Xenotransplant

Xenotransplant (din grecescul ξένος - „străin” și transplant – „transfer”) sau transplant interspecific -  transplant de organe , țesuturi și/sau organele celulare din organismul unei specii biologice în organism sau în partea sa din altă specie biologică.

Istorie

Conceptul de a crea noi animale prin combinarea fragmentelor și organelor diferitelor animale este reprezentat pe scară largă în mitologia antică. De exemplu, spiritul păzitor din mitologia sumerian-akkadiană shedu ( lamassu ) a fost înfățișat ca o creatură cu corp de taur sau de leu, cu aripi de vultur și cap uman. În mitologia greacă, himerele erau descrise sub forma unui monstru care suflă foc, cu cap și gât de leu, corp de capră și coadă sub formă de șarpe. În hinduism, zeului Ganesha (fiul zeului Shiva ) i s-a dat capul unui elefant după ce zeul Shiva i-a rupt din greșeală capul. Fondatorul xenotransplantului, Keith Reemtsma, a remarcat că, probabil, unul dintre cele mai timpurii exemple de xenotransplant a fost încercarea lui Daedalus și a fiului său Icar de a zbura peste mare din Creta până în Grecia continentală folosind aripile unei păsări atașate de armele lor.

Prima încercare de xenotransplant uman descrisă în literatură este presupusul fapt de a transplanta un os de câine pentru a închide un defect în craniul unui soldat rus, descris în Hob van Meekeren în 1682. Osul ar fi crescut, dar soldatul a trebuit să-l îndepărteze, deoarece i s-au refuzat sacramentele bisericii. Fiabilitatea acestui fapt ridică îndoieli semnificative. Xenotransfuzia de sânge cunoaște încercări mai sigure. Prima încercare sigură de a transfuza sângele unei oi unei persoane a fost făcută simultan de Richard Lower în Anglia și Jean-Baptiste Denis în Franța. Ambele nu au avut succes. Din cauza rezultatelor nesatisfăcătoare, xenotransfuzia a fost interzisă mulți ani.

În secolul al XIX-lea s-au făcut încercări repetate de a efectua xenotransplant cutanat cu lambou liber sau lambou pediculat. Transplantul de piele de oaie pedunculată, de exemplu, a necesitat fixarea donatorului și a primitorului cu un singur lambou timp de câteva zile. S-au încercat să se folosească broaște, oi, iepuri, câini, pisici, șobolani, găini și porumbei ca donatori de piele. Pielea a fost transplantată cu păr, pene, blană. Grefa de piele a fost uneori eficientă, deoarece xenogrefa a acoperit mecanic suprafața plăgii fără nicio grefare pe aceasta.

În 1838, primul xenotransplant de cornee de la un porc la un om a fost efectuat de Hara și Cooper. Este de remarcat faptul că primul alotransplant de cornee a fost efectuat doar 65 de ani mai târziu, în 1905. Câțiva ani mai târziu, Serghei Voronov, un imigrant rus care lucrează la Paris, a dezvoltat conceptul de transplant de celule producătoare de hormoni. Principalul interes al lui Voronov era întinerirea bătrânilor. El a efectuat un număr semnificativ de transplanturi de testicule de cimpanzeu pe bărbați. Voronov a disecat testiculul donatorului și a plasat fragmentele în testiculul primitorului. În ciuda naturii dubioase a acestei tehnici, cel mai probabil din cauza efectului psihologic, bărbații au observat o îmbunătățire a potenței și un efect de întinerire. Lucrările odiosului John Brinkley, care a transplantat bărbați testicule de capră pentru a le crește funcția sexuală, sunt percepute ca aventuroase.

În anii 1960 Keith Reemtsma de la Universitatea Tulane din Louisiana a sugerat că rinichii de primate ar putea fi utilizați în tratamentul insuficienței renale la oameni. La acea vreme, hemodializa cronică nu era încă efectuată, iar transplanturile de rinichi umani nu erau efectuate. Xenotransplantul de rinichi a fost o alternativă reală la moarte. K. Reemtsma a ales cimpanzeul ca sursă de organe datorită relației sale evolutive strânse cu oamenii. A efectuat 13 transplanturi de rinichi umani de cimpanzeu dublu. Majoritatea transplanturilor sale au eșuat în 4 până la 8 săptămâni, fie ca urmare a respingerii acute, fie a complicațiilor infecțioase. Cu toate acestea, unul dintre pacienții lui Reemtsma a trăit 9 luni, s-a întors la muncă ca profesor de școală. Conceptul de utilizare a primatelor ca donatori de rinichi a fost susținut de mai mulți chirurgi, în special de părintele transplantului modern, Thomas Starzl din Colorado, care a folosit maimuțele ca donatori. Rezultatele sale au fost similare cu cele ale lui Reemtsm, cu excepția faptului că Starzl nu a obținut nicio supraviețuire pe termen lung.

James Hardy a plănuit să efectueze primul transplant de inimă în 1964 și a avut în vedere utilizarea cimpanzeilor ca potențiali donatori în cazul în care un donator post-mortem s-a dovedit nepotrivit. Un pacient extrem de sever, cu ateroscleroză larg răspândită după amputarea membrelor, a fost considerat primitor. Din cauza morții subite a unui donator, Hardy a fost forțat să efectueze un transplant de inimă de la un cimpanzeu. Inima nu era suficient de mare pentru a menține o hemodinamică adecvată chiar și pentru câteva ore. Un grup suedez condus de Karl Groth a făcut prima încercare de a transplanta celule insulare pancreatice porcine la pacienții diabetici în 1993. Deși peptida C porcină a fost detectată în sângele unor pacienți, ceea ce indică faptul că unele insulițe au supraviețuit, rezultatul clinic a rămas nesatisfăcător.

În 1984, nou- născutului Fay a fost efectuat un transplant de inimă de babuin . Inima de babuin a fost folosită pentru că nu era timp să găsim o inimă umană potrivită. Trebuia să-l înlocuiască ulterior cu unul uman, dar după 21 de zile fata a murit [1] .

În octombrie 2021, în Statele Unite (Langone Health Medical Center de la Universitatea New York ), a fost efectuat un transplant de rinichi prelevat de la un porc modificat genetic pe un om: la acea vreme era cea mai complexă operație de acest gen din istorie. Cu toate acestea, pacientul a devenit ulterior în moarte cerebrală [2] [3] .

În ianuarie 2022, prima operațiune experimentală din lume a fost efectuată în Statele Unite ( Centrul Medical al Universității din Maryland ), în timpul căreia o inimă de porc modificată genetic a fost transplantată lui David Bennett , în vârstă de 57 de ani. Medicii au considerat imposibil să transplanteze acest pacient cu inimă umană [3] . Bennett a murit două luni mai târziu la Universitatea din Maryland Medical Center din Baltimore , Maryland , pe 8 martie 2022, la vârsta de 57 de ani [4] [5]

În unele țări, se propune interzicerea unor astfel de tehnologii. De exemplu, în proiectul de lege „Cu privire la donarea de organe umane și transplantul lor”, publicat de Ministerul Sănătății din Rusia în toamna anului 2014, ambele opțiuni posibile pentru xenotransplant sunt interzise: atât transplantul de organe animale la om, cât și transplantul de organe umane la om. animale [6] . Din octombrie 2009, numărul transplanturilor de organe intraspecifice efectuate în țară este de sute de ori mai mic decât necesarul [7] .

Surse și obiecte ale xenotransplantului

În conformitate cu clasificarea propusă de R. Calne, se disting două tipuri de xenotransplant în funcție de gradul de relație filogenetică și de severitatea reacției de respingere [8] :

De obicei vorbim de xenotransplant de la cei mai ieftini de obținut și apropiati ca mărime de la om porci modificați imunologic [9] [10] [11] sau de la primate superioare apropiate genetic, dar greu de întreținut și de reproducere. De exemplu, oamenii de știință chinezi dezvoltă porci modificați genetic ale căror organe pot fi transplantate la oameni [12] , iar un anumit succes a fost deja obținut, de exemplu, inima unui porc modificat genetic transplantat la un babuin a fost capabilă să lucreze în corpul său. timp de 195 de zile [13]

Răspunsul organismului la xenotransplant

Xenotransplantul rămâne imposibil și imposibil de fezabil la nivelul actual de dezvoltare a transplantului . Chiar și cu o imunosupresie foarte puternică a corpului primitorului, xenogrefa de porc nu supraviețuiește în corpul uman ca urmare a unei reacții de respingere hiperacute , însoțită de hemoliză masivă, aglutinare a eritrocitelor și trombocitelor și tromboză vasculară multiplă a xenoorganului transplantat.

