Fludarabină

Fludarabina (Fludarabină fosfat) este un medicament citostatic , un antimetabolit din grupul antagoniștilor purinelor . Are o activitate imunosupresoare foarte pronunțată , superioară activității imunosupresoare a mercaptopurinei , azatioprinei și metotrexatului .

Datorită activității imunosupresoare pronunțate a fludarabinei, fosfatul a fost utilizat nu numai pentru principalele indicații (leucemie limfocitară și limfoame non-Hodgkin ), ci și ca una dintre componentele regimului de condiționare al primitorului în timpul transplantului de măduvă osoasă , precum și în tratamentul formelor acute de reacții grefă contra gazdă și reacții de respingere a transplantului.

Fosfatul de fludarabină în sine nu are activitate antitumorală în leucemia mieloidă acută (AML), cu toate acestea, crește concentrația metabolitului activ al citarabinei în celulele leucemice, așa-numitul 5-ara-CTP și îmbunătățește rezultatele tratamentului AML. cu citarabină și doxorubicină , care a fost motivul dezvoltării protocoalelor moderne pentru tratamentul AML cu includerea fludarabină fosfat - așa-numitele regimuri FLAG: fludarabină fosfat 30 mg / m 2 , citarabină 1,5 g / m 2 , daunorubicină 40 mg/m2 , G-CSF.

Acțiune farmacologică

Fludarabina este un analog nucleotidic fluorurat al agentului antiviral vidarabină  , 9-bD-arabinofuranosyladenin (ara-A), care este relativ rezistent la adenozin deaminaza.

Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2-fluoro-ara-A, care este preluat de celule și apoi fosforilat intracelular de către deoxicitidin kinază la trifosfatul activ, 2-fluoro-ara-ATP. Acest metabolit inhibă ribonucleotid reductaza, ADN polimeraza ( alfa , delta și epsilon), ADN primaza, ADN ligaza, în urma cărora sinteza ADN este inhibată. În plus, ARN polimeraza II este parțial inhibată, urmată de o scădere a sintezei proteinelor.

Până în prezent, unele aspecte ale acțiunii 2-fluoro-ara-ATP rămân neclare, dar se poate presupune că efectul său asupra sintezei ADN-ului, ARN-ului și proteinelor contribuie la inhibarea creșterii celulare și factorul principal în acest proces este inhibarea sintezei ADN-ului. Studiile in vitro au arătat că efectul 2-fluoro-ara-A asupra limfocitelor pacienților cu leucemie limfocitară cronică activează mecanismul de fragmentare extinsă a ADN-ului și apoptoză .

Farmacocinetica

Farmacocinetica 2-fluoro-ara-A a fost studiată după administrarea intravenoasă ca injecție în bolus, perfuzie pe termen scurt, după perfuzie pe termen lung și, de asemenea, după fosfat de fludarabină oral.

Studiile cu 2-fluoro-ara-A au demonstrat același model farmacocinetic la pacienții cu leucemie limfocitară cronică și limfoame non-Hodgkin de grad scăzut. Nu a existat o corelație clară între farmacocinetica 2-fluoro-ara-A și efectul terapeutic al medicamentului la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, frecvența neutropeniei și modificările hematocritului indică o natură dependentă de doză a citotoxicității fludarabinei (sub formă de inhibare a hematopoiezei).

Aspirație

După administrarea medicamentului în interior, C max 2-fluoro-ara-A în plasmă este atins după 1-2 ore și este de aproximativ 20-30% din nivelul determinat la sfârșitul perfuziei IV. Biodisponibilitatea medie a fost în intervalul 50-65% după doze unice și repetate. După administrarea simultană a medicamentului cu alimente, a existat o ușoară creștere a biodisponibilității (ASC), o ușoară scădere a C max 2-fluoro-ara-A și o creștere a timpului până la atingerea C max , în timp ce T1 / 2 în faza finală nu s-a schimbat.

Distribuție și metabolism

2-fluoro-ara-AMP este un precursor solubil în apă al fludarabinei (2-fluoro-ara-A), în corpul uman 2-fluoro-ara-AMP este rapid și complet defosforilat la nucleozida 2-fluoro-ara- A. Un alt metabolit, 2-fluoro-ara-hipoxantina, care este principalul metabolit la câine, se găsește în corpul uman în cantități minime.

