Capecitabină

Capecitabina  este un medicament anticancer din grupul antimetaboliți , un subgrup de antagoniști ai pirimidinilor .

Acțiune farmacologică

Capecitabina este un derivat de fluoropirimidină carbamat. Capecitabina în sine nu are activitate citostatică, dar în țesuturile tumorale, atunci când interacționează cu enzima timidin fosforilază ( factor angiogenic tumoral ), se transformă în 5-fluorouracil activ . Astfel, capecitabina are un efect citostatic selectiv în principal asupra țesuturilor tumorale, în timp ce efectul asupra țesuturilor sănătoase este minim.

Capacitatea capecitabinei de a fi metabolizată în 5-fluorouracil activ sub influența timidin fosforilazei face posibilă crearea unor concentrații terapeutice locale mari de 5-fluorouracil în tumoră. Atunci când se administrează capecitabină la pacienții cu cancer de colon, nivelul de 5-fluorouracil din țesutul tumoral este de 3,2 ori mai mare decât cel din țesuturile sănătoase. Raportul de concentrație al 5-fluorouracilului în țesuturile tumorale și plasmă este de 21,4, în țesuturile sănătoase și plasmă este de 8,9. Activitatea timidinei fosforilazei în tumora colorectală primară o depășește de 4 ori pe cea din țesuturile sănătoase.

În celulele tumorilor de sân, colon, stomac, ovar și col uterin, nivelul timidin fosforilazei îl depășește și pe cel din celulele sănătoase ale acelorași țesuturi. Atât în ​​celulele sănătoase, cât și în celulele tumorale, 5-fluorouracilul este metabolizat la 5-fluorouridin trifosfat (FUTP) și 5-fluoro-2-deoxiuridină monofosfat (FdUMP). Acești derivați dăunează celulelor prin diferite mecanisme. În primul rând, cofactorul de folat N5,10-metilentetrahidrofolat și FdUMP formează complexe terțiare covalente cu timidilat sintetaza, ceea ce duce la o scădere a conversiei uracilului în timidilat (un precursor al timidinei trifosfat, care este necesar pentru sinteza ADN). O scădere a nivelului de timidilat duce la o întrerupere a procesului de diviziune celulară. În al doilea rând, în cursul sintezei ARN, FUTP poate fi inclus în locul trifosfatului de uridină, drept urmare procesarea ARN și sinteza proteinelor sunt perturbate.

Farmacocinetica

După administrarea orală, capecitabina este absorbită complet în intestin, metabolismul are loc în ficat cu formarea 5-deoxi-5-fluorocitidinei (5-DFCT). Mâncatul reduce rata de absorbție, dar nu afectează gradul de absorbție. Timpul până la concentrația plasmatică maximă pentru capecitabină și metaboliții săi este de 1,5 până la 3,34 ore. Aproximativ 50% din capecitabina nemodificată se leagă de proteinele plasmatice, pentru metaboliți această cifră este mai mică. Sub acțiunea citidin deaminazei, 5-DPCT este transformat în 5-DFUR (acest proces are loc în principal în ficat și în țesuturile tumorale care conțin această enzimă). 5-Fluorouracilul și derivații săi fosforilați activi creează concentrații mari în țesuturile tumorale și nesemnificative în cele sănătoase, ceea ce asigură selectivitatea relativă a efectului citostatic. Metaboliții activi și 5-fluorouracilul însuși sunt metabolizați la substanțe inactive prin acțiunea dihidropirimidin dehidrogenazei.

Timpul de înjumătățire (T1/2) al capecitabinei în sine, 5-fluorouracil, 5-DFCT, 5-DFUR și FBAL este de 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 și, respectiv, 3,23 ore.