Modalități de utilizare a xenotransplantului în medicină

Grefe funcționale mecanic

Cu toate acestea, țesuturile xenogeneice de origine animală furnizează material pentru grefe funcționale mecanic, cum ar fi valvele cardiace, tendoanele și cartilajul. Pentru a preveni respingerea imună a unei grefe xenogene, antigenele trebuie îndepărtate din aceasta . Antigenele celulare pot fi îndepărtate prin tratament chimic (de exemplu, soluții care conțin dodecil sulfat de sodiu (SDS) și Triton X-100 ) și sonicare [14] . conducând la îndepărtarea celulelor. Cu toate acestea, procesele utilizate pentru îndepărtarea celulelor și antigenelor afectează adesea matricea extracelulară (ECM) a țesutului, făcând grefa nepotrivită pentru implantare din cauza proprietăților mecanice slabe [15] [16] . Prin urmare, metoda de îndepărtare a antigenelor trebuie selectată cu atenție, astfel încât, dacă este posibil, arhitectura și proprietățile mecanice ale țesutului să fie păstrate.

Schele și hidrogeluri fără animale

Realizările în domeniul reprogramării celulelor somatice ale pacienților în iPSC și diferențierea lor ulterioară în celulele stem necesare au reînviat interesul pentru organele și țesuturile obținute de la animale, dar deja pentru utilizarea lor ca substrat eliberat de celulele animale ( decelularizate ) pentru colonizare. a celulelor pacientului [17] [ 18] [19] [20] [21] [22] . Procesul de colonizare a celulelor pacientului pe substrat, după cum au arătat studiile, deși este mai dificil, este de dorit să fie efectuat in vitro înainte de transplant la pacient și nu in vivo pentru a preveni riscul de tromboză și calcificare . 23] [24] .

Din 2018, medicii britanici plănuiesc să utilizeze substrat fără animale prelevat de la porci pentru transplant la copii peste două luni, cu malformații congenitale, în primul rând cu cazuri severe de atrezie congenitală a esofagului . Tampoanele porcine vor fi prepopulate cu celule stem de la un sugar care este programat pentru transplant. Procesul de pregătire a transplantului prin creșterea celulelor primitoare pe acesta va dura aproximativ două luni. Costul estimat al unei astfel de operațiuni este de 125 de mii de dolari [25] .

La începutul anilor 1970, s-au făcut încercări destul de reușite în laboratorul lui Polezhaev L.V. de a trata leziunile musculare extinse prin inducerea regenerării prin implantarea de țesut necrotic în zona afectată [26] . Folosind o abordare similară, dar înlocuind țesutul necrotic cu un fragment fără celule din matricea extracelulară obținut din vezica de porc , cercetătorii au reușit să activeze procesul de regenerare musculară la pacienți și să oprească procesul de formare a țesutului cicatricial [27] .

Christman şi colab. a dezvoltat o metodă de activare a proceselor de regenerare a mușchiului inimii după infarctul miocardic , bazată pe injectarea unui hidrogel obținut din matricea extracelulară a miocardului porcin în zona afectată. Un astfel de hidrogel promovează procesele de reparare prin crearea unui substrat pentru creșterea de țesut nou [28] [29] . O abordare similară a fost utilizată pentru a trata leziunile induse de ischemie în boala arterială periferică [30] [31] .

Animale modificate genetic pentru a depăși respingerea

Una dintre principalele realizări în domeniul ingineriei genetice a țesuturilor de porc este oprirea sintezei alfa-1,3-galactozei. Acest carbohidrat în timpul xenotransplantului declanșează o reacție imună puternică a corpului uman care urmărește distrugerea imediată, în câteva minute, a transplantului de porc [32] [33] , deoarece oamenii și alte primate, spre deosebire de alte mamifere, inclusiv porcii, nu sunt capabil să sintetizeze acest carbohidrat datorită inactivării genetice a enzimei alfa-1,3-galactosiltransferazei din cauza a două mutații fixate evolutiv [34] . Prin reproducerea genetică la porci a aceleiași mutații care a apărut în mod natural în timpul evoluției la om, a fost posibilă crearea unei linii de porci în care enzima alfa-1,3-galactosiltransferază a fost eliminată (porcii GTKO) [35] . Deși această modificare a încetinit procesul de respingere, nu a fost posibil să o elimine atunci când se folosesc porci GTKO. S-a dovedit că există câteva alte diferențe care provoacă respingere, în special acidul N-glicolilneuraminic ( de exemplu acidul N-glicolilneuraminic ) și β1,4  N-acetil galactosaminiltransferaza ( de exemplu acetilgalactosaminiltransferaza - B4GALNT2 ) . Prin urmare, au fost obținute linii de porc cu dublu knockout, care nu sunt capabile să sintetizeze nici acid alfa-1,3-galactoză, nici acid N-glicolilneuraminic [36] , precum și porci din linia GGTA1/CMAH/β4GALNT2 KO cu knockout. dintre toate cele trei gene simultan, cu transplant de organe de la care nu este de așteptat ca o persoană să aibă o reacție pronunțată de respingere [37] [38] [39] .  

Unele speranțe sunt inspirate și de experimentele privind schimbarea genomului porcului, astfel încât celulele acestuia să înceapă să sintetizeze glicoproteina CD47 umană pe suprafața lor și, din această cauză, nu mai sunt percepute de sistemul imunitar uman ca niște străine [40] , și experimente pe modificarea genomul șoarecelui, astfel încât celulele acestuia au început să sintetizeze SIRPα și au devenit tolerante la transplanturile de celule umane [41] , ceea ce va permite creșterea organelor umane ca „piese de schimb” la animale și, ca și metodele de transfuzie de sânge, va salva milioane de oameni. de vieti.

O abordare promițătoare pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 la om este transplantul de celule insulare Langerhans . Deoarece este foarte dificil să găsești o persoană capabilă să devină donator pentru astfel de transplanturi, oamenii de știință au propus utilizarea insulițelor porcine încapsulate pentru tratament. Cu toate acestea, această metodă este limitată semnificativ datorită faptului că membrana capsulei nu permite celulelor să răspundă suficient de rapid la glucoză prin secretarea insulinei, îngreunează furnizarea celulelor insulare cu oxigen și substanțe nutritive, ceea ce poate duce la hipoxie și chiar la necroza insulelor. [42] . Aici pot veni în ajutor porcii multi-transgenici, ale căror insulițe nu trebuie încapsulate, deoarece nu sunt respinși de sistemul imunitar uman [43] [44] [45] . În experimentele pe maimuțe diabetice care au primit insulițe porcine de la animale transgenice din linia GTKO/hCD46/hTFPI/CTLA4-Ig, independența de insulină a durat mai mult de 1 an [43] . Transplantul de celule insulare porcine într-o capsulă de polizaharidă de alginat la om a fost, conform producătorului, permis în Rusia în 2010, după studii din 2007 pe 8 pacienți la Institutul de Cercetare Sklifosovsky din Moscova [46] [47] .

O firmă australiană a remarcat succesul studiilor clinice la pacienții cu boala Parkinson a NTCELL, o capsulă acoperită cu alginat care conține grupuri de celule plexului coroid prelevate de la un purcel nou-născut. După transplant, NTCELL funcționează ca o fabrică biologică producătoare de factori de creștere care ajută la repararea degenerării nervoase induse de boală [48] [49] .

O încercare de a transplanta rinichii unui porc modificat genetic la un om a arătat că, deși nu a existat nicio respingere celulară pronunțată sau depunere a anticorpilor și proteinelor complementului, totuși, a fost detectată încă afectarea arterelor mici și a arteriolelor și, cel mai important, acest transplant a făcut nu conduc la restabilirea clearance-ului creatininei [50] .

Celule umane versatile, modificate genetic pentru a depăși respingerea

Au fost dezvoltate iPSC-uri universale care pot fi folosite nu numai de orice persoană (pacient), ci chiar și transplantate la animale fără respingere. Pentru a face acest lucru, oamenii de știință au folosit CRISPR pentru a dezactiva genele complexe de histocompatibilitate (MHC) de clasă I și II, cunoscute pentru a genera proteine ​​țintă ale sistemului imunitar și pentru a supraexprima gena CD47. În testele pe animale, cercetătorii au descoperit că aceste noi iPSC umane „universale” ar putea fi transplantate la șoareci fără nicio respingere imunitară. Cercetătorii au folosit noile iPSC-uri pentru a crea celule cardiace umane, pe care le-au transplantat într-un model de șoarece umanizat. Nu numai că aceste celule nu au fost respinse, ci au luat parte și la formarea mușchiului cardiac embrionar [51] .