După o singură perfuzie de 2-fluoro-ara-AMP la pacienții cu leucemie limfocitară cronică în doză de 25 mg/m² timp de 30 de minute, C max 2-fluoro-ara-A este de 3,5-3,7 μM și este atinsă până la sfârșit. a infuziei. Determinarea nivelului adecvat de 2-fluoro-ara-A după cinci injecții ale medicamentului a arătat un cumul moderat cu C max egal cu 4,4-4,8 μM până la sfârșitul perfuziei. Pe parcursul a cinci zile de tratament, nivelurile plasmatice de 2-fluoro-ara-A au crescut de 2 ori. În același timp, acumularea de 2-fluoro-ara-A după mai multe cicluri de terapie poate fi nesemnificativă.

Studiile in vitro cu proteine ​​plasmatice nu au arătat nicio tendință ca 2-fluoro-ara-A să se lege de proteine.

Derivare

Procesele farmacocinetice după atingerea C max au 3 faze: inițială - cu T1 / 2 aproximativ 5 minute, intermediară - cu T1 / 2 1-2 ore și finală - cu T1 / 2 aproximativ 20 ore.

Comparația farmacocineticii 2-fluoro-ara-A a arătat că clearance-ul total mediu este de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg), iar Vd medie este de 83 l/m² (2,4 l/kg). Datele obținute indică o variabilitate individuală ridicată. După administrarea intravenoasă și administrarea orală de fludarabină fosfat, concentrațiile plasmatice ale 2-fluoro-ara-A și ASC cresc într-o manieră liniară dependentă de doză, în timp ce T1/2, clearance-ul plasmatic și nivelurile de distribuție rămân constante indiferent de doză și sunt liniare.

2-fluoro-ara-A este excretat în principal prin rinichi (de la 40 la 60% din doza intravenoasă a medicamentului).

Studiile de echilibru de masă la animale de laborator cu 3H-2-fluoro-ara-AMP au arătat excreția urinară completă a substanței marcate radioactiv.

Farmacocinetica la nivel intracelular

2-fluoro-ara-A este transportat activ în celulele leucemice, după care este refosforilat la monofosfat și parțial la di- și trifosfat. 2-fluoro-ara-ATP este principalul metabolit intracelular și singurul metabolit cunoscut cu activitate citotoxică. Nivelul maxim de 2-fluoro-ara-ATP în limfocitele leucemice ale pacienților cu leucemie limfocitară cronică a fost observat în medie la 4 ore după perfuzie și s-a caracterizat printr-o fluctuație semnificativă față de valoarea medie de aproximativ 20 μM. Nivelul de 2-fluoro-ara-ATP din celulele leucemice a fost, de asemenea, semnificativ mai mare decât nivelul său maxim din plasmă, ceea ce indică acumularea substanței în celulele tumorale. Timpul de înjumătățire al 2-fluoro-ara-ATP din celulele țintă este în medie de 15 până la 23 de ore.

Farmacocinetica in situatii clinice speciale

La persoanele cu funcție renală redusă, a fost observată o scădere a clearance-ului total al medicamentului, ceea ce indică necesitatea unei reduceri a dozei.

Indicații

Regimul de dozare

Medicamentul trebuie utilizat sub supravegherea unui medic calificat cu experiență în terapia anticanceroasă.

Doza recomandată pentru adulți atunci când este administrată intravenos este de 25 mg/m² pe zi, zilnic, timp de 5 zile, la fiecare 28 de zile.

În leucemia limfocitară cronică, tratamentul este continuat până la obținerea efectului cel mai pronunțat (în medie, se efectuează 6 cicluri), după care terapia trebuie întreruptă.

În limfoamele non-Hodgkin, tratamentul cu Fludara se efectuează până când se obține o remisiune completă sau parțială (în medie 6 cicluri). După obținerea celui mai mare efect, trebuie evaluată necesitatea a două cicluri de terapie de consolidare. Conform studiilor clinice, majoritatea pacienților cu limfoame non-Hodgkin nu au primit mai mult de 8 cicluri de tratament.

Doza orală recomandată este de 40 mg/m² pe zi timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Tabletele trebuie luate întregi, fără a mesteca sau rupe, cu apă, indiferent de masă.

Pentru pacienții cu insuficiență renală și CC de la 30 la 70 ml / min, doza de medicament este redusă cu 50%. Acest lucru necesită monitorizare hematologică constantă pentru a evalua toxicitatea. Cu CC mai mică de 30 ml/min, Fludara este contraindicată.

