Ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza L1

Ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza L1 ( cod CE 3.1.2.15 , ubiquitin-C-terminal hydrolase , UCH-L1 ) este o enzimă de deubiquitină .

Funcția

UCH-L1 este membru al unei familii de gene ale căror produse hidrolizează micii aducti de ubiquitină C-terminal pentru a forma monomerul de ubiquitină . Expresia UCH-L1 este foarte specifică pentru neuroni și celulele sistemului neuroendocrin difuz și tumorile acestora. Este prezent pe scară largă în toți neuronii (constituind 1-2% din proteina totală a creierului) și este exprimat în mod specific în neuroni și testicule / ovare [1] [2] .

Triada catalitică a UCH-L1 conține cisteină la poziția 90, aspartat la poziția 176 și histidină la poziția 161, care sunt responsabile pentru activitatea sa de hidrolază [3] .

Relevanța pentru tulburările neurodegenerative

O mutație punctiformă (I93M) în gena care codifică această proteină este considerată a fi cauza bolii Parkinson într-o familie germană, deși această constatare este controversată, deoarece nu s-au găsit alți pacienți cu boala Parkinson cu această mutație [4] [5] .

În plus, s-a descoperit că un polimorfism (S18Y) în această genă este asociat cu un risc redus de boala Parkinson [6] . În special, s-a demonstrat că acest polimorfism are activitate antioxidantă [7] .

O altă funcție potențială de protecție a UCH-L1 este capacitatea sa de a stabiliza monoubiquitina , o componentă importantă a sistemului proteazomal al ubiquitinei . Se crede că prin stabilizarea monomerilor de ubiquitină și prin urmare prevenind degradarea acestora, UCH-L1 crește rezerva disponibilă de ubiquitină pentru a fi marcată pe proteinele destinate degradării proteazomului [8] .

Gena este, de asemenea, asociată cu boala Alzheimer și este necesară pentru funcția sinaptică și cognitivă normală [9] . Pierderea UCH-L1 crește susceptibilitatea celulelor beta pancreatice la moartea celulară programată , indicând faptul că această proteină joacă un rol protector în celulele neuroendocrine și ilustrând legătura dintre diabet și bolile neurodegenerative [10] .

Pacienții cu neurodegenerare timpurie care au avut o mutație cauzală în gena UCH-L1 (în special în domeniul de legare a ubiquitinei, E7A) prezintă orbire , ataxie cerebeloasă, nistagmus , disfuncție a coloanei vertebrale și disfuncție a neuronului motor superior [11] .

Expresie ectopică

Deși expresia proteinei UCH-L1 este specifică neuronilor și țesutului testicular/ovarian, s-a descoperit că este exprimată în anumite linii celulare tumorale pulmonare [12] . Această expresie anormală a UCH-L1 a fost implicată în formarea cancerului și a condus la desemnarea UCH-L1 ca oncogenă [13] . În plus, există dovezi că UCH-L1 poate juca un rol în patogeneza glomerulonefritei membranoase, deoarece expresia de novo a UCH-L1 în podocite a fost observată în PHN, un model de șobolan al mGN uman [14] . Se crede că această expresie UCH-L1 provoacă cel puțin hipertrofie parțială a podocitelor [15] .

Structura proteinei

UCH-L1 uman și proteina strâns înrudită UCHL3 au una dintre cele mai complexe structuri de noduri găsite vreodată într-o proteină, cu cinci încrucișări de noduri. Se presupune că structura nodului poate crește rezistența proteinei la degradare în proteazom [16] [17] .

Conformația proteinei UCH-L1 poate fi, de asemenea, un semn important de neuroprotecție sau patologie. De exemplu, s-a demonstrat că dimerul UCH-L1 prezintă activitate de ligază potențial patogenă și poate duce la creșterea menționată mai sus a agregării a-sinucleinei [18] . Polimorfismul S18Y UCH-L1 s-a dovedit a fi mai puțin predispus la dimerizare [8] .

Interacțiuni

Ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza L1 sa demonstrat că interacționează cu subunitatea 5 a omologului fotomorfogen constitutiv COP9 [19] .

De asemenea, sa demonstrat că UCH-L1 interacționează cu α-sinucleina , o altă proteină implicată în patologia bolii Parkinson . Această activitate este raportată a fi rezultatul activității sale ubiquitilliligaze, care poate fi asociată cu o mutație patogenă I93M a genei [18] .