Modele animale ale sistemelor umane

Pentru dezvoltarea biologiei regenerative și a medicinei, cercetătorii au nevoie de un model convenabil al sistemului imunitar uman. Efectuarea de experimente pe oameni este periculoasă pentru sănătatea lor, iar experimentele pe șoareci nu oferă informațiile necesare, deoarece sistemele imunitare ale oamenilor și ale șoarecilor sunt semnificativ diferite. Calea de ieșire din această situație a fost dezvoltarea așa-numitului șoarece umanizat cu un sistem imunitar uman funcțional [52] . Pentru a face acest lucru, biologii au luat șoareci de laborator imunodeficienți și i-au transplantat cu țesut de timus uman, precum și cu celule stem hematopoietice de la același donator. Astfel de șoareci fac posibilă investigarea motivelor pentru care celulele diferențiate derivate din iPSC -urile umane , cu rare excepții, sunt încă respinse de corpul uman [53] . Folosind acest șoarece, a fost posibil să se demonstreze că alogrefele derivate din celule stem pluripotente umane, în care sinteza moleculelor CTLA4-Ig și PD-L1 este activată prin metode de bioinginerie , creează protecție locală împotriva imunității, permițându-le să evite respingerea [54]. ] . În plus, pentru a obține grefarea optimă a celulelor stem hematopoietice umane transplantate , șoarecii imunodeficienți au fost introduși suplimentar cu o mutație naturală a receptorului Kit . Acest lucru a făcut posibilă ocolirea a două obstacole principale în calea transplantului de celule stem din sânge: respingerea de către sistemul imunitar al primitorului și absența unei nișe libere în măduva osoasă a primitorului (șoarecele)  - spațiu pentru celulele stem donatoare (umane). În acest nou model, celulele stem din sângele uman pot prolifera și se pot diferenția în toate tipurile de celule sanguine. Procedând astfel, celulele stem pot fi stocate la șoareci pentru o perioadă mai lungă de timp în comparație cu modelele de șoarece „umanizate” existente anterior [55] [56] . Din nefericire, transplanturile de măduvă osoasă umană în aceasta, ca și în alte modele similare de șoarece, nu sunt capabile să se diferențieze pe deplin în celulele sanguine ale eritrocitelor umane - deoarece aceste modele încă nu au semnalul pentru completarea eritropoiezei ca în corpul uman. Experimente similare vor putea fi reproduse în curând pe purcei mutanți , cum ar fi, de exemplu, porci modificați cu două alele - mutanți RAG2 care fie nu au timus , fie nu este dezvoltat [57] , ceea ce le permite să fie utilizați ca modele de pacienți umani cu o imunodeficiență similară și pentru a testa siguranța și capacitatea de regenerare a transplanturilor derivate din celule pluripotente.

Creșterea organelor și țesuturilor umane la animale

În Japonia, în laboratorul profesorului Nakauchi, au reușit să crească, prin injectarea de celule stem în blastocistul , glanda pancreatică a unui șobolan și rinichi străini în corpul unui șoarece [58] [59] , iar acum încearcă să cresc organe umane în corpul porcilor [60] [61] [62] . Pentru a face acest lucru, gena responsabilă de dezvoltarea unui anumit organ este dezactivată în embrionul de porc și sunt implantate iPSC -uri umane [63] . Deși iPSC-urile umane sunt străine genetic, ele nu sunt respinse de embrionul de porc, deoarece sistemul său imunitar nu este încă dezvoltat. Se presupune că celulele umane, supunând semnalelor chimice emanate de la embrionul de porc, se vor dezvolta și umple nișa goală, formând țesuturile și organele corespunzătoare ale embrionului în locul celulelor lipsă de porc. În timpul dezvoltării, un astfel de embrion se va transforma într-un porc obișnuit, cu excepția faptului că unul dintre organele sale, genetic, va fi un organ uman din care au fost obținute iPSC-uri [64] [65] [66] sau așa-numita regiune- celule stem pluripotente specifice ("celule stem pluripotente regionale" - rsPSCs) [67] [68] . Și asta, poate, va înlătura problema respingerii organelor transplantate, cu care transplantul se confruntă în prezent [69] [70] . Sute de mii de oameni din întreaga lume care așteaptă un nou rinichi, ficat, inimă sau plămân pentru un transplant pot primi organe noi, care nu sunt expuse riscului de respingere, deoarece vor fi crescute din propriile celule.

Pentru a face organismul de porc potrivit pentru creșterea organelor umane în el, folosind tehnologia de editare a genelor CRISPR / Cas9 , au fost inactivați 62 de retrovirusuri endogene încorporate în genomul porcului și care reprezintă un potențial pericol de infecție umană. În plus, mai mult de 20 de gene care codifică proteine ​​care stau pe suprafața celulelor de porc au fost modificate și pot provoca un răspuns imun la oameni sau pot provoca coagularea sângelui cu formarea de cheaguri de sânge [71] . Astfel de animale pot fi folosite pentru a crește organe din celulele pacientului. În curând va fi posibilă creșterea unei glande pancreatice în ele pentru tratamentul diabetului zaharat din celulele pielii pacientului reprogramate în celule producătoare de insulină [72] .

Pentru a stăpâni tehnica creșterii organelor umane în corpul unui porc sau al caprei, trebuie depășite o serie de probleme. În special, posibilitatea „înfundarii” unui astfel de organ uman cu alte tipuri de celule porcine, cum ar fi, de exemplu, celulele vaselor de sânge, deoarece respingerea imună este de obicei cauzată tocmai din cauza membranei mucoase a vaselor de sânge din organele xenogene, constând în a celulelor endoteliale animale . Pentru a depăși acest obstacol, cercetătorii au creat animale cu endoteliu uman. Pentru a face acest lucru, au modificat genetic embrioni de porc cu deficiență în gena ETV2 , principalul regulator al diferențierii hematoendoteliale [73] , iar apoi au „salvat” blastocisturi porcine care nu erau viabile din cauza acestei mutații prin suplimentarea lor cu iPSC-uri umane [74] [74] [ 74] 75] . Acest blastocist crescut este apoi plasat într-un porc surogat. În viitor, purcei viabili cu vase de sânge care se potrivesc cu exactitate pacientului de la care iPSC-urile vor asigura transplantul de succes și capacitatea de a trăi fără a fi nevoie de imunosupresie sau medicamente anti-respingere.

Cu toate acestea, este important de remarcat incompatibilitatea pronunțată a celulelor stem umane cu celulele de porc. O analiză a grefei lor în blastociste porcine a arătat că doar o celulă umană la 100.000 de porcine este găsită într-un embrion de porc atunci când încearcă să obțină o himeră interspecie . [76] Nivelul scăzut de integrare și supraviețuire a celulelor umane donatoare sau simiene în embrionii de porc gazdă se poate datora diferențelor specifice speciei în proteinele de suprafață celulară care interferează cu recunoașterea reciprocă și aderența celulară, precum și dinamicii dezvoltării celulare. [77] [78]

În plus, chiar dacă o astfel de himeră este creată cu succes, este posibil ca suprafața celulelor umane să poată fi modificată de enzimele extracelulare ale embrionului de porc în așa fel încât organul crescut să devină totuși străin de corpul uman și să fie respins. prin ea sau îmbătrânesc mult mai repede. De exemplu, rata de dezvoltare a celulelor stem pluripotente umane este accelerată semnificativ atunci când sunt cultivate cu celule de șoarece. [79]

Creșterea sângelui uman la animale

O lipsă acută de sânge donat îi determină pe cercetători să caute un înlocuitor alternativ. În viitor, una dintre sursele de sânge uman donator poate fi sânge uman crescut în corpul unui animal [80] . Experimentele privind cultivarea sângelui uman în corpul șoarecilor umanizați NSGW41 au arătat că celulele eritro-megacariocitare umane prind bine rădăcini în corpul acestor șoareci; Factorii de creștere responsabili pentru căile de diferențiere a celulelor umane sunt compatibili între specii și permit maturarea completă in vivo a trombocitelor umane, precum și producerea de progenitori nucleați ai eritrocitelor umane. Cu toate acestea, aceste celule nu s-au acumulat în sângele animalului, deoarece au fost distruse de macrofage [81] . Încercările de maturizare și creștere a celulelor hematopoietice din iPSC umane în embrioni de oaie ar trebui, de asemenea, recunoscute ca nereușite - doar o celulă umană a fost găsită pe celulele de măduvă osoasă fetală de oaie (care este doar 0,0011%) după 3 luni de cultivare in vivo . [82]

Xenotransplant de tumori umane la animale

Metoda modelelor PDX ( pacient-derrived xenogref ) (uneori numită și metoda PDTX ) este utilizată pe scară largă pentru a dezvolta metode pentru tratamentul bolilor oncologice, pentru a studia modalitățile de dezvoltare a metastazelor și mecanismele evoluției genetice a unei tumori. .  Această metodă constă în transferul direct prin transplant de tumori primare de la un pacient în organismul șoarecilor imunodeficienți, ceea ce face posibilă reproducerea caracteristicilor tumorilor maligne umane la modele animale [83] [84] [85] [86] [ 87] [88] .

