| canal de rectificare interior de potasiu, subfamilia J, membru 8 | |
|---|---|
| Notaţie | |
| Simboluri | KCNJ8 ; Kir 6.1 _ |
| Entrez Gene | 3764 |
| HGNC | 6269 |
| OMIM | 600935 |
| RefSeq | NM_004982 |
| UniProt | Q15842 |
| Alte date | |
| Locus | al 12-lea cap. , 12p12.1 |
| Informații în Wikidata ? | |
| canal de rectificare interior de potasiu, subfamilia J, membru 11 | |
|---|---|
| Notaţie | |
| Simboluri | KCNJ11 ; Kir 6.2 _ |
| Entrez Gene | 3767 |
| HGNC | 6257 |
| OMIM | 600937 |
| RefSeq | NM_000525 |
| UniProt | Q14654 |
| Alte date | |
| Locus | al 11-lea cap. , 11p15.1 |
| Informații în Wikidata ? | |
| Casetă de legare ATP, subfamilia C (CFTR/MRP), membru 8 | |
|---|---|
| Notaţie | |
| Simboluri | ABCC8 ; SUR1 |
| Entrez Gene | 6833 |
| HGNC | 59 |
| OMIM | 600509 |
| RefSeq | NM_000352 |
| UniProt | Q09428 |
| Alte date | |
| Locus | al 11-lea cap. , 11p15.1 |
| Informații în Wikidata ? | |
| Casetă de legare ATP, subfamilia C (CFTR/MRP), membru 9 | |
|---|---|
| Notaţie | |
| Simboluri | ABCC9 ; SUR2A, SUR2B |
| Entrez Gene | 10060 |
| HGNC | 60 |
| OMIM | 601439 |
| RefSeq | NM_005691 |
| UniProt | O60706 |
| Alte date | |
| Locus | al 12-lea cap. , 12p12.1 |
| Informații în Wikidata ? | |
Canale de potasiu sensibile la ATP (ing. Canale de potasiu sensibile la ATP sau canal K ATP ) - un grup de canale proteice de potasiu a căror activitate este reglată de nucleotide intracelulare , cum ar fi ATP și ADP . Au fost descoperite pentru prima dată în celulele cardiace [1] . Canalele de potasiu dependente de ATP aparțin clasei canalelor de potasiu de rectificare internă (canale K ir ) și reprezintă familia K ir 6. Ele lucrează în principal în mușchi și neuroni , unde, în condiții de lipsă de energie sub formă de ATP, ele. transferă celulele într-o stare de repaus, reducându-le excitabilitatea și contractilitatea . De asemenea, canalele K ATP sunt implicate în reglarea eliberării insulinei în celulele beta pancreatice . Canalele de potasiu dependente de ATP sunt ținte medicamentoase care protejează inima și vasele de sânge în timpul supraîncărcării.
Canalele K ATP sunt octameri funcționali care constau din patru subunități Kir6.x care formează porul canalului și patru proteine suplimentare ale receptorului de sulfoniluree SURx (Sulphonylurea Receprs). Denumirea ultimei subunități se datorează faptului că atunci când canalul este blocat de sulfoniluree, acesta se leagă de SUR.
K ir 6.x include două regiuni transmembranare și una scufundată în membrană și formând suprafața interioară a porului canalului cu un filtru selectiv (domeniul P sau bucla P). Subunitatea K ir este responsabilă pentru inhibarea canalului , adică menținerea acestuia închisă cu ajutorul ATP (cu excepția canalelor din mușchii netezi ).
Subunitatea SUR constă din trei domenii transmembranare (TMD0, TMD1, TMD2), primul dintre care conține cinci, iar celelalte două, șase segmente transmembranare. De asemenea, între TMD1 și TMD2 și după TMD2 pe partea citoplasmatică a membranei sunt domenii de legare a nucleotidelor (NBD1, NBD2). Subunitățile SURx sunt responsabile pentru activarea canalului. Ele aparțin clasei ABC-conveyors(Transportatori de casete de legare ATP), a căror funcție principală este de a folosi energia ATP pentru nevoile celulare, cum ar fi translocarea diferitelor substraturi de-a lungul membranei [2] [3] .