Farmacocinetica capecitabinei și a derivaților săi (excluzând 5-FU) este aceeași în zilele 1 și 14 de terapie și este dependentă de doză. ASC al 5-fluorouracilului crește cu 30-35% până în a 14-a zi de terapie, după care rămâne stabilă. Excreția prin rinichi este de aproximativ 95,5% din doza luată, cu fecale - aproximativ 2,6%. În urină, se determină în principal FBAL (până la 57% din doza luată). Aproximativ 3% din doza administrată este excretată sub formă de capecitabină nemodificată. În terapia combinată cu capecitabină cu docetaxel și paclitaxel, nu au existat modificări în farmacocinetica 5-DFUR (cel mai semnificativ metabolit al capecitabinei) și paclitaxel sau docetaxel. Sexul, vârsta, rasa, prezența sau absența metastazelor hepatice și funcția hepatică nu afectează în mod semnificativ farmacocinetica capecitabinei. De asemenea, funcția renală nu afectează în mod semnificativ farmacocinetica capecitabinei și a metaboliților săi majori.

Indicații de utilizare

Capecitabina este utilizată pentru tratarea pacienților cu cancer de sân metastatic sau local avansat (în asociere cu docetaxel după un curs ineficient de chimioterapie, inclusiv medicamente cu antracicline ). Capecitabina se administrează, de asemenea, pacienților cu cancer de sân local avansat și metastatic, după un curs eșuat de chimioterapie care a inclus antracicline și taxani și când pacienta are contraindicații la antracicline. Capecitabina este, de asemenea, utilizată în terapia adjuvantă pentru cancerul de colon . În plus, capecitabina este un medicament de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastatic și cancerului gastric și esofagian avansat , cancerului pancreatic .

Cum se utilizează

Capecitabina se administrează pe cale orală. Este necesar să luați tableta nu mai târziu de 30 de minute după masă . Durata terapiei și regimul de dozare a capecitabinei trebuie stabilite de un oncolog competent , cu experiență în utilizarea capecitabinei.

În monoterapie, de regulă, o doză zilnică de capecitabină este prescrisă în doză de 1250 mg / m2 de 2 ori pe zi, la intervale egale. Medicamentul trebuie luat sub formă de cicluri care durează 3 săptămâni: doza zilnică a unei doze zilnice timp de 2 săptămâni, 7 zile libere.

În terapia combinată cu docetaxel, de regulă, capecitabina este prescrisă în doză de 1250 mg / m2 de 2 ori pe zi, la intervale regulate. La această doză, capecitabina se ia timp de 2 săptămâni, după care se ia o pauză de 7 zile în asociere cu docetaxel (în doză de 75 mg/m2 1 dată în 3 săptămâni). Premedicația se efectuează în conformitate cu instrucțiunile pentru docetaxel.

Dacă în timpul tratamentului apar semne de toxicitate severă sau dacă boala progresează în ciuda chimioterapiei în curs, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.

Ajustarea dozei de capecitabină în timpul terapiei

Efectele toxice ale medicamentului pot fi eliminate prin prescrierea terapiei simptomatice sau ajustarea dozei de substanță activă. Cu toxicitate de gradul întâi de severitate, doza nu este ajustată. Cu toxicitate de a doua și a treia severitate, capecitabina este oprită și, după dispariția efectelor toxice, terapia se continuă cu aceeași doză sau prin reducerea dozei de capecitabină. Cu toxicitate de gradul al patrulea de severitate, capecitabina este oprită până când simptomele se ameliorează și tratamentul este reluat, reducând doza de capecitabină de 2 ori. Severitatea toxicității trebuie evaluată de un oncolog competent cu experiență în utilizarea capecitabinei. Ajustările dozei trebuie efectuate sub supravegherea unui medic oncolog competent, cu experiență în utilizarea capecitabinei.

Ajustarea dozei de capecitabină în terapia combinată cu docetaxel

Ajustarea dozei ambelor medicamente trebuie efectuată conform principiilor generale, excluzând cazurile individuale. Cu alopecie , modificări ale unghiilor și o încălcare a senzațiilor gustative, nu este necesară ajustarea dozei. La începutul fiecărui ciclu de tratament, trebuie luată în considerare posibilitatea de a lua ambele medicamente în același timp. Dacă devine necesară amânarea administrării unuia dintre ele din cauza simptomelor de toxicitate sau a stării medicale generale proaste a pacientului, administrarea celui de-al doilea medicament trebuie, de asemenea, amânată până când starea pacientului și dispariția simptomelor de toxicitate fac posibilă. să utilizați din nou atât capecitabină, cât și docetaxel. Dacă există o nevoie forțată de a anula complet docetaxelul, monoterapia cu capecitabină în doze adecvate poate fi continuată.