Terapie umorală cu celule embrionare animale

În mod evident, este necesar să se ia în considerare metoda așa-numitei terapii cu celule stem „proaspete” ca un fel de xenotransplant . Această metodă, propusă încă din 1931 de Paul Niehans , un medic austriac care este considerat părintele terapiei celulare , constă în utilizarea celulelor animale (extrase dintr-un embrion sau făt de oaie ), care sunt injectate în corpul pacientului pentru a obține o efect de revitalizare [89] [90] . Desigur, celulele animale nu sunt capabile să se integreze în corpul pacientului, dar îi furnizează factori umorali care promovează vindecarea și îi activează sistemul imunitar [91] . Această terapie este asociată cu un anumit risc de a contracta unele boli infecțioase de la animale. De exemplu, un grup de turiști din Statele Unite și Canada, care urmau sesiuni anuale de astfel de terapie în Germania, s-a infectat cu febra Q [92] .

Terapie umorală cu celule animale încapsulate

Capacitatea unică a chemokinei SDF-1 (denumită și CXCL12) de a promova supraviețuirea celulelor, precum și de a respinge celulele T efectoare și de a recruta celule T reglatoare poate fi utilizată pentru a proteja celulele (endocrine) producătoare de hormoni xenogenei transplantate . Pentru a face acest lucru, aceste grupuri de celule sunt acoperite cu un înveliș protector format dintr-un gel care conține CXCL12. De exemplu, insulițele de Langerhans luate de la un purcel și acoperite cu gel cu CXCL12 au funcționat cu succes și nu au fost respinse în corpul unui șoarece [93] . O tehnologie similară a fost folosită pentru a trata boala Parkinson cu celule de purcel încapsulate care produc lichid cefalorahidian , care hrănește și curăță creierul de produse metabolice toxice [94] , precum și celulele prelevate de la porci, plexul coroid, o structură a creierului care produce un cocktail de mulți factori de creștere și molecule de semnalizare necesare pentru menținerea sănătății celulelor nervoase [95] .

Tehnologiile de încapsulare, precum și limitările acestor abordări, sunt descrise în detaliu în recenzii [96] [97] . Alginatul modificat [98] [99] este utilizat în mod obișnuit ca material de încapsulare .

Transfer nuclear interspecie de celule somatice (iSCNT)

Un alt tip de xenotransplant este transferul interspecie al nucleelor ​​de celule somatice (iSCNT) ale unei specii biologice în ouăle altei specii. De exemplu, Gupta și colaboratorii [100] au studiat posibilitatea obținerii de embrioni donați prin transfer nuclear între specii din celule somatice de bovine , șoareci și pui în ovocite porcine enucleate . Ei au fost capabili să sprijine dezvoltarea unor astfel de embrioni in vitro până la stadiul de blastocist . Într-o altă lucrare, ovocitele de oaie au fost folosite pentru a reprograma nucleii de celule somatice umane adulte înapoi la stadiul embrionar [101] . Această tehnologie poate fi folosită teoretic pentru a umple deficitul de ovocite umane în producția de celule stem induse de către SCNT pentru medicina regenerativă [102] . Folosind metoda iSCNT, a fost posibilă reînviarea unei specii de broaște care dispăruse din 1983 [103] . Pentru a face acest lucru, materialul ei genetic a fost transferat în ouăle unei alte specii de broaște vii.

XPSC

Prin țintirea celulelor cu factor de creștere a fibroblastelor (FGF) , factor de creștere transformator β (TGF-β) și prin calea de semnalizare Wnt, oamenii de știință au reușit să obțină linii de celule germinale primare specifice de la șoarece, cal și celule umane numite XPSC. O caracteristică a celulelor XPSC este capacitatea de a participa la formarea himerelor intraspecifice (organisme care conțin un amestec de celule ale diferiților indivizi din aceeași specie) și himerelor interspecifice (organisme care conțin un amestec de celule de specii diferite), precum și capacitatea de a se diferenția în cultură în celule germinale primare, care, după cum se știe a fi precursorii spermatozoizilor și a ovulelor. [104]

Transplant de țesut în „fereastra gestațională”

Sistemul imunitar aflat într-un anumit stadiu al dezvoltării embrionare „învață” setul său de țesuturi, care nu sunt respinse în viitor. De exemplu, o himeră poate fi obținută prin amestecarea celulelor într-un stadiu incipient al dezvoltării embrionare și, dimpotrivă, țesuturile proprii ale corpului pot fi respinse dacă sistemul imunitar le întâlnește pentru prima dată (așa-numita orbire simpatică din cauza leziunii oculare). ). În direcția opusă, aceasta funcționează și într-o oarecare măsură: perioada în care țesutul embrionar este deja pregătit să formeze un organ (nu o tumoare malignă), dar nu produce încă antigene care pot provoca o reacție de respingere, se numește fereastra gestațională. . [105] [106]

