| Basiliximab | |
|---|---|
| Basiliximab | |
| Component chimic | |
| Formula brută | C 6378 H 9844 N 1698 O 1997 S 48 |
| Masă molară | 143801,3 g/mol |
| CAS | 152923-56-3 |
| banca de droguri | BTD00073 |
| Compus | |
| anticorp monoclonal | |
| Organismul sursă | himeric / Om |
| Ţintă | CD25 |
| Clasificare | |
| ATX | L04AC02 |
| Farmacocinetica | |
| Jumătate de viață | 7,2 zile |
| Forme de dozare | |
| liofilizat pentru soluție pentru administrare intravenoasă | |
| Alte nume | |
| Simulectează | |
Basiliximab este un medicament imunosupresor puternic, selectiv, specific . Este un anticorp monoclonal himeric cu proprietățile anticorpilor de șoarece și umani ( IgG1k ) , a cărui acțiune este îndreptată împotriva lanțului alfa a receptorului interleukinei -2 ( antigenul CD25 ), exprimat pe suprafața limfocitelor T ca răspuns la stimulare cu antigene .
Din 2012, a fost inclus în lista de medicamente vitale și esențiale .
Basiliximabul se leagă în mod specific și cu afinitate ridicată (Kp 0,1 nm) de antigenul CD25 de pe limfocitele T activate care exprimă receptorul de înaltă afinitate pentru interleukină-2 și previne astfel legarea interleukinei - 2, care servește ca semnal pentru celulele T. proliferare . Blocarea completă și continuă a receptorului de interleukină-2 se menține atâta timp cât concentrația serică de basiliximab depășește 0,2 μg/ml. Când valoarea concentrației scade sub valoarea specificată, nivelul de expresie al antigenului CD25 revine la valorile originale în 1-2 săptămâni. Simulect nu provoacă eliberare de citokine sau mielosupresie .
Eficacitatea basiliximabului în prevenirea respingerii transplantului la pacienții cu primul rinichi transplantat a fost demonstrată în studii dublu-orb, controlate cu placebo . Rezultatele a două studii multicentrice de 12 luni care au comparat basiliximab versus placebo au arătat că basiliximab combinat cu terapia imunosupresoare inițială cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) și glucocorticoizi a redus semnificativ incidența respingerii acute a grefei la 6 luni după transplant (31 %). vs. 45%, p<0,001), iar după 12 luni (33% vs. 48%, p<0,001). În ceea ce privește supraviețuirea grefei la 6 și 12 luni după transplant, nu au existat diferențe semnificative între basiliximab și placebo (numărul de cazuri de pierdere a grefei după 12 luni a fost de 32 (9%) în grupul de pacienți care au primit Simulect și 37 ( 10%) - în grupul placebo ). Incidența respingerii acute a grefei a fost semnificativ mai mică la pacienții cărora li s-a administrat basiliximab pe fondul terapiei imunosupresoare de bază cu trei componente.
Rezultatele a două studii multicentrice, dublu-orb, care compară Simulect și placebo, utilizate pe fondul unui regim imunosupresor cu trei componente ( ciclosporină + glucocorticoizi + azatioprină sau micofenolat de mofetil ), indică faptul că basiliximabul reduce semnificativ incidența respingerii acute la 6 luni după transplant (21% vs. 35%, p=0,005, metoda exactă a lui Fisher , pentru subgrupul de azatioprină; sau 15% vs. 27%, p=0,046, metoda KM, pentru subgrupul de micofenolat mofetil). Incidența pierderii grefei după 6 luni a fost de 6% în grupul cu basiliximab și de 10% în grupul placebo. Ambele grupuri au avut profiluri de evenimente adverse comparabile. Basiliximab a fost comparat cu un preparat de imunoglobulină policlonală antilimfocitară (ATG/ALG)
într-un studiu randomizat, deschis, controlat activ, cu o durată de 12 luni . Pacienții din ambele grupuri au primit și terapie imunosupresoare de bază cu glucocorticoizi, micofenolat mofetil și ciclosporină în microemulsie (în grupul cu basiliximab, ciclosporina a fost administrată precoce, în timp ce în grupul ATG/ALG, administrarea sa a fost întârziată). La 12 luni după transplant, rata de respingere dovedită prin biopsie a fost de 19% în grupul cu basiliximab și de 20% în grupul ATG/ALG.