Toxicitate hematologică

Capecitabina poate fi continuată dacă se dezvoltă neutropenie (inclusiv gradul 3). Cu toate acestea, această situație necesită o monitorizare atentă a stării pacientului. Odată cu dezvoltarea altor tipuri de toxicitate peste gradul 2, administrarea capecitabinei trebuie întreruptă (posibil cu reluarea ulterioară a terapiei). Cu neutropenie de gradul 4, tratamentul este întrerupt până când nivelul neutrofilelor este restabilit peste 1,5 * 10^9 celule / l. La pacienţii cu neutropenie severă poate fi necesară ajustarea dozei de docetaxel.

La pacienții cu un număr inițial de neutrofile mai mic de 1,5 * 10^9 celule/l sau trombocite mai mici de 100 * 10^9 celule/l, terapia combinată cu docetaxel și capecitabină nu este posibilă.

Alte toxicități

În reacțiile severe de hipersensibilitate, terapia este oprită și este prescrisă terapia adecvată. Nu trebuie să utilizați un medicament care a provocat dezvoltarea de reacții alergice severe în tratamentul ulterioar.

Odată cu dezvoltarea neuropatiei periferice, doza de docetaxel este redusă (cu 2 grade de severitate până la 55 mg / m2) sau anulată (cu 3 grade de toxicitate). Doza de capecitabină este ajustată în funcție de severitatea toxicității.

Odată cu dezvoltarea efuziunii pleurale sau pericardice sau a ascitei, docetaxelul este anulat. În acest caz, este permisă utilizarea în continuare a capecitabinei fără ajustarea dozei.

Hepatotoxicitate

Doza de docetaxel este ajustată dacă nivelul ALT , AST și fosfatazei alcaline cresc . După restabilirea testelor funcției hepatice, doza de docetaxel poate fi crescută din nou până la doza inițială.

Odată cu dezvoltarea deshidratării, capecitabina este anulată și se efectuează rehidratarea. Până la sfârșitul rehidratării, nu se recomandă continuarea terapiei cu capecitabină.

La ajustarea dozei de capecitabină, trebuie amintit că doza zilnică trebuie împărțită în 2 doze egale, iar o singură doză este selectată folosind tablete care conțin 150 sau 500 mg de substanță activă.

Ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică din cauza metastazelor

Cu o severitate uşoară până la moderată a disfuncţiei hepatice, doza iniţială de capecitabină nu este modificată. Este necesar să se monitorizeze cu atenție starea pacientului și, dacă se dezvoltă toxicitate, se ajustează doza de capecitabină.

Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (cu valori ale clearance-ului creatininei de la 30 la 50 ml / min), se recomandă prescrierea a 3/4 din doza standard de capecitabină. Cu un grad ușor de afectare a funcției renale, nu este necesară ajustarea dozei de capecitabină.

Pentru pacienții vârstnici și senili, doza inițială de capecitabină nu este ajustată. Cu toate acestea, este necesar să se monitorizeze cu atenție starea pacienților vârstnici și senili, deoarece aceștia au un risc mai mare de a dezvolta toxicitate de gradul 3 și 4.

Efecte secundare nedorite

La utilizarea capecitabinei, a fost observată cea mai frecventă (în 10% din cazuri) dezvoltarea de stomatită , diaree , constipație , vărsături , somnolență crescută , astenie , oboseală și sindrom mână-picior.

În plus, pot apărea următoarele reacții adverse:

Tractul digestiv : stomatită ulcerativă , glosită , cheilită , tulburări de apetit , dureri epigastrice și abdominale , uscăciune a mucoasei bucale, candidoză orală , flatulență , colită , duodenită , gastrită , esofagita , sângerare gastrointestinală. Sunt descrise și cazuri de dezvoltare a hepatitei colestatice și a insuficienței hepatice .

Piele : dermatită , eritem , piele uscată, alopecie , prurit , tulburări de pigmentare a pielii și a unghiilor , onicoliză, reacții de fotosensibilitate, crăpături ale pielii. De asemenea, este posibil să se dezvolte un sindrom asemănător dermatitei cu radiații.