Mai recent, s-a demonstrat că UCH-L1 interacționează cu ligaza E3, parkin . S-a demonstrat că parkinul leagă și ubiquitinileaz UCH-L1, promovând degradarea lizozomală a UCH-L1 [20] .

Vezi și

• Ubiquitin carboxiterminal esteraza L3  - gena UCHL3
• Alfa sinucleina
• boala Parkinson
• Proteazom

Note

1. ^ „Izolarea PGP 9.5, o nouă proteină specifică neuronului uman detectată prin electroforeză bidimensională de înaltă rezoluție”. Jurnal de Neurochimie . 40 (6): 1542-7. Iun 1983. doi : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
2. ↑ Gena Entrez: UCHL1 ubiquitin carboxil-terminal esteraza L1 (ubiquitin thiolesterase) . (nedefinit)
3. ^ „Baza structurală pentru plasticitatea conformațională a ubiquitin hidrolazei UCH-L1 asociată cu boala Parkinson”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (12): 4675-80. Mar 2006. doi : 10.1073/pnas.0510403103 . PMID  16537382 .
4. ^ „Calea ubiquitinei în boala Parkinson”. natura . 395 (6701): 451-2. Oct 1998. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
5. ^ „Mutația Ile93Met în gena ubiquitin carboxi-terminal-hidrolază-L1 nu este observată în cazurile europene cu boala Parkinson familială” . Scrisori de neuroștiință . 270 (1): 1-4. Iul 1999. doi : 10.1016/ s0304-3940 (99)00465-6 . PMID 10454131 . 
6. ^ „Polimorfismele ACT și UCH-L1 în boala Parkinson și vârsta de debut”. Tulburări de mișcare . 17 (4): 767-71. Iul 2002. DOI : 10.1002/mds.10179 . PMID  12210873 .
7. ^ „Varianta polimorfă S18Y a UCH-L1 conferă o funcție antioxidantă celulelor neuronale”. Genetica moleculară umană . 17 (14): 2160-71. Iul 2008. doi : 10.1093/hmg/ ddn115 . PMID 18411255 . 
8. ↑ 1 2 „Ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza L1 se leagă și stabilizează monoubiquitin în neuron”. Genetica moleculară umană . 12 (16): 1945-58. Aug 2003. DOI : 10.1093/hmg/ddg211 . PMID  12913066 .
9. ^ „Ubiquitin hydrolase Uch-L1 salvează scăderile induse de beta-amiloid ale funcției sinaptice și ale memoriei contextuale”. celula . 126 (4): 775-88. Aug 2006. DOI : 10.1016/j.cell.2006.06.046 . PMID  16923396 .
10. ^ „ Ubiquitin C-terminal hidrolaza L1 este necesară pentru supraviețuirea și funcționarea celulelor beta pancreatice în condiții lipotoxice”. Diabetologie . 55 (1): 128-40. Jan 2012. doi : 10.1007/s00125-011-2323-1 . PMID  22038515 .
11. ^ „Pierderea recesivă a funcției a ubiquitin hidrolazei neuronale UCHL1 duce la neurodegenerare progresivă cu debut precoce” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (9): 3489-94. Feb 2013. doi : 10.1073/ pnas.1222732110 . PMID23359680 . _ 
12. ^ „Descoperirea inhibitorilor care elucidează rolul activității UCH-L1 în linia celulară de cancer pulmonar H1299”. Chimie & Biologie . 10 (9): 837-46. Sep 2003. DOI : 10.1016/j.chembiol.2003.08.010 . PMID  14522054 .
13. ^ „De-ubiquitinaza UCH-L1 este o oncogenă care conduce la dezvoltarea limfomului in vivo prin dereglarea semnalizării PHLPP1 și Akt”. Leucemie . 24 (9): 1641-55. Sep 2010. doi : 10.1038/ leu.2010.138 . PMID 20574456 . 
14. ^ „Un nou rol pentru hidrolaza C-terminală a ubiquitinei neuronale-L1 (UCH-L1) în formarea procesului podocitelor și leziunile podocitelor în glomerulopatiile umane”. Jurnalul de patologie . 217 (3): 452-64. Feb 2009. doi : 10.1002/ path.2446 . PMID 18985619 . 
15. ↑ „UCH-L1 induce hipertrofia podocitelor în nefropatia membranoasă prin acumularea de proteine”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Baza moleculară a bolii . 1842 (7): 945-58. Iul 2014. doi : 10.1016/j.bbadis.2014.02.011 . PMID  24583340 .
16. ↑ Peterson. Noduri în proteine . Știri Științe (14 octombrie 2006). Consultat la 11 septembrie 2008. Arhivat din original pe 21 aprilie 2008.  (nedefinit)
17. ^ „Noduri complicate în proteine: funcție și evoluție”. PLOS Biologie Computațională . 2 (9): e122. Sep 2006. doi : 10.1371/journal.pcbi.0020122 . PMID  16978047 .
18. ↑ 1 2 „Gena UCH-L1 codifică două activități enzimatice opuse care afectează degradarea alfa-sinucleinei și susceptibilitatea la boala Parkinson” . celula . 111 (2): 209-18. Oct 2002. DOI : 10.1016/s0092-8674(02)01012-7 . PMID  12408865 .
19. ↑ „Interacțiunea și colocalizarea PGP9.5 cu JAB1 și p27(Kip1)”. Oncogene . 21 (19): 3003-10. mai 2002. doi : 10.1038/sj.onc.1205390 . PMID  12082530 .
20. ^ „ Polyubiquitinarea K63 mediată de Parkin vizează hidrolaza L1 C-terminală a ubiquitinei pentru degradarea de către sistemul autofagie-lizozom”. Științe celulare și moleculare ale vieții . 72 (9): 1811-24. mai 2015. doi : 10.1007/s00018-014-1781-2 . PMID  25403879 .