Într-un studiu efectuat la copii cu un prim transplant de rinichi, basiliximab a fost prescris în fundalul unui regim cu două componente (ciclosporină + glucocorticoizi ). Incidența respingerii acute a fost de 14,6% la 6 luni după transplant și de 24,3% la 12 luni după transplant. Profilul evenimentelor adverse înregistrate în acest studiu nu a diferit semnificativ de cele observate la populația pediatrică generală de transplant de rinichi, precum și de cele raportate în studiile clinice controlate efectuate la pacienții adulți cu transplant de rinichi. Din 339 de pacienți tratați cu basiliximab și examinați pentru prezența anticorpilor anti-idiotipici, formarea acestora a fost detectată la 4 pacienți (1,2%). Dintre cei 172 de pacienți care au primit basiliximab în timpul studiului clinic, un răspuns HAMA (adică un răspuns imun la substanța activă a medicamentului) a fost observat la 2 din 138 de pacienți care nu au primit muromonab-CD3 și la 4 din 34 pacienţi care au primit concomitent
muromonab -CD3. Datele clinice disponibile în prezent nu exclud posibilitatea utilizării muromonab-CD3, precum și a altor medicamente cu anticorpi antilimfocitari de șoarece, la pacienții cărora li s-a administrat basiliximab.
Studiile farmacocinetice cu administrare unică și multiplă a medicamentului au fost efectuate la pacienții care au suferit transplant de rinichi. Dozele totale au variat de la 15 mg la 150 mg.
După o perfuzie intravenoasă de 30 de minute a medicamentului basiliximab în doză de 20 mg, Cmax de basiliximab în ser este de 7,1 ± 5,1 mg / l. Valorile Cmax și ASC cresc proporțional cu creșterea unei doze unice (până la o valoare de 60 mg, care a fost valoarea maximă studiată).
Vd la atingerea stării de echilibru este de 8,6 ± 4,1 litri. Distribuția în diferite zone ale corpului nu este încă pe deplin înțeleasă. Experimentele in vitro folosind țesuturi umane au arătat că basiliximabul se leagă doar de limfocite și macrofage / monocite .
T ½ final este de 7,2±3,2 zile. Clearance -ul total este de 41±19 ml/h.
La pacienții adulți, nu a existat niciun efect semnificativ clinic al greutății corporale sau al sexului asupra parametrilor farmacocinetici , cum ar fi Vd și clearance -ul . De asemenea, sa demonstrat că T 1/2 nu depinde de vârstă (în intervalul 20-69 de ani), de sex și de rasă .
La pacienții adulți supuși transplantului hepatic , parametrii farmacocinetici au fost următorii: echilibru Vd 7,5±2,5 l, T 1/2 4,1±2,1 zile, clearance-ul 75±24 ml/h. Valoarea clearance-ului a fost influențată de pierderea medicamentului cu lichid ascitic în timpul drenajului cavității abdominale și a sângerării postoperatorii . În această categorie de pacienți, valorile mai mari ale clearance-ului au fost echilibrate de o valoare prag mai mică a concentrației medicamentului în ser (0,1 μg/ml), la care a avut loc saturația receptorului. Prin urmare, durata blocării IL-2Ra la această doză de basiliximab a fost aceeași ca la pacienții adulți după transplant de rinichi .
Farmacocinetica basiliximabului la copii a fost studiată la 39 de copii cu un prim transplant de rinichi. La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 11 ani (n=25), care aveau o greutate corporală de 9 până la 37 kg și o suprafață corporală de 0,44 până la 1,2 m², echilibrul Vd a fost de 4,8±2,1 l, T 1/2 9,5 ±4,5 zile, clearance-ul total 17±6 ml/h. Valorile Vd și clearance-ul la copii sunt cu aproximativ 50% mai mici decât la adulți. La această grupă de vârstă, nu a existat niciun efect semnificativ clinic al vârstei, greutății corporale și suprafeței corporale asupra parametrilor farmacocinetici. La adolescenți (vârsta de la 12 la 16 ani, n=14), parametrii farmacocinetici au fost similari cu cei la pacienții adulți și s-au ridicat la: echilibru Vd 7,8±5,1 l, T 1/2 9,1±3,9 zile, clearance-ul 31±19 ml /h . Relația dintre concentrația serică a medicamentului și saturația receptorilor a fost evaluată la 13 copii și a fost similară cu cea a adulților.