Aceste canale ionice au o selectivitate ridicată pentru K + . Filtrul selectiv, care determină ce cation (de exemplu, Na + sau K + ) poate trece prin canal, este situat în partea sa cea mai îngustă. Studiile au arătat că segmentul H5 este necesar pentru selectivitatea K + . H5 conține o secvență consens ( Thr - Val - Gly - Tyr-Gly) care a fost găsită în toate canalele de potasiu cu modificări evolutive minime. Atomii de oxigen creează o sarcină negativă în zona filtrului, care imită un mediu apos care conține potasiu în soluție. Se crede că selectivitatea față de ionii de potasiu este asigurată de o dimensiune a porilor fixată rigid. Adică alți ioni, cum ar fi, de exemplu, litiul , nu pot trece (trece cu mai puțină probabilitate) deoarece oxigenul este prea departe de ei, mult mai departe decât dipolii de apă care înconjoară ionul în soluție, adică pentru litiu astfel " imitație” este incorectă.
Fiecare țesut are propria sa configurație de diferite subunități. De exemplu, mușchiul neted vascular este caracterizat printr-un set de K ir 6.1-SUR2B și formează un subtip de K ATP - K NDP , care este numit pentru a sublinia importanța activării de către NDP și faptul că ATP în sine nu le poate deschide . 4] . În același timp, există și alte configurații, cum ar fi K ir 6.2-SUR2B în mușchii vasculari. Există dovezi că mușchiul neted al vezicii urinare conține K ir 6.2-SUR2A(B) [5] . Inima este caracterizată de configurația K ir 6.2-SUR2A. Dar dacă totul este clar și de înțeles cu unitatea de formare a porilor, atunci apar unele întrebări pe cealaltă. La șoareci, SUR1 s-a dovedit a fi exprimat în atriu , în timp ce SUR2A este exprimat în ventricul [6] . Neuronii creierului sensibili la glucoză conțin subunități K ir 6.2-SUR1 [7] [8] . Cu toate acestea, există și studii care arată că neuronii sensibili la glucoză din nucleul ventromedial al hipotalamusului și aceiași neuroni colinergici din striatul creierului conțin o configurație de subunități K ir 6.1-SUR1. În pancreas, celulele β conțin canale K ATP în conformația K ir 6.2-SUR1 [9] .
Toate variațiile de K ATP sunt codificate de patru gene: KCNJ8, KCNJ11, ABCC8, ABCC9. Ei sunt responsabili pentru subunitățile K ir 6.1, K ir 6.2, SUR1 și respectiv SUR2. Acesta din urmă formează două variante de îmbinare și astfel apar subunitățile SUR2A și SUR2B. La șobolan, aceste gene sunt localizate în următoarea ordine: în primul cromozom ABCC8 - exonul 39 și KCNJ11 - exonul 2, în al patrulea cromozom ABCC9 - exonul 40 și KCNJ8 - exonul 3.
Funcția principală a canalelor K ATP din pancreasul endocrin este secreția de insulină . Secreția de insulină este activată de un nivel ridicat al glucozei din sânge. În timpul nivelurilor de glucoză sub pragul, canalele K ATP sunt deschise și mențin un potențial electrochimic negativ . În momentul în care nivelul de glucoză din sânge crește, începe metabolismul în celulele β ale insulelor Langerhans. Ca urmare, nivelul de ATP din celulă crește, iar nivelul de ADP scade. După aceasta, canalele K ATP se închid, celulele se depolarizează și sunt activate canalele de calciu dependente de voltaj (PGCC) . Influxul de calciu face ca veziculele care contin insulina sa fuzioneze cu membrana si hormonul este astfel eliberat in exterior.
În inimă, canalele K ATP joacă rolul de cardioprotectori în timpul ischemiei [10] . Datorită faptului că hiperpolariză membrana, amplitudinea potențialului de acțiune al cardiomiocitelor scade și afluxul de calciu prin SCBB este limitat, respectiv, timpul de contracție ineficientă a inimii scade. Spre deosebire de canalele K ATP din pancreas, la nivelul inimii acestea se afla intr-o stare permanent inchisa in conditii fiziologice datorita faptului ca in acest tesut se mentine constant o concentratie mare de ATP. Canalele se deschid în condiții precum supraîncărcare cardiacă, hipoxie sau ischemie . Chiar și episoadele scurte de ischemie determină o protecție suplimentară a miocardului împotriva accidentelor vasculare cerebrale ulterioare . Acest fenomen este numit „ precursor al ischemiei ” [11] .
