Transplant de celule insulare

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 30 octombrie 2016; verificările necesită 12 modificări .
Transplant de celule insulare

Imagine microscopică a insulei Langerhans (zonă de lumină) înconjurată de țesut pancreatic exocrin (colorare mai întunecată).
Plasă D016381
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Transplantul de celule ale insulelor pancreatice Langerhans -  transplantul ( alotransplantul ) de insulițe pancreatice izolate de la o persoană, donator, la o altă persoană - primitor. Este un tip de tratament experimental pentru diabetul de tip 1 . După transplant, celulele insulare încep să producă insulină , reglând activ nivelul de glucoză din sânge .

Insulele Langerhans sunt de obicei administrate prin perfuzie (infuzie) în ficatul pacientului . [1] Dacă celulele nu sunt prelevate de la un donator identic genetic, organismul pacientului le percepe ca străine și sistemul imunitar începe să le atace, ca în cazul oricărei respingeri de transplant. Pentru a preveni acest lucru, se folosesc imunosupresoare . Studii recente au arătat că transplantul de celule insulare a evoluat într-o asemenea măsură încât 58% dintre pacienții dintr-un studiu au fost independenți de insulină la un an după operație. [2]

Între 1999 și 2004, 471 de pacienți cu diabet zaharat de tip 1 au primit transplant de celule insulare la 43 de spitale din întreaga lume. [3]

Istorie

Conceptul de transplant de celule insulare nu este nou. [4] Deja cercetători precum chirurgul englez Frederick Charles Pybus (1882-1975) au încercat să grefeze țesut pancreatic pentru a vindeca diabetul. Majoritatea experților, însă, cred că epoca modernă a transplantului de celule insulare a venit odată cu cercetările medicului american Paul Lacy ( Paul Lacy ) și are mai mult de trei decenii. În 1967, grupul lui Lacey a descris o metodă inovatoare pe bază de colagenază (modificată ulterior de Dr. Camillo Ricordi, lucrând apoi cu Dr. Lacey) pentru a izola insulele Langerhans, deschizând calea pentru viitoare experimente cu acestea in vitro (in vitro) și in vivo (pe organisme vii) . [5]

Studiile ulterioare au arătat că insulele transplantate pot inversa cursul diabetului atât la rozătoare , cât și la primatele non-umane . [6] [7] Rezumând un atelier din 1977 despre transplantul de celule insulare pancreatice în diabet, Lacey a comentat fezabilitatea „transplantului de celule insulare ca abordare terapeutică [pentru] eventual a preveni complicațiile diabetului la oameni”. [8] Îmbunătățirile în tehnicile de izolare și regimurile de imunosupresie au permis primele studii clinice de transplant de insulițe umane la mijlocul anilor 1980. Primul studiu de succes de alotransplant de celule pancreatice umane, care duce la ameliorarea pe termen lung a diabetului, a fost efectuat la Universitatea din Pittsburgh în 1990. [9] Cu toate acestea, în ciuda îmbunătățirilor continue ale tehnicilor de transplant, doar aproximativ 10% dintre primitorii de celule insulare au obținut euglicemie (glicemie normală) la sfârșitul anilor 1990.

În 2000, James Shapiro și colegii săi au publicat un raport privind șapte pacienți consecutivi care au avut euglicemie după transplantul de insuliță, folosind un protocol care a evitat steroizii și un număr mare de insulițe donatoare. De atunci, tehnica a fost numită protocolul Edmonton . [10] Acest protocol a fost adoptat de centrele de transplant de insulițe din întreaga lume și a crescut semnificativ succesul transplantului.

Goluri

Scopul transplantului de celule insulare este de a infuza suficiente insulițe pentru a controla glicemia ( glicemia ), eliminând necesitatea injecțiilor cu insulină. Pentru o persoană de mărime medie (70 kg), un transplant tipic necesită aproximativ un milion de insulițe izolate din doi pancreas donator. Deoarece un control bun al glicemiei poate încetini sau preveni complicațiile asociate diabetului, cum ar fi afectarea nervilor ( neuropatie diabetică ) sau a ochilor ( retinopatie diabetică  , o boală a retinei), un transplant de succes poate reduce riscul acestor complicații. Dar primitorul transplantului va trebui să ia imunosupresoare pentru a opri sistemul imunitar să respingă insulele transplantate.