Prevenirea respingerii acute a transplantului la pacienții (adulți și copii) cu rinichi transplantat [1] . Medicamentul este utilizat sub condiția terapiei imunosupresoare ulterioare cu inhibitori de calcineurină, micofentolat mofetil (sau micofenolat de sodiu ) și glucocorticoizi (este acceptabil să se utilizeze regimuri care utilizează alte imunosupresoare , conform protocolului adoptat la centrul de transplant).
În 1998, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat Basiliximab, care a fost produs de Novartis [2] [3] .
Simulect este utilizat în 2 injecții. Prima injecție se efectuează cu 2 ore înainte de transplant. Introducerea basiliximabului este posibilă numai dacă există certitudinea absolută că transplantul va fi efectuat și pacientului i se va prescrie terapie imunosupresoare de bază. A doua injecție de basiliximab se efectuează la 4 zile după operație. A doua doză trebuie reținută în caz de pierdere a grefei (respingere) sau în cazul reacțiilor de hipersensibilitate la prima doză de basiliximab.
Pentru adulți, doza totală recomandată este de 40 mg (două injecții de 20 mg).
Pentru copiii cu greutatea mai mică de 35 kg, doza totală recomandată este de 20 mg (două injecții de 10 mg).
Pentru copiii cu greutatea de 35 kg sau mai mult, basiliximabul este prescris într-o doză totală de 40 mg (două injecții a câte 20 mg fiecare).
Există doar date limitate privind utilizarea basiliximabului în tratamentul vârstnicilor, dar nu există dovezi privind necesitatea modificării regimului de dozare în comparație cu adulții mai tineri.
Pentru a prepara soluția, adăugați 5 ml de apă pentru preparate injectabile din fiola furnizată în flaconul cu pulbere de basiliximab, apoi agitați ușor flaconul pentru a dizolva pulberea . Soluția preparată este izotonă, transparentă, incoloră, nu conține incluziuni vizibile, poate ușor opalescentă .
Soluția trebuie utilizată imediat după preparare, dar este posibil să se păstreze la temperatura camerei timp de cel mult 4 ore sau la o temperatură de 2-8 ° C timp de cel mult o zi. Dacă soluția nu a fost folosită în acest timp, trebuie distrusă.
O soluție de basiliximab se administrează intravenos prin jet sau picurare timp de 20-30 de minute (după diluare preliminară în 50 ml sau mai mult de soluție de clorură de sodiu 0,9% sau soluție de glucoză 5% ).
Deoarece nu există date privind compatibilitatea basiliximabului cu alți agenți intravenosi, acesta nu trebuie amestecat cu alte medicamente și trebuie întotdeauna administrat folosind un sistem separat.
Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din patru studii randomizate , dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienții cu transplant de rinichi. Atunci când se evaluează posibila asociere a unui eveniment advers cu utilizarea basiliximab, trebuie luată în considerare și terapia imunosupresoare concomitentă , care a fost prescrisă pacienților ca parte a regimurilor standard: în două studii, ciclosporină sub formă de microemulsie și glucocorticoizi ( 346 și 380 de pacienți); într-un studiu, ciclosporină în microemulsie, azatioprină și glucocorticoizi (340 de pacienți); și într-un studiu, ciclosporină în microemulsie, micofenolat de mofetil și glucocorticoizi (123 de pacienți). În plus, într-un studiu controlat la pacienți cu transplant renal (135 de pacienți), basiliximabul a fost comparat cu un preparat de anticorp antilimfocitar policlonal (ATG/ALG) pe fondul terapiei imunosupresoare de bază (ciclosporină + micofenolat mofetil + glucocorticoizi). Datele privind siguranța utilizării Simulect la copii au fost obținute într-un studiu farmacocinetic și farmacodinamic deschis la pacienți cu un rinichi transplantat (41 de pacienți).
Administrarea de basiliximab nu duce la o creștere a frecvenței evenimentelor adverse care sunt de obicei observate la pacienții care au suferit transplant de organe și sunt cauzate de boala de bază și de utilizarea simultană a imunosupresoare și a altor medicamente. În patru studii controlate cu placebo, spectrul de reacții adverse observate la 590 de pacienți tratați cu dozele recomandate de basiliximab nu a fost diferit de cel de la 595 de pacienți care au primit placebo. De asemenea, frecvența evenimentelor adverse grave cu numirea basiliximab nu s-a schimbat (în comparație cu grupul placebo). Frecvența globală a evenimentelor adverse evaluate de investigatori ca fiind asociate cu basiliximab nu a diferit semnificativ între grupurile cu basiliximab (7,1%-40%) și grupurile placebo (7,6%-39%). Într-un studiu comparativ controlat activ cu anticorpi policlonali anti-limfocitari (ATG/ALG), evenimentele adverse asociate cu utilizarea medicamentului au fost semnificativ mai puțin frecvente în grupul cu basiliximab (11,4%) decât în grupul ATG/ALG (41,5%). .