Principalul loc unde canalele de potasiu dependente de ATP joacă un rol important este hipotalamusul . Există o mulțime de neuroni „sensibili la glucoză” în hipotalamus [12] [13] . De exemplu, neuronii orexinei (hipocretină) din hipotalamusul lateral al șoarecelui reglează insomnia, activitatea locomotorie și apetitul și sunt inhibați de nivelurile ridicate de glucoză. Iar neuronii MCH (neuronii hormonului concentrator de melanină), care reglează comportamentul de hrană, starea de spirit și echilibrul energetic, sunt activați de nivelurile crescute de glucoză. Majoritatea neuronilor care sunt activați de un nivel crescut de glucoză funcționează după următorul mecanism: glucoza intră în celulă - nivelul ATP crește - canalele K ATP se închid - depolarizarea celulelor - creșterea nivelului de conducere. Mecanismul de inhibare a nivelului de glucoză este mai puțin înțeles în acest moment, dar există o presupunere că Na + -K + -ATPaza este implicată în aceasta și activarea unui curent de clorură hiperpolarizant, care posibil activează canalele de clor (CFTR-like Cl). - canale). Pe lângă această funcție, canalele K ATP joacă un rol protector în condiții patologice [14] . Revenind la ischemie și hipoxie, de care aceste canale au protejat inima, trebuie remarcat faptul că la majoritatea mamiferelor, în astfel de condiții, neuronii se depolarizează și mor. Prin urmare, de exemplu, în substanța neagră , canalele K ATP suprimă activitatea neuronală (hiperpolarizează celula) în timpul hipoxiei datorită deschiderii lor pe membranele postsinaptice.
În mușchiul neted, canalele K ATP sunt cele mai frecvente în pereții vaselor de sânge și sunt localizate în ei în tot corpul. Deschiderea acestor canale determină hiperpolarizarea membranei și, ca urmare, închiderea SCBB și relaxarea fibrelor musculare ale vaselor, în special a venelor . Adică asigură funcția de vasodilatație . Pe lângă regularea obișnuită, există și o reglare de deschidere-închidere cu ajutorul fosforilării , așa cum am menționat deja mai sus. Deci activitatea K ATP poate fi influențată de vasodilatatoare precum prostaglandina , CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide), adenozina și vasoconstrictorii , de exemplu, endotelina , vasopresina , histamina . Poate că ele afectează procesul de fosforilare cu ajutorul proteinei kinazei A. Dar, așa cum am menționat mai sus, acest proces nu a fost încă studiat la un nivel suficient. K ATP sunt prezente în mușchii vezicii urinare. Nu este încă pe deplin clar de ce sunt necesare aceste canale acolo, deoarece există multe alte canale de potasiu în afară de ele. Cu toate acestea, ele sunt prezente și funcțiile și proprietățile lor sunt în prezent cercetate. Astfel, s-a demonstrat că glibenclamida (un inhibitor) nu afectează excitabilitatea sau contractilitatea vezicii urinare în absența stimulării acestui canal, totuși, K ATP contribuie la formarea și menținerea potențialului membranar al celulelor vezicii în repaus . 15] [16] . În același timp, activarea farmacologică a canalelor K ATP este urmată de hiperpolarizarea membranei, ca urmare, închiderea CCCC și scăderea tensiunii [17] . În ciuda tuturor acestor lucruri, este puțin probabil ca canalele K ATP să fie asociate cu vreo patologie a vezicii urinare, deși logica sugerează altfel.
După cum sa menționat deja, ATP este principalul regulator al activității canalului și poate îndeplini două funcții diferite: 1) închide canalul și 2) menține canalul activ în prezența ionilor de magneziu. Locul de legare a ATP pentru a inhiba activitatea canalului este situat pe subunitatea K ir 6.2 [18] , acestea sunt reziduuri de aminoacizi, cum ar fi arginina în poziția 50 la capătul N-terminal și izoleucina 182, lizina 185 , 201- a arginină , 334- glicină la capătul C-terminal [8] . Se crede că aceste reziduuri formează așa-numitul buzunar de legare a ATP [8] . Adică, patru molecule de ATP se pot lega la un canal K ATP . De asemenea, ATP poate activa canalul K ATP dacă se leagă de SUR [18] , dar de obicei NDF este responsabil pentru activare. Locul de legare este pe SUR. Acesta din urmă conține două NBD (Nucleotide Binding Domain) cu astfel de motive de consens precum Walker-A și Walker-B ( Gly -XXXX- Gly - Lys - Thr / Ser ) [19] . Mutațiile în motivul Walker-A pe NBD1 împiedică legarea nucleotidelor la ambele NBD [20] . Acest mecanism de activare și inhibare funcționează în condiții fiziologice , cu toate acestea, agenții farmaceutici pot activa și inhiba canalele ATP K prin legarea la SUR. Sulfonilureele precum clorpropamida , tolbutamida și glibenclamida pot fi agenți inhibitori [21] [22] [23] . Sunt utilizate în tratamentul diabetului de tip 2 . Agenții de activare, care sunt cunoscuți și sub denumirea de KCO (deschizători de canale K + ) pot fi reprezentați de substanțe precum pinacidil , nicorandil și diazoxid [24] [25] .