Vezi și

Note

  1. ↑ Ce s-a întâmplat când o fetiță a primit un transplant de inimă de la un babuin . TIME (26 octombrie 2015). Consultat la 1 noiembrie 2016. Arhivat din original pe 19 august 2016.
  2. ↑ Chirurgii americani au transplantat cu succes rinichiul unui porc la un om pentru prima dată . Preluat la 11 ianuarie 2022. Arhivat din original la 11 ianuarie 2022.
  3. ↑ 1 2 Un bărbat cu inimă de porc. Un pacient din SUA a primit primul transplant de inimă de animale din lume . Preluat la 11 ianuarie 2022. Arhivat din original la 20 ianuarie 2022.
  4. ↑ Un bărbat care a primit inimă de porc modificată genetic moare , BBC News  (9 martie 2022). Preluat la 13 iulie 2022.
  5. ↑ Rabin, Roni Caryn . Pacient în transplant de inimă inovator moare , The New York Times  (9 martie 2022). Preluat la 13 iulie 2022.
  6. ↑ Proiect de lege federală „Cu privire la donarea de organe umane și transplantul acestora” . - 2014. - Art. 12: Interzicerea xenotransplantului (18 octombrie). : „În Federația Rusă, xenotransplantul... este interzis”
  7. ↑ Transplantul de organe și țesuturi . Ajutor . RIA Novosti (1 octombrie 2009) . Preluat la 1 august 2019. Arhivat din original la 18 ianuarie 2017.
  8. ↑ Gulyaev, V. A. Xenotransplantation  : history, problems and development perspectives: [ arh. 28 martie 2019 ] / V. A. Gulyaev, M. Sh. Khubutia, M. S. Novruzbekov … [ și alții ] // Transplantologie. - 2019. - V. 11, Nr. 1. - S. 37–54. - doi : 10.23873/2074-0506-2019-11-1-37-54 .
  9. ↑ De ce porcii sunt folosiți ca donatori de organe Copie de arhivă din 30 noiembrie 2012 la Wayback Machine : bazată pe materiale de V. Shumakov, A. Tonevitsky. Xenotransplant: probleme științifice și etice. Revista „Omul”, 1999, nr. 6.
  10. ↑ 1 2 Cooper DK , Hara H. , Ezzelarab M. , Bottino R. , Trucco M. , Phelps C. , Ayares D. , Dai Y. Potențialul porcilor modificați genetic în furnizarea unei surse alternative de organe și celule pentru transplant.  (engleză)  // Jurnal de cercetare biomedicală. - 2013. - Vol. 27, nr. 4 . - P. 249-253. - doi : 10.7555/JBR.27.20130063 . — PMID 23885264 .
  11. ↑ Hu Q. , Liu Z. , Zhu H. Insulițe de porc pentru xenotransplant de insuliță: starea actuală și perspectivele viitoare.  (engleză)  // Jurnal medical chinezesc. - 2014. - Vol. 127, nr. 2 . - P. 370-377. — PMID 24438631 .
  12. ↑ Transplantele de organe de porc modificate genetic pentru oameni ar putea avea loc în decurs de doi ani Arhivate la 1 septembrie 2017 la Wayback Machine . Futurism.com
  13. ↑ Ruth Williams (2018). Inimile de porc asigură funcție cardiacă pe termen lung la babuini Arhivat 18 iulie 2020 la Wayback Machine . Omul de știință. Știri și opinii. 5 dec.
  14. ↑ Azhim, A., Shafiq, M., Morimoto, Y., Furukawa, KS și Ushida, T. Măsurarea parametrilor soluției pe tratamentul de decelularizare prin sonicare Arhivat la 4 martie 2016 la Wayback Machine
  15. ↑ Cissell DD , Hu JC , Griffiths LG , Athanasiou KA Îndepărtarea antigenului pentru producerea de grefe de țesut xenogene, funcționale biomecanic.  (engleză)  // Jurnal de biomecanică. - 2014. - Vol. 47, nr. 9 . - P. 1987-1996. - doi : 10.1016/j.jbiomech.2013.10.041 . — PMID 24268315 .
  16. ↑ Faulk DM , Carruthers CA , Warner HJ , Kramer CR , Reing JE , Zhang L. , D'Amore A. , Badylak SF Efectul detergenților asupra complexului membranei de subsol a unui material de schele biologice.  (engleză)  // Acta biomaterialia. - 2014. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 183-193. - doi : 10.1016/j.actbio.2013.09.006 . — PMID 24055455 .
  17. ↑ Pregătirea drumului către viitoarele fabrici de organe . Preluat la 25 aprilie 2021. Arhivat din original la 25 aprilie 2021.
  18. ↑ Ghiringhelli, M., Abboud, Y., Chorna, SV, Huber, I., Arbel, G., Gepstein, A., ... & Gepstein, L. (2021). Utilizarea proceselor de decelularizare/recelularizare pentru a pregăti țesuturile ficatului și cardiace. Methods in Molecular Biology (Clifton, NJ), 2273, 111-129. PMID 33604848 doi : 10.1007/978-1-0716-1246-0_7
  19. ↑ Badylak SF Țesut alogen și xenogeneic decelularizat ca bioschelă pentru medicina regenerativă: factori care influențează răspunsul gazdei.  (engleză)  // Analele ingineriei biomedicale. - 2014. - Vol. 42, nr. 7 . - P. 1517-1527. - doi : 10.1007/s10439-013-0963-7 . — PMID 24402648 .
  20. ↑ Mirmalek-Sani SH , Sullivan DC , Zimmerman C. , Shupe TD , Petersen BE Imunogenicitatea ficatului porcin decelularizat pentru țesutul hepatic bioinginerie.  (engleză)  // Jurnalul american de patologie. - 2013. - Vol. 183, nr. 2 . - P. 558-565. - doi : 10.1016/j.ajpath.2013.05.002 . — PMID 23747949 .
  21. ↑ Gilpin SE , Guyette JP , Gonzalez G. , Ren X. , Asara JM , Mathisen DJ , Vacanti JP , Ott HC Decelularizarea perfuziei pulmonare umane și porcine: aducerea matricei la scară clinică.  (Engleză)  // Jurnalul de transplant de inimă și plămâni: publicația oficială a Societății Internaționale pentru Transplantul Inimii. - 2014. - Vol. 33, nr. 3 . - P. 298-308. - doi : 10.1016/j.healun.2013.10.030 . — PMID 24365767 .
  22. ^ Song JJ , Guyette JP , Gilpin SE , Gonzalez G. , Vacanti JP , Ott HC Regenerarea și transplantul ortotopic experimental al unui rinichi bioinginerie. (Engleză)  // Medicina naturii. - 2013. - Vol. 19, nr. 5 . - P. 646-651. - doi : 10.1038/nm.3154 . — PMID 23584091 .  
  23. ↑ Moroni F. , Mirabella T. Decellularized matrices for cardiovascular tissue engineering.  (engleză)  // Jurnalul american de celule stem. - 2014. - Vol. 3, nr. 1 . - P. 1-20. — PMID 24660110 .
  24. ↑ Sassi, L., Ajayi, O., Campinoti, S., Natarajan, D., McQuitty, C., Siena, RR, ... & Urbani, L. (2021). Un bioreactor de perfuzie pentru monitorizarea longitudinală a structurilor hepatice bioinginerie. Nanomateriale, 11(2), 275. PMID 33494337 PMC 7912543 doi : 10.3390/nano11020275
  25. ↑ Medicii britanici să transplanteze organe de porc la copii . Știri KM.RU - știri zilnice, știri rusești, cele mai recente știri și comentarii. Preluat la 30 mai 2017. Arhivat din original la 22 mai 2017.
  26. ↑ Polezhaev L.V. (1973). Regenerare prin inducție. În cartea: „Mecanisme de reglementare ale regenerării”, ed. Studitsky A. și Liozner L. Str. 15-28, editura Medicină
  27. ^ Sicari BM , Rubin JP , Dearth CL , Wolf MT , Ambrosio F. , Boninger M. , Turner NJ , Weber DJ , Simpson TW , Wyse A. , Brown EH , Dziki JL , Fisher LE , Brown S. , Badylak SF An Schela biologică acelulară promovează formarea mușchilor scheletici la șoareci și oameni cu pierdere volumetrică a mușchilor.  (Engleză)  // Science translational medicine. - 2014. - Vol. 6, nr. 234 . - P. 234-258. - doi : 10.1126/scitranslmed.3008085 . — PMID 24786326 .
  28. ^ Seif- Naraghi SB , Singelyn JM , Salvatore MA , Osborn KG , Wang JJ , Sampat U. , Kwan OL , Strachan GM , Wong J. , Schup-Magoffin PJ , Braden RL , Bartels K. , DeQuach JA , Preul M. , Kinsey AM , DeMaria AN , Dib N. , Christman KL Siguranța și eficacitatea unui hidrogel injectabil cu matrice extracelulară pentru tratarea infarctului miocardic.  (Engleză)  // Science translational medicine. - 2013. - Vol. 5, nr. 173 . - P. 173-125. - doi : 10.1126/scitranslmed.3005503 . — PMID 23427245 .
  29. ↑ Johnson TD , Dequach JA , Gaetani R. , Ungerleider J. , Elhag D. , Nigam V. , Behfar A. , ​​​​Christman KL Aprovizionarea de țesut uman versus porcine pentru un hidrogel de matrice miocardică injectabilă.  (engleză)  // Știința biomaterialelor. - 2014. - Vol. 2014. - P. 60283. - doi : 10.1039/C3BM60283D . — PMID 24634775 .