Cele mai frecvente (>20%) în ambele grupuri comparate (Simulect vs. placebo sau Simulect vs. ATG/ALG, pe fondul terapiei imunosupresoare cu două sau trei componente) au fost constipația , infecțiile tractului urinar; senzații de durere de diferite localizări, în principal datorită intervenției chirurgicale; greață , edem periferic , hipertensiune arterială , anemie , cefalee , hiperkaliemie , hipercolesterolemie , complicații în zona plăgii chirurgicale, creștere în greutate, creșterea creatininei serice , hipofosfatemie , diaree , boli infecțioase ale tractului respirator superior .
În ambele grupe de greutate de pacienți (greutate corporală mai mică de 35 kg și greutate corporală de 35 kg și peste), pe fondul terapiei imunosupresoare cu două componente, infecții ale tractului urinar, hipertricoză , rinită , febră , hipertensiune arterială , boli infecțioase ale căilor respiratorii superioare Cel mai des au fost înregistrate (> 20%) infecții virale , sepsis , constipație .
În toate studiile efectuate, incidența globală a neoplasmelor maligne a fost similară la grupurile de pacienți tratați cu basiliximab și la grupurile tratate cu oricare dintre comparatori. De exemplu, limfoamele/tulburările limfoproliferative au apărut în grupul cu basiliximab la o rată de 0,1% (1/701); în grupul placebo - 0,3% (2/595) și 0% în grupul ATG / ALG. Incidența altor afecțiuni maligne a fost de 1% (7/701) în grupul cu basiliximab; 1,2% (7/595) în grupul placebo și 4,6% (3/65) în grupul ATG/ALG.
Incidența generală și spectrul bolilor infecțioase la pacienții cărora li s-a administrat terapie imunosupresoare inițială (cu două sau trei componente) au fost similare în grupurile cărora li sa administrat basiliximab (75,9%) și la cei cărora li sa administrat placebo (75,6%) sau ATG/ALG (75,6%). Bolile infecțioase grave au apărut cu aproximativ aceeași frecvență în grupul de pacienți care au primit basiliximab și în grupul de pacienți care au primit medicamentul de comparație (26,1% și, respectiv, 24,8%). Frecvența infecției cu citomegalovirus a fost similară în ambele grupuri (14,6% și 17,3%).
Incidenta deceselor si cauzele de deces in grupul basiliximab si in grupul placebo sau ATG/ALG au fost, de asemenea, similare (2,9%, respectiv 2,6%). Cea mai frecventă cauză de deces au fost infecțiile (grupul cu basiliximab, 1,3%; grupul placebo sau ATG/ALG, 1,4%).
Datele de după punerea pe piață indică cazuri foarte rare (frecvență mai mică de 1/1000) de hipersensibilitate/reacții alergice, cum ar fi erupții cutanate, urticarie , strănut, stridor , bronhospasm , edem pulmonar , insuficiență cardiacă , insuficiență respiratorie , sindrom de scurgere capilară .
Nu a fost observat niciun sindrom de eliberare de citokine în timpul sau după injectare, eliminând necesitatea utilizării profilactice de steroizi .
Hipersensibilitate la basiliximab sau la alte componente ale medicamentului.
Nu au fost efectuate studii la femeile însărcinate și la mamele care alăptează. Simulect nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.
Contracepția adecvată este recomandată femeilor aflate la vârsta fertilă pentru a preveni sarcina în timpul administrării medicamentului și timp de 4 luni după ultima doză. Nu există date privind penetrarea basiliximabului în laptele matern . Deoarece basiliximabul este o imunoglobulină G ( IgG1k ), poate traversa placenta umană și poate fi, de asemenea, excretat în laptele matern. Mamele care alăptează tratate cu basiliximab nu trebuie să alăpteze timp de 8 săptămâni după ultima doză.