Diabetul zaharat de tip 2 este tratat cu derivați de sulfoniluree, cum ar fi acetohexamidă , tolbutamidă, glipizidă , glibenclamidă și glimpiridă .
S-a demonstrat [26] că substanțele farmaceutice KCOs (K + deschizători de canale) (de exemplu, analogul de pinacidil [3H]P1075) se pot lega de SUR în absența subunității K ir [27] și nu pot activa canalul doar dacă este prezentă subunitatea formatoare de pori [ 18] [28] . Se știe, de asemenea, că diferitele subunități SUR reacționează diferit la activatori, de exemplu, în prezența Mg-ATP, pinacidil poate activa Kir 6.2 -SUR2A, dar nu Kir 6.2-SUR1 [29] . Astfel, se arată că KCO se leagă numai de SUR, precum și specificitatea legării lor. În mușchiul neted, KCO induc relaxarea vasculară și scad tensiunea arterială prin deschiderea canalelor K ATP . Unele dintre aceste substanțe sunt folosite în terapie ca agent antihipertensiv . Mai mult, KCO sunt utilizate ca medicamente împotriva bolilor precum ischemia miocardică acută și cronică, insuficiența cardiacă congestivă , astmul bronșic , incontinența urinară și unele miopatii ale mușchilor scheletici . În celulele β ale insulelor Langerhans ale pancreasului, determinând deschiderea canalelor K ATP , se tratează hipersecreția de insulină, care este asociată cu insulinom și hipoglicemie cronică la copii [8] .
Canalele K ATP din diferite țesuturi sunt caracterizate de diferite niveluri de conductivitate . Deci, de exemplu, pentru vezică este 11-12 pS (pS - pico siemens ), 15-50 pS - pentru mușchii netezi ai venei porte , cultura de celule artere coronare, 55-75 pS - pentru mușchii scheletici, 50- 90 pS - β -celule ale insulelor Langerhans ale pancreasului, 70-90 pS - pentru inimă și conductivitate ridicată (130 pS) este caracteristică mușchilor netezi ai arterelor mezenterice, arterei cozii a șobolanului și aortei a câinelui. După cum sa menționat deja, canalele K ATP sunt o familie din clasa K ir , adică sunt caracterizate prin rectificarea curentului de intrare. Redresarea curentului în electrofiziologie este fenomenul când, în condiții de aceeași concentrație de ioni din interiorul și din exteriorul membranei, curenții de intrare și de ieșire nu sunt echilibrați. Rectificarea este de ieșire și de intrare. În cazul nostru, aceasta este rectificarea de intrare, adică potasiul intră mai ușor în celulă prin aceste canale. De asemenea, îndreptarea este slabă și puternică. Pentru canalele K ATP , o rectificare „slabă” caracteristică [30] . De asemenea, cu o modificare a pH-ului, se modifică și „puterea” îndreptării: la pH neutru, aceste canale se caracterizează prin îndreptare „slabă”, care, de fapt, este fiziologică; atunci când mediul este alcalinizat, îndreptarea devine mai „puternică”. ”. Detaliile nu au fost încă pe deplin elucidate, dar mecanismul general de îndreptare este clar. Apare prin poliamină alifatică spermina . Este încărcat pozitiv și are o valență de ~5 [31] . Când potasiul începe să părăsească celula, „trage” spermatozoizii în por cu un flux. Timpul este blocat și nu mai permite ionilor de potasiu să iasă, totuși, ionii care intră înăuntru îl pot „strânge” și merg mai departe fără interferențe.