  30. ↑ O nouă terapie ar putea trata circulația sanguină deficitară cauzată de boala arterelor periferice . Data accesului: 9 martie 2016. Arhivat din original pe 9 martie 2016.
  31. ^ Wassenaar JW , Gaetani R. , Garcia JJ , Braden RL , Luo CG , Huang D. , DeMaria AN , Omens JH , Christman KL Evidence for Mechanisms Underlying Functional Benefits of a Myocardial Matrix Hydrogel for Post-MI Treatment. (engleză)  // Jurnalul Colegiului American de Cardiologie. - 2016. - Vol. 67, nr. 9 . - P. 1074-1086. doi : 10.1016 / j.jacc.2015.12.035 . — PMID 26940929 .  
  32. ↑ Kobayashi T. , Cooper DK Anti-Gal, epitopi alfa-Gal și xenotransplant.  (engleză)  // Biochimie subcelulară. - 1999. - Vol. 32. - P. 229-257. — PMID 10391998 .
  33. ↑ Cooper DK , Ekser B. , Tector AJ Bariere imunobiologice la xenotransplant.  (engleză)  // Jurnal internațional de chirurgie (Londra, Anglia). - 2015. - Vol. 23, nr. Pt B. - P. 211-216. - doi : 10.1016/j.ijsu.2015.06.068 . — PMID 26159291 .
  34. ^ Koike C. , Fung JJ , Geller DA , Kannagi R. , Libert T. , Luppi P. , Nakashima I. , Profozich J. , Rudert W. , Sharma SB , Starzl TE , Trucco M. Molecular basis of evolutionary loss of gena alfa 1,3-galactosiltransferazei la primatele superioare.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2002. - Vol. 277, nr. 12 . - P. 10114-10120. - doi : 10.1074/jbc.M110527200 . — PMID 11773054 .
  35. ↑ Phelps CJ , Koike C. , Vaught TD , Boone J. , Wells KD , Chen SH , Ball S. , Specht SM , Polejaeva IA , Monahan JA , Jobst PM , Sharma SB , Lamborn AE , Garst AS , Moore M. , Demetris AJ , Rudert WA , Bottino R. , Bertera S. , Trucco M. , Starzl TE , Dai Y. , Ayares DL Production of alpha 1,3-galactosyltransferase-deficient pigs.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2003. - Vol. 299, nr. 5605 . - P. 411-414. - doi : 10.1126/science.1078942 . — PMID 12493821 .
  36. ↑ Lutz AJ , Li P. , Estrada JL , Sidner RA , Chihara RK , Downey SM , Burlak C. , Wang ZY , Reyes LM , Ivary B. , Yin F. , Blankenship RL , Paris LL , Tector AJ Double knockout pigs deficient în acid N-glicolilneuraminic și galactoză α-1,3-galactoză reduc bariera umorală la xenotransplant.  (engleză)  // Xenotransplant. - 2013. - Vol. 20, nr. 1 . - P. 27-35. - doi : 10.1111/xen.12019 . — PMID 23384142 .
  37. ↑ Estrada JL , Martens G. , Li P. , Adams A. , Newell KA , Ford ML , Butler JR , Sidner R. , Tector M. , Tector J. Evaluarea legăturii anticorpilor umani și non-umane de primate la celulele de porc lipsite genele GGTA1/CMAH/β4GalNT2.  (engleză)  // Xenotransplant. - 2015. - Vol. 22, nr. 3 . - P. 194-202. - doi : 10.1111/xen.12161 . — PMID 25728481 .
  38. ↑ Burlak C. , Paris LL , Lutz AJ , Sidner RA , Estrada J. , Li P. , Tector M. , Tector AJ Legarea redusă a anticorpilor umani la celulele de la porcii GGTA1/CMAH KO.  (Engleză)  // Jurnalul american de transplant: jurnalul oficial al Societății Americane de Transplant și al Societății Americane de Chirurgii de Transplant. - 2014. - Vol. 14, nr. 8 . - P. 1895-1900. - doi : 10.1111/ajt.12744 . — PMID 24909344 .
  39. ↑ Cooper DK , Ekser B. , Ramsoondar J. , Phelps C. , Ayares D. The role of genetically engineered pigs in xenotransplantation research.  (engleză)  // Jurnalul de patologie. - 2016. - Vol. 238, nr. 2 . - P. 288-299. - doi : 10.1002/path.4635 . — PMID 26365762 .
  40. ^ Ide K. , Wang H. , Tahara H. , Liu J. , Wang X. , Asahara T. , Sykes M. , Yang YG , Ohdan H. Role for CD47-SIRPalpha signaling in xenogreft reject by macrofage.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104, nr. 12 . - P. 5062-5066. - doi : 10.1073/pnas.0609661104 . — PMID 17360380 .
  41. ↑ Yamauchi T. , Takenaka K. , Urata S. , Shima T. , Kikushige Y. , Tokuyama T. , Iwamoto C. , Nishihara M. , Iwasaki H. , Miyamoto T. , Honma N. , Nakao M. , Matozaki T. , Akashi K. Polymorphic Sirpa este determinantul genetic pentru liniile de șoarece bazate pe NOD pentru a obține o grefare eficientă a celulelor umane.  (engleză)  // Sânge. - 2013. - Vol. 121, nr. 8 . - P. 1316-1325. - doi : 10.1182/blood-2012-06-440354 . — PMID 23293079 .
  42. ↑ Zhu HT , Lu L. , Liu XY , Yu L. , Lyu Y. , Wang B. Tratamentul diabetului zaharat cu insulițe de porc încapsulate: o actualizare a evoluțiilor actuale.  (engleză)  // Jurnalul Universității Zhejiang. Ştiinţă. B. - 2015. - Vol. 16, nr. 5 . - P. 329-343. - doi : 10.1631/jzus.B1400310 . — PMID 25990050 .
  43. ↑ 1 2 Bottino R. , Wijkstrom M. , van der Windt DJ , Hara H. , Ezzelarab M. , Murase N. , Bertera S. , He J. , Phelps C. , Ayares D. , Cooper DK , Trucco M. Xenotransplant de la porc la maimuță folosind porci multi-transgenici.  (Engleză)  // Jurnalul american de transplant: jurnalul oficial al Societății Americane de Transplant și al Societății Americane de Chirurgii de Transplant. - 2014. - Vol. 14, nr. 10 . - P. 2275-2287. - doi : 10.1111/ajt.12868 . — PMID 25220221 .
  44. ↑ Bottino R. , Trucco M. Utilizarea donatorilor de porci modificați genetic în transplantul de insulițe.  (engleză)  // Jurnalul mondial de transplant. - 2015. - Vol. 5, nr. 4 . - P. 243-250. - doi : 10.5500/wjt.v5.i4.243 . — PMID 26722651 .
  45. ^ Wong AL , Hwa A. , Hellman D. , Greenstein JL Celulele producătoare de insulină surrogate.  (Engleză)  // Rapoarte de medicamente F1000. - 2012. - Vol. 4. - P. 15. - doi : 10.3410/M4-15 . — PMID 22891077 .
  46. ↑ Rusia a fost prima din lume care a permis transplantarea oamenilor de celule de porc  (16 decembrie 2010). Arhivat din original pe 18 ianuarie 2017. Preluat la 16 ianuarie 2017.
  47. ↑ DIABECELL® de la LCT, înregistrat pentru vânzare și utilizare în Rusia .
  48. ↑ Terapia celulară pentru boli neurodegenerative . Consultat la 1 septembrie 2017. Arhivat din original la 1 septembrie 2017.
  49. ↑ Celule cerebrale de porc implantate în creierul persoanelor cu Parkinson Arhivat 12 iunie 2017 la Wayback Machine . Revista New Scientist din 17 iunie 2017
  50. ↑ Oamenii de știință transplantează doi rinichi de porc modificați genetic în recipient uman Arhivat 24 ianuarie 2022 la Wayback Machine . Universitatea din Alabama din Birmingham. (2022)
  51. ↑ Cercetarea de referință creează celule stem „universale” folosind editarea genelor CRISPR Arhivat 20 februarie 2019 la Wayback Machine . Noul Atlas 19.02.2019
  52. ↑ Flahou, C., Morishima, T., Takizawa, H., & Sugimoto, N. (2021). Fit-For-All Terapii celulare derivate din iPSC și evaluarea lor la șoareci umanizați cu imunitate pe celule NK. Frontiers in Immunology, 12, 1071. PMID 33897711 PMC 8059435 doi : 10.3389/fimmu.2021.662360
  53. ^ Zhao T. , Zhang ZN , Westenskow PD , Todorova D. , Hu Z. , Lin T. , Rong Z. , Kim J. , He J. , Wang M. , Clegg DO , Yang YG , Zhang K. , Friedlander M. , Xu Y. Șoarecii umanizați dezvăluie imunogenitatea diferențială a celulelor derivate din celule stem pluripotente induse autologe. (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2015. - Vol. 17, nr. 3 . - P. 353-359. - doi : 10.1016/j.stem.2015.07.021 . — PMID 26299572 .  
  54. ↑ Rong Z. , Wang M. , Hu Z. , Stradner M. , Zhu S. , Kong H. , Yi H. , Goldrath A. , Yang YG , Xu Y. , Fu X. O abordare eficientă pentru prevenirea respingerii imune de alogrefe umane derivate din ESC.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2014. - Vol. 14, nr. 1 . - P. 121-130. - doi : 10.1016/j.stem.2013.11.014 . — PMID 24388175 .