Reacții adverse frecvente: febră , slăbiciune, astenie , durere la nivelul membrelor, modificarea greutății, dureri de spate, deshidratare , mialgie , artralgie .

Sistem nervos : tulburări de somn , parestezii , cefalee , neuropatie periferică, amețeli , encefalopatie , confuzie, ataxie și alte simptome cerebeloase , tulburări de memorie , depresie clinică .

Organe de simț : conjunctivită , tulburări ale gustului, lacrimare.

Sistemul respirator : scurtarea respirației , durere în gât , epistaxis, tuse .

Vase și inimă : edem , angină pectorală , infarct miocardic , aritmie , insuficiență cardiacă , tahicardie , miocardiopatie , fibrilație atrială , extrasistole ventriculare , moarte subită.

Sistemul sanguin: anemie , pancitopenie, leucopenie .

Indicatori de laborator: limfopenie , eozinopenie , granulocitopenie , hiperbilirubinemie , trombocitopenie , hipercreatininemie , activitate crescută a AST , ALT și fosfatazei alcaline , hiperglicemie , hipercalcemie , hiponatremie , hipocalcemie și hipokaliemie .

Infecții și invazii: complicații infecțioase pe fondul mielosupresiei, încălcări ale integrității membranelor mucoase și imunitate redusă , infecții locale și sistemice de diferite etiologii ( fungice , virale , bacteriene ), sepsis .

Contraindicații

Capecitabina este contraindicată la pacienții cu antecedente de intoleranță la capecitabină și componente suplimentare ale comprimatelor, precum și la fluoropirimidină, fluoroafur și fluorouracil . Capecitabina nu este prescrisă pacienților cu insuficiență renală severă. Capecitabina nu este recomandată pacienților cărora li se administrează sorivudină sau analogii săi structurali. Nu există date despre utilizarea medicamentului la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Capecitabina trebuie utilizată cu precauție extremă la pacienții cu boală cardiacă ischemică , insuficiență renală moderată și la pacienții vârstnici și senili.

Sarcina

Capecitabina este un medicament potențial teratogen. Utilizarea capecitabinei în timpul sarcinii nu este recomandată decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul așteptat pentru făt. Femeile de vârstă reproductivă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive fiabile în timp ce iau capecitabină. Nu alăptați în timp ce luați capecitabină.

Interacțiune cu alte medicamente

Capecitabina nu este recomandată a fi administrată concomitent cu sorivudină din cauza riscului de toxicitate crescută a capecitabinei atunci când dihidropirimidin dehidrogenaza este inhibată de sorivudină. Capecitabina potențează efectele anticoagulantelor indirecte atunci când este utilizată în asociere. Dacă este necesar, administrarea simultană a acestor medicamente ar trebui să monitorizeze coagularea sângelui și să ajusteze doza de anticoagulante. Capecitabina trebuie utilizată cu prudență în asociere cu medicamente care sunt metabolizate cu participarea sistemului citocromului P450. Capecitabina, cu utilizarea concomitentă, crește concentrațiile plasmatice de fenitoină. Antiacidele care conțin magneziu și aluminiu, atunci când sunt administrate concomitent cu capecitabină, cresc ușor concentrațiile plasmatice ale capecitabinei și 5-DPCR. Alți metaboliți nu sunt afectați de antiacide.

Supradozaj

Atunci când iau doze excesive de capecitabină, pacienții pot dezvolta iritații toxice ale diferitelor părți ale tractului digestiv ( esofagită toxică , gastrită , duodenită , enterită , colită ), sângerare gastrointestinală, mucozită, diaree și vărsături . În plus, este posibilă suprimarea funcției măduvei osoase (mielosupresie) și suprimarea sistemului imunitar (imunosupresie) odată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase. Antidotul specific este necunoscut. În caz de supradozaj, se efectuează o terapie simptomatică.

Condiții de depozitare

Capecitabina trebuie păstrată departe de copii la temperaturi cuprinse între 15 și 30 de grade Celsius. Perioada de valabilitate a preparatelor cu capecitabină este de 3 ani.

Note

Link -uri