetarea îmbătrânirii?” [32] , care susțin că „fiecare dintre propunerile specifice care constituie programul SENS în stadiul nostru actual de ignoranță este excepțional de optimistă”, și că „unele dintre propunerile specifice vor necesita zeci de ani de muncă asiduă pentru a fi implementate în medicină dacă acestea s-a dovedit vreodată util.” Cercetătorii susțin că, deși există „o justificare pentru a ne gândi că în cele din urmă vom învăța să amânăm boala umană într-o mare măsură”, cercetarea de bază ar trebui sporită mai degrabă decât o abordare SENS concentrată.
Biogerologul Marios Kyriazis a fost extrem de critic cu privire la aplicabilitatea clinică a SENS, argumentând că o astfel de terapie, dacă este dezvoltată în laborator, este practic nepotrivită pentru utilizarea de către publicul larg [30] .
În februarie 2005, Technology Review”, deținut de Institutul de Tehnologie din Massachusetts , a publicat un articol de Sherwin Nuland, profesor clinic de chirurgie la Universitatea Yale , autorul cărții How We Die și tatăl politicianului american de seamă Victoria Nuland , care a făcut un portret sceptic al SENS.
În iunie 2005, David Gobel , CEO și co-fondator al Fundației Methuselah , a oferit 20.000 de dolari revistei Technology Review pentru a finanța un concurs al cărui câștigător ar putea explica public neviabilitatea abordării SENS. În iulie 2005, a fost anunțat un premiu de 20.000 de dolari, finanțat în jumătate de Fundația Methuselah și Revista Tehnologică, pentru orice biolog molecular care ar putea dovedi că soluțiile SENS propuse erau „atât de greșite încât nu merită o dezbatere explorată ”. În 2006, Rodney Brooks a fost ales judecător., Anita Goel, Nathan Myhrvolda, Vikram Sheel Kumar și Craig Venter [33] .
Drept urmare, niciunul dintre cei 50 de participanți nu a câștigat premiul [34] . Judecătorii au considerat că nimeni nu a reușit să discrediteze programul SENS, dar toți au fost de acord că unul dintre contraargumentele lui Preston Estepiar colegii săi erau cei mai elocvenți. Craig Venter a subliniat că Estep și colegii nu au demonstrat că programul SENS nu este demn de discuție, dar susținătorii SENS nu au oferit o soluție completă [2] . Rezumând decizia judecătorilor Jason Pontin, editor al Technology Review, a scris că programul SENS era speculativ și nu putea fi implementat cu tehnologiile disponibile la momentul respectiv [2] . Myhrvold a subliniat că pentru implementarea programului SENS este necesar să așteptăm dezvoltarea tehnologiei și științei în măsura în care ideile SENS pot fi testate [2] [35] .
În cadrul SENS au loc conferințe și mese rotunde. Prima masă rotundă a fost organizată în anul 2000 [36] . În total, au fost deja organizate peste 10 evenimente [37] [38] .
Rezultatele unor activități au fost publicate în reviste sau puse la dispoziția publicului. Prima conferință a avut loc în septembrie 2003 sub titlul „Al 10-lea Congres al Asociației Internaționale de Gerontologie Biomedicală”; Rezultatele au fost publicate în Annals of the New York Academy of Sciences» [39] . A doua conferință a avut loc în septembrie 2005 cu publicarea rezultatelor în revista Rejuvenation Research [40 ] .
Fundația de Cercetare SENS este o organizație non-profit care finanțează cercetarea strategiilor de îmbătrânire neglijabile folosind medicina regenerativă la universități din întreaga lume, precum și la propriul centru de cercetare situat în California , SUA [41] [42] . Unul dintre fondatori este autorul conceptului SENS , Aubrey de Gray . Activitățile organizației includ programe de cercetare bazate pe strategiile SENS și sensibilizarea publicului pentru a crește interesul pentru cercetarea gerontologică .
Începând cu 2013, bugetul Fondului era de aproximativ 4 milioane USD pe an. În 2017, veniturile au fost de peste 7 milioane de dolari, dintre care 25,5% au fost granturi , iar restul au fost donații. Aproximativ jumătate din cheltuielile organizației sunt destinate cercetării [43] .
| Longevitate | |
|---|---|
| Îmbătrânire |
|
| Prelungirea vieții |
|
| Nemurire | |
| Înregistrări |
|
| genele longevității | |
| Vezi si | |