Lectură suplimentară

• Healy DG, Abou-Sleiman PM, Wood NW (oct. 2004). „Cauzele genetice ale bolii Parkinson: UCHL-1”. Cercetarea celulelor și țesuturilor . 318 (1): 189-94. DOI : 10.1007/s00441-004-0917-3 . PMID  15221445 .
• Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (dec 1992). „Microsecvențe a 145 de proteine ​​înregistrate în baza de date bidimensională de proteine ​​​​gel a keratinocitelor epidermice umane normale.” electroforeza . 13 (12): 960-9. DOI : 10.1002/elps.11501301199 . PMID  1286667 .
• Edwards YH, Fox MF, Povey S, Hinks LJ, Thompson RJ, Day IN (oct. 1991). „Gena pentru hidrolaza ubiquitin C-terminală specifică neuronului uman (UCHL1, PGP9.5) se mapează la cromozomul 4p14.” Analele geneticii umane . 55 (Pt 4): 273-8. DOI : 10.1111/j.1469-1809.1991.tb00853.x . PMID  1840236 .
• Honoré B, Rasmussen HH, Vandekerckhove J, Celis JE (mar 1991). „Produsul genei proteinei neuronale 9.5 (IEF SSP 6104) este exprimat în fibroblastele MRC-5 umane cultivate de origine normală și este puternic reglat în jos în omologii lor transformați SV40.” Scrisori FEBS . 280 (2): 235-40. DOI : 10.1016/0014-5793(91)80300-E . PMID  1849484 .
• Day IN, Hinks LJ, Thompson RJ (iunie 1990). „Structura genei umane care codifică produsul genei proteice 9.5 (PGP9.5), o hidrolază ubiquitin C-terminală specifică neuronului” . Jurnalul Biochimic . 268 (2): 521-4. DOI : 10.1042/bj2680521 . PMC  1131465 . PMID2163617  . _
• Day IN, Thompson RJ (ian 1987). „Conarea moleculară a cADN-ului care codifică proteina umană PGP 9.5. Un nou marker citoplasmatic pentru neuroni și celule neuroendocrine”. Scrisori FEBS . 210 (2): 157-60. DOI : 10.1016/0014-5793(87)81327-3 . PMID2947814  . _
• Doran JF, Jackson P, Kynoch PA, Thompson RJ (iunie 1983). „Izolarea PGP 9.5, o nouă proteină specifică neuronului uman detectată prin electroforeză bidimensională de înaltă rezoluție.” Jurnal de Neurochimie . 40 (6): 1542-7. DOI : 10.1111/j.1471-4159.1983.tb08124.x . PMID  6343558 .
• Onno M, Nakamura T, Mariage-Samson R, Hilova J, Hill M (mar 1993). „Oncogena TRE17 umană este generată dintr-o familie de secvențe polimorfe omoloage prin modificări cu o singură bază.” ADN și biologie celulară . 12 (2): 107-18. DOI : 10.1089/dna.1993.12.107 . PMID  8471161 .
• Larsen CN, Price JS, Wilkinson KD (mai 1996). „Legarea substratului și catalizarea de către hidrolazele ubiquitin C-terminale: identificarea a două reziduuri ale situsului activ”. biochimie . 35 (21): 6735-44. DOI : 10.1021/bi960099f . PMID  8639624 .
• Cel mai bun CL, Pudney J, Welch WR, Burger N, Hill JA (aprilie 1996). „Localizarea și caracterizarea populațiilor de globule albe din ovarul uman pe tot parcursul ciclului menstrual și menopauzei” . reproducerea umana . 11 (4): 790-7. doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019256 . PMID  8671330 .