Reguli pentru prepararea și introducerea soluției

Pentru a prepara soluția, pulberea liofilizată trebuie dizolvată în 2 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile, în timp ce masa solidă trebuie dizolvată complet în 15 secunde sau mai repede. 1 ml din soluția rezultată va conține 25 mg de fludarabină fosfat, 25 mg de manitol și hidroxid de sodiu pentru a menține un pH de 7,7 (pH-ul soluției trebuie să fie între 7,2 și 8,2).

Pentru perfuzie, volumul soluției care conține doza calculată de medicament este tras în seringă și, suplimentar, diluat cu 100-125 ml soluție de dextroză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9%. Durata perfuziei este de aproximativ 30 de minute. Pentru injectarea intravenoasă, se adaugă un volum de soluție care conține doza necesară de medicament la 10 ml de soluție salină. În/în injecția se efectuează lent.

Trebuie avută grijă la prepararea și utilizarea soluției Fludara. Pentru a preveni riscul expunerii organismului la medicament în cazul deteriorării accidentale a flaconului sau vărsării soluției, se recomandă folosirea mănușilor și ochelarilor de protecție din latex. Dacă soluția intră în contact cu pielea sau membranele mucoase, aceste zone trebuie spălate bine cu apă și săpun. În caz de contact cu ochii, clătiți bine cu multă apă. Inhalarea medicamentului trebuie evitată.

Femeile însărcinate nu au voie să lucreze cu Fludara.

Trebuie respectate regulile necesare pentru utilizarea și distrugerea medicamentului. Este necesar să se ofere explicații cu privire la utilizarea și distrugerea medicamentului în conformitate cu regulile de utilizare a agenților citostatici. Medicamentul vărsat sau rămas poate fi eliminat prin ardere.

Efect secundar

Cele mai frecvente efecte secundare și reacții care sunt cele mai asociate cu utilizarea medicamentului sunt enumerate mai jos în funcție de sistemele de organe. Frecvența acestora (tipic >=1%; rare <1% - >=0,1%) este determinată pe baza studiilor clinice, indiferent de prezența unei relații cauzale cu tratamentul cu Fludara. Foarte rare (<0,1%) au fost identificate în studiile de după punerea pe piaţă.

Din partea organismului în ansamblu: fenomenele tipice sunt febra, frisoanele, infecția, starea de rău, slăbiciunea, oboseala.

Din partea sistemului hematopoietic: fenomene tipice sunt neutropenia, trombocitopenia, anemia.

Cea mai mare scădere a numărului de neutrofile, în medie, se observă în ziua 13 de la începutul tratamentului, trombocite - în ziua 16. Mielosupresia poate fi severă și cumulativă. Efectul pe termen lung al Fludara sub forma unei scăderi a numărului de limfocite T poate duce la o creștere a apariției infecțiilor oportuniste, inclusiv a infecțiilor rezultate din reactivarea unei infecții virale latente, de exemplu, leucoencefalopatie multifocală progresivă. .

Din partea metabolismului: fenomene tipice - sindromul de liză tumorală, inclusiv hiperuricemie, hiperfosfatemie, hipocalcemie, acidoză metabolică, hiperkaliemie, hematurie, cristalurie cu urat și afectare a funcției renale. Primele semne ale acestui sindrom pot fi durerea acută în regiunea lombară și hematuria.

Din partea sistemului nervos central și a sistemului nervos periferic: fenomene tipice - neuropatie periferică, tulburări de vedere; rareori - comă și agitație, confuzie; foarte rar - nevrita optică, neuropatie optică, orbire.

Din sistemul respirator: fenomene tipice - pneumonie; rareori - infiltrate pulmonare , pneumonite, fibroză, însoțite de dificultăți de respirație și tuse.

Din partea sistemului digestiv: fenomenele tipice sunt greața, vărsăturile, anorexia, diareea, stomatita; rar - o modificare a activității enzimelor hepatice și pancreatice, sângerare din tractul gastrointestinal.

Din partea sistemului cardiovascular: foarte rar - insuficiență cardiacă, aritmii.

Din sistemul genito-urinar: foarte rar - cistita hemoragică.

Reacții dermatologice: tipice - erupție cutanată; foarte rar - sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell.