  55. ↑ Cosgun KN , Rahmig S. , Mende N. , Reinke S. , Hauber I. , Schäfer C. , Petzold A. , Weisbach H. , Heidkamp G. , Purbojo A. , Cesnjevar R. , Platz A. , Bornhäuser M. . , Schmitz M. , Dudziak D. , Hauber J. , Kirberg J. , Waskow C. Kit reglează grefarea HSC peste bariera speciei om-șoarece.  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2014. - Vol. 15, nr. 2 . - P. 227-238. - doi : 10.1016/j.stem.2014.06.001 . — PMID 25017720 .
  56. ↑ McIntosh BE , Brown ME , Duffin BM , Maufort JP , Vereide DT , Slukvin II , Thomson JA Nonirradiated NOD, B6.SCID Il2rγ-/- Kit(W41/W41) (NBSGW) Șoarecii susțin grefarea multilinie a celulelor hematopoietice umane.  (ing.)  // Rapoarte de celule stem. - 2015. - Vol. 4, nr. 2 . - P. 171-180. - doi : 10.1016/j.stemcr.2014.12.005 . — PMID 25601207 .
  57. ^ Lee K. , Kwon DN , Ezashi T. , Choi YJ , Park C. , Ericsson AC , Brown AN , Samuel MS , Park KW , Walters EM , Kim DY , Kim JH , Franklin CL , Murphy CN , Roberts RM , Prather RS , Kim JH Grefarea celulelor iPS umane și a celulelor porcine alogene la porci cu RAG2 inactivat și imunodeficiență combinată severă însoțitoare. (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 20 . - P. 7260-7265. - doi : 10.1073/pnas.1406376111 . — PMID 24799706 .  
  58. ↑ Kobayashi T. , Yamaguchi T. , Hamanaka S. , Kato-Itoh M. , Yamazaki Y. , Ibata M. , Sato H. , Lee YS , Usui J. , Knisely AS , Hirabayashi M. , Nakauchi H. Generation of pancreasul de șobolan la șoarece prin injectarea interspecifică cu blastocist a celulelor stem pluripotente.  (engleză)  // Cell. - 2010. - Vol. 142, nr. 5 . - P. 787-799. - doi : 10.1016/j.cell.2010.07.039 . — PMID 20813264 .
  59. ↑ Usui J. , Kobayashi T. , Yamaguchi T. , Knisely AS , Nishinakamura R. , Nakauchi H. Generation of kidney from pluripotent stem cells via blastocyst complementation.  (engleză)  // Jurnalul american de patologie. - 2012. - Vol. 180, nr. 6 . - P. 2417-2426. - doi : 10.1016/j.ajpath.2012.03.007 . — PMID 22507837 .
  60. ↑ Matsunari H. , Nagashima H. ​​​​, Watanabe M. , Umeyama K. , Nakano K. , Nagaya M. , Kobayashi T. , Yamaguchi T. , Sumazaki R. , Herzenberg LA , Nakauchi H. Blastocyst complementation generates exocyst pancreas in vivo la porcii clonati apancreatici.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2013. - Vol. 110, nr. 12 . - P. 4557-4562. - doi : 10.1073/pnas.1222902110 . — PMID 23431169 .
  61. ↑ Biologul sintetic își propune să creeze porc cu plămâni umani . Data accesului: 16 noiembrie 2014. Arhivat din original pe 29 noiembrie 2014.
  62. ↑ Roberts RM , Yuan Y. , Genovese N. , Ezashi T. Modele de animale pentru exploatarea promisiunii celulelor stem pluripotente.  (Engleză)  // Jurnalul ILAR / Consiliul Național de Cercetare, Institutul de Resurse Animale de Laborator. - 2015. - Vol. 56, nr. 1 . - P. 74-82. - doi : 10.1093/ilar/ilv005 . — PMID 25991700 .
  63. ↑ Nagashima H. , Matsunari H. Growing human organs in pigs-Un vis sau realitate?  (engleză)  // Terogenologie. - 2016. - Vol. 86, nr. 1 . - P. 422-426. - doi : 10.1016/j.theriogenology.2016.04.056 . — PMID 27156683 .
  64. ↑ Rupert Wingfield-Hayes (3 ianuarie 2014) Japonia vrea să crească organe umane la porci Arhivat 7 ianuarie 2014 la BBC Wayback Machine , Prefectura Ibaraki, Japonia
  65. ↑ Synthetic Genomics a semnat un acord de cercetare și dezvoltare pe mai mulți ani cu Lung Biotechnology, o investiție de capital de 50 de milioane de dolari pentru a dezvolta organe umanizate de porc folosind progrese genomice sintetice . Preluat la 10 mai 2014. Arhivat din original la 10 mai 2014.
  66. ↑ Feng W. , Dai Y. , Mou L. , Cooper DK , Shi D. , Cai Z. Potențialul combinației dintre CRISPR/Cas9 și celule stem pluripotente pentru a furniza organe umane de la porci himere.  (engleză)  // Jurnalul internațional de științe moleculare. - 2015. - Vol. 16, nr. 3 . - P. 6545-6556. - doi : 10.3390/ijms16036545 . — PMID 25807262 .
  67. ↑ Oamenii de știință descoperă celule stem care ar putea face animalele să crească organe umane . Preluat la 7 mai 2015. Arhivat din original la 10 mai 2015.
  68. ↑ Wu J. , Okamura D. , Li M. , Suzuki K. , Luo C. , Ma L. , He Y. , Li Z. , Benner C. , Tamura I. , Krause MN , Nery JR , Du T. , Zhang Z. , Hishida T. , Takahashi Y. , Aizawa E. , Kim NY , Lajara J. , Guillen P. , Campistol JM , Esteban CR , Ross PJ , Saghatelian A. , Ren B. , Ecker JR , Izpisua Belmonte JC O stare pluripotentă alternativă conferă competență himerică interspecie.  (engleză)  // Natură. - 2015. - Vol. 521, nr. 7552 . - P. 316-321. - doi : 10.1038/nature14413 . — PMID 25945737 .
  69. ↑ Surgeons Smash Records with Pig-to-Primate Organ Transplants Arhivat 13 august 2015 la Wayback Machine . O companie de biotehnologie modifică genetic porci, astfel încât organele lor să poată funcționa în oameni.
  70. ↑ Zeyland Joanna. Modificări ale genomului de porc cu constructe ale genei de expresie pentru a produce organe rezistente la respingerea acută a transplantului.  // Jurnalul Asiatic de Științe Biomedicale și Farmaceutice. - 2015. - 22 iunie ( vol. 05 , Nr. 45 ). - S. 01-07 . — ISSN 2249-622X . - doi : 10.15272/ajbps.v5i45.674 .
  71. ↑ Reardon Sara. Record de editare genetică distrus la porci  // Natură. - 2015. - 6 octombrie. — ISSN 1476-4687 . - doi : 10.1038/nature.2015.18525 .
  72. ^ Zhu S. , Russ HA , Wang X. , Zhang M. , Ma T. , Xu T. , Tang S. , Hebrok M. , Ding S. Human pancreatic beta-like cells converted from fibroblasts.  (engleză)  // Natură de comunicare. - 2016. - Vol. 7. - P. 10080. - doi : 10.1038/ncomms10080 . — PMID 26733021 .
  73. ↑ Garry, DJ (2016). Etv2 ESTE UN MAESTRU REGLATOR AL LINEAJIILOR HEMATO-ENDOTELIALE. Tranzacții ale Asociației americane clinice și climatologice, 127, 212-223. PMC 5216469
  74. ↑ Nouă metodă de creștere a vaselor de sânge umane . Preluat la 12 martie 2020. Arhivat din original la 12 martie 2020.
  75. ↑ Das, S., Koyano-Nakagawa, N., Gafni, O. et al. (2020). Generarea de endoteliu uman în embrioni de porc cu deficit de ETV2 . Nat Biotechnol 38, 297–302 doi : 10.1038/s41587-019-0373-y PMID 32094659
  76. ↑ Wu, J., Platero-Luengo, A., Sakurai, M., Sugawara, A., Gil, MA, Yamauchi, T., ... & Belmonte, JCI (2017). Himerism interspecie cu celule stem pluripotente de mamifere. Cell, 168(3), 473-486. PMID 28129541 PMC 5679265 doi : 10.1016/j.cell.2016.12.036
  77. ↑ Liu, T., Li, J., Yu, L., Sun, HX, Li, J., Dong, G., ... & Gu, Y. (2021). Analiza transcriptomică cu o singură celulă încrucișată dezvăluie diferențe de dezvoltare înainte de gastrulare între porci, maimuțe și oameni. Descoperirea celulelor, 7(1), 1-17. PMID 33531465 PMC 7854681 doi : 10.1038/s41421-020-00238-x
  78. ↑ Simerly, C., McFarland, D., Castro, C., Lin, CC, Redinger, C., Jacoby, E., ... & Schatten, G. (2011). Himera interspecie între celulele stem embrionare de primate și embrionii de șoarece: ESC-urile de maimuță se grefează în embrioni de șoarece, dar nu și fetușii post-implantare. Cercetarea celulelor stem, 7(1), 28-40. PMID 21543277 PMC 5053765 doi : 10.1016/j.scr.2011.03.002
  79. ↑ Brown, J., Barry, C., Schmitz, MT, Argus, C., Bolin, JM, Schwartz, MP, ... & Kendziorski, C. (2021). Condițiile himerice interspecice afectează rata de dezvoltare a celulelor stem pluripotente umane. PLOS Computational Biology, 17(3), e1008778. PMID 33647016 PMC 7951976 doi : 10.1371/journal.pcbi.1008778
  80. ↑ Martinov, T., McKenna, KM, Tan, WH, Collins, EJ, Kehret, AR, Linton, JD, ... și Rongvaux, A. (2021). Construirea următoarei generații de șoareci cu sistem hemato-limfoid umanizat. Frontiers in Immunology, 12, 643852. PMID 33692812 PMC 7938325 doi : 10.3389/fimmu.2021.643852