• D'Andrea V, Malinovsky L, Berni A, Biancari F, Biassoni L, Di Matteo FM, Corbellini L, Falvo L, Santoni F, Spyrou M, De Antoni E (oct. 1997). „Imunolocalizarea PGP 9.5 în carcinomul renal și renal uman normal”. Il Giornale di Chirurgia . 18 (10): 521-4. PMID  9435142 .
• Larsen CN, Krantz BA, Wilkinson KD (mar 1998). „Specificitatea substratului enzimelor deubiquitinante: hidrolazele ubiquitin C-terminale”. biochimie . 37 (10): 3358-68. DOI : 10.1021/bi972274d . PMID  9521656 .
• Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G, Mezey E, Harta G, Brownstein MJ, Jonnalagada S, Chernova T, Dehejia A, Lavedan C, Gasser T, Steinbach PJ, Wilkinson KD, Polymeropoulos MH (oct. 1998) ). „Calea ubiquitinei în boala Parkinson”. natura . 395 (6701): 451-2. DOI : 10.1038/26652 . PMID  9774100 .
• Wada H, Kito K, Caskey LS, Yeh ET, Kamitani T (oct. 1998). „Cliparea capătului C-terminal al NEDD8 de către UCH-L3”. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică . 251 (3): 688-92. DOI : 10.1006/bbrc.1998.9532 . PMID  9790970 .
• Leroy E, Boyer R, Polymeropoulos MH (dec 1998). „Structura intron-exon a hidrolazei c-terminale a ubiquitinei-L1”. Cercetarea ADN-ului . 5 (6): 397-400. DOI : 10.1093/dnares/5.6.397 . PMID  10048490 .
• Lincoln S, Vaughan J, Wood N, Baker M, Adamson J, Gwinn-Hardy K, Lynch T, Hardy J, Farrer M (februarie 1999). „Frecvența scăzută a mutațiilor patogene ale genei hidrolazei carboxi-terminale ale ubiquitinei în boala Parkinson familială.” NeuroRaport . 10 (2): 427-9. DOI : 10.1097/00001756-199902050-00040 . PMID  10203348 .
• Harhangi BS, Farrer MJ, Lincoln S, Bonifati V, Meco G, De Michele G, Brice A, Dürr A, Martinez M, Gasser T, Bereznai B, Vaughan JR, Wood NW, Hardy J, Oostra BA, Breteler MM (Jul 1999). „Mutația Ile93Met în gena ubiquitin carboxi-terminal-hidrolază-L1 nu este observată în cazurile europene cu boala Parkinson familială.” Scrisori de neuroștiință . 270 (1): 1-4. DOI : 10.1016/S0304-3940(99)00465-6 . PMID  10454131 .
• Saigoh K, Wang YL, Suh JG, Yamanishi T, Sakai Y, Kiyosawa H, Harada T, Ichihara N, Wakana S, Kikuchi T, Wada K (sept 1999). „Ștergerea intragenică în gena care codifică hidrolaza carboxi-terminală a ubiquitinei la șoarecii gad”. Genetica naturii . 23 (1):47-51. DOI : 10.1038/12647 . PMID  10471497 .
• Mellick GD, Silburn PA (oct. 2000). „Polimorfismul S18Y al genei ubiquitin carboxi-terminal hidrolază-L1 nu conferă protecție împotriva bolii Parkinson idiopatice.” Scrisori de neuroștiință . 293 (2): 127-30. DOI : 10.1016/S0304-3940(00)01510-X . PMID  11027850 .
• Sharma N, McLean PJ, Kawamata H, Irizarry MC, Hyman BT (oct. 2001). „Alfa-sinucleina are o conformație alterată și prezintă o interacțiune intermoleculară strânsă cu ubiquitina în corpii Lewy.” Acta Neuropatologica . 102 (4): 329-34. DOI : 10.1007/s004010100369 . PMID  11603807 .

Link -uri

• MeSH Ubiquitin+Carboxy-Terminal+Hidrolaza