Altele: indiferent de istoricul proceselor autoimune și de rezultatele testului Coombs, în timpul a fost descrisă apariția unor reacții autoimune care pun viața în pericol, în unele cazuri fatale (anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, purpură trombocitopenică, pemfigus, sindrom Evans). sau după încetarea utilizării medicamentului.

Contraindicații

• disfuncție renală severă (CC mai puțin de 30 ml / min);
• anemie hemolitică decompensată;
• sarcina;
• alăptarea (alăptarea);
• hipersensibilitate la fludarabină sau la alte componente ale medicamentului.

Sarcina și alăptarea

Fludara este contraindicat pentru utilizare în timpul sarcinii.

Dacă este necesar, utilizarea medicamentului în timpul alăptării ar trebui să înceteze alăptarea.

Femeile aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu medicamentul, precum și în decurs de 6 luni de la finalizarea acestuia, trebuie să utilizeze contraceptive.

În studii experimentale, au fost stabilite efectele embriotoxice și teratogene ale medicamentului.

Datele preclinice au arătat pătrunderea fosfatului de fludarabină și/sau a metaboliților prin bariera fetoplacentară (la șobolani).

Instrucțiuni speciale

Când se utilizează Fludara, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru detectarea precoce a simptomelor de neurotoxicitate.

Numirea Fludara trebuie efectuată cu prudență după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu la pacienții debili, la pacienții cu tulburări hematopoietice severe (trombocitopenie, anemie, granulocitopenie), cu imunodeficiență sau cu infecții oportuniste.

Nu există date privind siguranța utilizării Fludara la pacienții cu insuficiență hepatică. La această categorie de pacienți, Fludar trebuie administrat cu prudență și în cazurile în care probabilitatea unui rezultat de succes depășește riscul potențial.

Numirea Fludara necesită o monitorizare atentă a parametrilor hematologici pentru a detecta anemie, neutropenie și trombocitopenie.

Reacția limfocitelor imunocompetente transfuzate împotriva gazdei, rezultată din transfuzii de sânge, a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienții tratați cu Fludara. O rată ridicată a deceselor a fost raportată ca o consecință a acestei boli. Pacienții care necesită transfuzii de sânge și care primesc sau au primit Fludara trebuie să fie transfuzați numai cu sânge iradiat.

Sindromul de liză tumorală, care apare în timpul tratamentului cu Fludara, a fost observat la pacienții cu o masă tumorală mare. Deoarece Fludara poate avea un efect curativ încă din prima săptămână de terapie, trebuie avută prudență atunci când se tratează pacienții cu risc de a dezvolta această complicație.

În timpul sau după întreruperea terapiei cu medicamentul, indiferent de antecedentele autoimune sau de rezultatul testului Coombs, a fost descrisă apariția anemiei hemolitice autoimune care pune viața în pericol, trombocitopenia autoimună, purpura trombolitică, pemfigusul, sindromul Evans. Majoritatea pacienților cu anemie hemolitică au dezvoltat un proces hemolitic recurent după reluarea tratamentului cu Fludara. Pacienții cărora li se administrează Fludara trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de anemie hemolitică (scăderea nivelului de hemoglobină și un test Coombs pozitiv). Odată cu dezvoltarea hemolizei, se recomandă oprirea terapiei, dacă este necesar, transfuzia de sânge iradiat și corticosteroizi.

În timpul și după tratamentul cu Fludara, vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată.

Bărbații fertili ar trebui să utilizeze metode de contracepție sigure în timpul și timp de 6 luni după terminarea terapiei cu Fludara.

Pacienții vârstnici (>75 ani) trebuie administrați cu precauție din cauza lipsei datelor clinice privind siguranța Fludara.

Utilizare în pediatrie

La copii, siguranța și eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite.

Supradozaj

Simptome: modificări ireversibile ale sistemului nervos central (deficiență vizuală, comă, deces posibil); trombocitopenie și neutropenie semnificative.

Tratament: dacă este necesar, efectuați terapie simptomatică. Nu există un antidot specific.

Interacțiuni medicamentoase

Utilizarea fosfatului de fludarabină în asociere cu pentostatina poate duce la creșterea efectelor toxice asupra plămânilor (această combinație nu este recomandată, deoarece poate fi fatală).

Eficacitatea terapeutică a fosfatului de fludarabină poate fi redusă de dipiridamol și de alți inhibitori ai recaptării adenozinei.

Interacțiune farmaceutică

Soluția de fosfat de fludarabină nu trebuie amestecată cu alte medicamente.