Simulect trebuie prescris numai de către medici cu experiență în utilizarea terapiei imunosupresoare după transplantul de organe. Instituțiile medicale care planifică utilizarea basiliximab ar trebui să aibă echipamente și medicamente pentru tratament și resuscitare (inclusiv pentru cazurile de reacții de hipersensibilitate), precum și personal instruit. Au existat cazuri (mai puțin de un caz la 1000 de pacienți) de dezvoltare a reacțiilor de hipersensibilitate atât la prima, cât și la a doua administrare de basiliximab. Aceste reacții s-au dezvoltat rapid (în decurs de 24 de ore), au fost grave - urticarie, mâncărime, strănut, hipotensiune arterială , tahicardie , dificultăți de respirație , bronhospasm, edem pulmonar și insuficiență respiratorie acută. Dacă apar reacții de hipersensibilitate, utilizarea în continuare a basiliximab este contraindicată.
Pacienții transplantați sub terapie imunosupresoare de bază au un risc crescut de a dezvolta boli limfoproliferative și infecții oportuniste . Deși basiliximabul este un medicament imunosupresor, până în prezent nu au fost raportate boli limfoproliferative sau infecții oportuniste la pacienții tratați cu basiliximab.
Este puțin probabil ca basiliximabul să afecteze capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
În studiile clinice, basiliximabul a fost administrat la pacienți în doze unice de până la 60 mg sau în doze divizate până la o doză totală de 150 mg timp de 24 de zile, fără reacții adverse acute observate.
Deoarece basiliximabul este o imunoglobulină, nu sunt de așteptat interacțiuni metabolice între medicamente. Utilizarea unor medicamente prescrise în mod tradițional pentru transplant (antivirale sistemice, antibacteriene, agenți antifungici, analgezice , agenți antihipertensivi, inclusiv beta-blocante , antagoniști de calciu și diuretice ) în plus față de microemulsie ciclosporină, glucocorticoizi, azatioprină și micofenolat nu duce la mofetil. o creștere a frecvenței evenimentelor adverse.
În primele 3 luni după transplant, au existat cazuri de respingere acută a grefei (la 14% dintre pacienții din grupul Simulect și la 27% dintre pacienții din grupul placebo), care a fost tratat cu preparate de anticorpi (de exemplu, OCT 3 sau ATG / ALG ). În același timp, în grupul cu basiliximab, nu a fost detectată nicio creștere a bolilor infecțioase sau a altor evenimente adverse (în comparație cu grupul placebo).
Studiul Simulect utilizat pe fundalul unui regim de terapie imunosupresoare cu trei componente (ciclosporină sub formă de microemulsie, glucocorticoizi și azatioprină sau micofenolat de mofetil) a fost efectuat în trei studii clinice. La adăugarea azatioprinei la terapia duală (ciclosporină + glucocorticoizi), a existat o scădere a clearance-ului total al basiliximab cu o medie de 22%. Când micofenolatul de mofetil a fost adăugat la terapia duală, reducerea clearance-ului basiliximabului a fost în medie de 51%. Când a fost utilizat basiliximab pe fondul unui regim de terapie cu trei componente, care a inclus azatioprină sau micofenolat de mofetil, nu a existat o creștere a bolilor infecțioase sau a altor evenimente adverse (în comparație cu grupul placebo).
Există rapoarte de mai multe cazuri de dezvoltare a răspunsurilor HAMA (răspunsul imun al pacientului la substanța activă a medicamentului, care este un anticorp monoclonal cu proprietățile anticorpilor de șoarece și umani), înregistrate într-un studiu clinic care a inclus 172 de pacienți. Frecvența a fost de 2 cazuri la 138 de pacienți care nu au primit muromonab-CD3 și de 4 cazuri la 34 de pacienți care au primit simultan muromonab-CD3. Aceste evenimente nu sunt predictive pentru tolerabilitatea basiliximabului. Utilizarea basiliximabului nu exclude tratamentul ulterior cu medicamente care conțin anticorpi antilimfocitari de șoarece.
Transportul și depozitarea se efectuează la o temperatură de 2° până la 8°C. Perioada de valabilitate este de 3 ani atunci când este depozitată în ambalajul original la o temperatură de 2° până la 8°C.
După dizolvare, medicamentul poate fi păstrat timp de 24 de ore la o temperatură de 2 ° până la 8 ° C sau 4 ore la temperatura camerei.
Medicamentul este eliberat pe bază de rețetă .
| Imunosupresoare | |
|---|---|