  81. ↑ Rahmig, S., Kronstein-Wiedemann, R., Fohgrub, J., Kronstein, N., Nevmerzhitskaya, A., Bornhäuser, M., ... & Waskow, C. (2016). Eritropoieza umană îmbunătățită și formarea trombocitelor la șoarecii umanizați NSGW41 Arhivat la 1 decembrie 2020 la Wayback Machine . Stem Cell Reports, 7(4), 591-601. doi : 10.1016/j.stemcr.2016.08.005
  82. ↑ Abe, T., Uosaki, H., Shibata, H., Hara, H., Sarentonglaga, B., Nagao, Y., & Hanazono, Y. (2021). Oile fetale susțin dezvoltarea celulelor hematopoietice in vivo din celule stem pluripotente induse de om. Experimental Hematology, 95, 46-57. PMID 33395577 doi : 10.1016/j.exphem.2020.12.006
  83. ↑ Siolas D. , Hannon GJ Xenogrefe tumorale derivate de la pacient: transformarea probelor clinice în modele de șoarece.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2013. - Vol. 73, nr. 17 . - P. 5315-5319. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-1069 . — PMID 23733750 .
  84. ↑ Khaled WT , Liu P. Modele de șoarece de cancer: trecut, prezent și viitor.  (engleză)  // Seminarii de biologie celulară și dezvoltare. - 2014. - Vol. 27. - P. 54-60. - doi : 10.1016/j.semcdb.2014.04.003 . — PMID 24718321 .
  85. ^ Williams SA , Anderson WC , Santaguida MT , Dylla SJ Xenogrefe derivate de la pacient, paradigma celulelor stem canceroase și patobiologia cancerului în secolul 21. (engleză)  // Investigație de laborator; un jurnal de metode tehnice și patologie. - 2013. - Vol. 93, nr. 9 . - P. 970-982. - doi : 10.1038/labinvest.2013.92 . — PMID 23917877 .  
  86. ↑ Morton CL , Houghton PJ Stabilirea xenogrefelor tumorale umane la șoareci imunodeficienți.  (engleză)  // Nature protocols. - 2007. - Vol. 2, nr. 2 . - P. 247-250. - doi : 10.1038/nprot.2007.25 . — PMID 17406581 .
  87. ↑ Pan CX , Zhang H. , Tepper CG , Lin TY , Davis RR , Keck J. , Ghosh PM , Gill P. , Airhart S. , Bult C. , Gandara DR , Liu E. , de Vere White RW Development and Characterization de xenogrefe derivate de pacient cu cancer de vezică urinară pentru terapie țintită ghidată molecular.  (Engleză)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Vol. 10, nr. 8 . — P.e0134346. - doi : 10.1371/journal.pone.0134346 . — PMID 26270481 .
  88. ^ Reinisch A. , Thomas D. , Corces MR , Zhang X. , Gratzinger D. , Hong WJ , Schallmoser K. , Strunk D. , Majeti R. Un model de xenotransplant de ossicule de măduvă osoasă umanizată permite grefarea îmbunătățită a hematopoieticului uman sănătos și leucemic celule. (Engleză)  // Medicina naturii. - 2016. - doi : 10.1038/nm.4103 . — PMID 27213817 .  
  89. ↑ Terapia celulară live astăzi . Consultat la 6 aprilie 2014. Arhivat din original pe 24 martie 2014.
  90. ↑ Terapia cu celule proaspete: Medicina viitorului? . Consultat la 6 aprilie 2014. Arhivat din original pe 7 aprilie 2014.
  91. ↑ Roller I. S. (2003). Preparate pentru organe fetale. Aplicații clinice Arhivat 3 ianuarie 2017 la Wayback Machine ed. RegBioMed
  92. ↑ MIKE STOBBE (2015). Focar rar de febră Q raportat la turiștii medicali americani care au primit injecții cu celule de oaie Arhivat 2 octombrie 2015 la Wayback Machine . Associated Press
  93. ↑ Chen T. , Yuan J. , Duncanson S. , Hibert ML , Kodish BC , Mylavaganam G. , Maker M. , Li H. , Sremac M. , Santosuosso M. , Forbes B. , Kashiwagi S. , Cao J. , Lei J. , Thomas M. , Hartono C. , Sachs D. , Markmann J. , Sambanis A. , Poznansky MC Alginat încapsulant incorporand CXCL12 sprijină transplantul pe termen lung alo- și xenoinslet fără suprimare imună sistemică.  (Engleză)  // Jurnalul american de transplant: jurnalul oficial al Societății Americane de Transplant și al Societății Americane de Chirurgii de Transplant. - 2015. - Vol. 15, nr. 3 . - P. 618-627. - doi : 10.1111/ajt.13049 . — PMID 25693473 .
  94. ↑ Țesutul de porc NZ ajută cu boala Parkinson (link inaccesibil) . Data accesului: 17 iunie 2015. Arhivat din original la 18 iunie 2015. 
  95. ↑ Celulele creierului de porc implantate în creierul persoanelor cu Parkinson . Consultat la 13 iunie 2017. Arhivat din original la 12 iunie 2017.
  96. ↑ Orive G. , Santos E. , Poncelet D. , Hernández RM , Pedraz JL , Wahlberg LU , De Vos P. , Emerich D. Cell encapsulation: technical and clinical advances.  (Engleză)  // Tendințe în științe farmacologice. - 2015. - Vol. 36, nr. 8 . - P. 537-546. - doi : 10.1016/j.tips.2015.05.003 . — PMID 26067102 .
  97. ↑ Kuwabara, R., Hu, S., Smink, AM, Orive, G., Lakey, JR și de Vos, P. (2021). Aplicarea imunomodulării pentru a promova longevitatea grefelor imunoizolate de insule pancreatice. Ingineria țesuturilor Partea B: Recenzii. PMID 33397201 doi : 10.1089/ten.TEB.2020.0326
  98. ↑ Bray N. Biomateriale: alginații modificați oferă o deghizare pe termen lung împotriva răspunsului corpului străin.  (engleză)  // Recenzii de natură. descoperirea drogului. - 2016. - Vol. 15, nr. 3 . - P. 158-159. - doi : 10.1038/nrd.2016.41 . — PMID 26931088 .
  99. ↑ Vegas AJ , Veiseh O. , Gürtler M. , Millman JR , Pagliuca FW , Bader AR , Doloff JC , Li J. , Chen M. , Olejnik K. , Tam HH , Jhunjhunwala S. , Langan E. , Aresta-Dasilva S. , Gandham S. , McGarrigle JJ , Bochenek MA , Hollister-Lock J. , Oberholzer J. , Greiner DL , Weir GC , Melton DA , Langer R. , Anderson DG Control glicemic pe termen lung folosind celule stem umane încapsulate în polimeri -celule beta derivate la șoarecii imuno-competenți.  (Engleză)  // Medicina naturii. - 2016. - Vol. 22, nr. 3 . - P. 306-311. - doi : 10.1038/nm.4030 . — PMID 26808346 .
  100. ↑ Gupta M. K., Das Z. C., Heo Y. T., Joo J. Y., Chung H. J., Song H., Kim J. H., Kim N. H., Lee H. T., Ko D. H., Uhm S. J. Transgenic de pui, șoareci, vite și embrioni de porc în embrioni nucleari de celule somatice ovocite de porc.  (Engleză)  // Reprogramare celulară. - 2013. - Vol. 15, nr. 4 . - P. 322-328. - doi : 10.1089/cell.2012.0074 . — PMID 23808879 .
  101. ↑ Hosseini S. M., Hajian M., Forouzanfar M., Moulavi F., Abedi P., Asgari V., Tanhaei S., Abbasi H., Jafarpour F., Ostadhosseini S., Karamali F., Karbaliaie K., Baharvand H. . ., Nasr-Esfahani M. H. Ovocitul ovin enucleat susține reprogramarea celulelor somatice umane înapoi la stadiul embrionar.  (Engleză)  // Reprogramare celulară. - 2012. - Vol. 14, nr. 2 . - P. 155-163. - doi : 10.1089/cell.2011.0061 . — PMID 22384929 .
  102. ↑ Chung Y. G., Eum J. H., Lee J. E., Shim S. H., Sepilian V., Hong S. W., Lee Y., Treff N. R., Choi Y. H., Kimbrel E. A., Dittman R. E., Lanza R., Lee D. R. folosind transferul nuclear de celule somatice umane adulte. .  (ing.)  // Celulă stem celulară. - 2014. - Vol. 14, nr. 6 . - P. 777-780. - doi : 10.1016/j.stem.2014.03.015 . — PMID 24746675 .
  103. ↑ Broasca dispărută sare înapoi în fondul genetic . Preluat la 4 iulie 2014. Arhivat din original la 3 august 2014.
  104. ↑ Yu L. și colab., & Wu J. (2020). Derivarea celulelor stem pluripotente intermediare adaptabile la specificația celulelor germinale primordiale, celule stem celulare https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.003
  105. ↑ Căutați „fereastră gestațională” optimă pentru xenotransplantul țesuturilor embrionare . Preluat la 21 decembrie 2021. Arhivat din original la 21 decembrie 2021.
  106. ↑ Eventov-Friedman, S., Katchman, H., Shezen, E., Aronovich, A., Tchorsh, D., Dekel, B., ... & Reisner, Y. (2005). Ficat, pancreas și plămân embrionar de porc ca sursă pentru transplant: organogeneza optimă fără teratom depinde de ferestre de timp distincte. Proceedings of the National Academy of Sciences, 102(8), 2928-2933. PMID 15710886 PMC 548800 doi : 10.1073/pnas.0500177102

Link -uri

 Transplantul
Tipuri
Organe și țesuturi