Tehnologie

Pentru a izola insulele pancreatice de la un donator decedat, cercetătorii folosesc un amestec de enzime foarte purificate ( colagenaze ). O soluție de enzime proteolitice este injectată în ductul pancreatic principal . Pătrunzând în toate părțile pancreasului, soluția provoacă distrugerea țesutului său. După tratamentul cu colagenaze, glanda donatoare este tăiată în fragmente mici și transferată în camera Ricordi, în care sunt izolate insulele pancreatice. Procesul de curățare a insulelor izolate de restul țesutului pancreatic se numește purificare.

Sub anestezie locală , primitorul este cateterizat în vena portă a ficatului sub controlul metodelor de imagistică cu ultrasunete și fluoroscopie . Astfel, insulițele pancreatice donatoare sunt introduse printr-un cateter în vena portă a ficatului. În caz de contraindicații pentru anestezie locală, chirurgul transplantează insulițe pancreatice sub anestezie printr-o mică incizie. Riscurile posibile ale intervenției chirurgicale includ sângerări sau cheaguri de sânge.

Este nevoie de timp pentru ca insulele să se atașeze de noile vase de sânge și să elibereze insulină. Medicul va comanda multe teste pentru a vă verifica nivelul glicemiei după transplant și poate fi nevoie de insulină suplimentară până la obținerea autocontrolului.

Imunosupresie

Protocolul de la Edmonton utilizează o combinație de medicamente imunosupresoare, inclusiv daclizumab (Zenapax), sirolimus (Rapamune) și tacrolimus (Prograf). Daclizumab se administrează intravenos imediat după transplant și apoi se oprește. Sirolimus și tacrolimus, cele două medicamente principale care împiedică sistemul imunitar să distrugă insulele transplantate, trebuie luate pe tot parcursul vieții.

Restricții

În ciuda progreselor semnificative înregistrate în domeniul transplantului de celule insulare [11] , în prezent rămân multe obstacole în calea utilizării pe scară largă a acestuia. Două dintre cele mai importante limitări sunt în prezent lipsa mijloacelor de prevenire a respingerii celulelor insulare și oferta limitată de insulițe pentru transplant. Regimurile actuale de imunosupresie sunt capabile să prevină respingerea insulelor de luni până la ani, dar ingredientele active utilizate în aceste proceduri sunt scumpe și pot crește riscul de cancere specifice și infecții oportuniste . În plus, și în mod oarecum ironic, agenții cei mai des utilizați (de exemplu, inhibitorii de calcineurină și rapamicina) s-au dovedit a afecta funcția normală a insulelor și/sau acțiunea insulinei. În plus, ca toate medicamentele, aceste substanțe au și alte efecte toxice asociate, cu efecte secundare precum ulcere, edem periferic, anemie , scădere în greutate, hipertensiune arterială , hiperlipidemie , diaree și oboseală. [12] Poate de cel mai mare interes pentru pacient și pentru clinician este efectele nocive ale anumitor medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit asupra funcției renale . Pentru un pacient diabetic, funcția renală este un factor critic în determinarea rezultatelor pe termen lung, iar inhibitorii de calcineurină ( tacrolimus și ciclosporină) sunt semnificativ nefrotoxici . Astfel, în timp ce unii pacienți cu transplant de pancreas au o toleranță bună la medicamentele imunosupresoare, iar la astfel de pacienți nefropatia diabetică se poate îmbunătăți treptat, la alți pacienți efectul net (risc redus datorită controlului îmbunătățit al glicemiei, dar risc crescut de la imunosupresoare) poate afecta functia rinichilor. Într-adevăr, Ojo și colab. au publicat o analiză care indică faptul că dintre pacienții care au primit alogrefe non-renale, 7-21% ajung cu insuficiență renală ca urmare a transplantului și/sau a imunodepresiei ulterioare. [13]

Pe de altă parte, pacienții cu insuficiență cardiacă, hepatică, pulmonară sau renală au un prognostic prost pentru supraviețuire, iar toxicitatea asociată cu imunosupresia este rezonabilă (beneficiile supraviețuirii grefei depășesc riscurile asociate medicamentului). Dar pentru un subgrup de pacienți cu diabet zaharat și funcție renală conservată, chiar și cei cu boală de lungă durată și dificil de controlat, prognosticul de supraviețuire este comparativ mult mai bun. Pe lângă toxicitatea medicamentelor imunosupresoare, există și alte riscuri asociate cu procedura de transplant de insuliță în sine, inclusiv pericolul de sângerare intra-abdominală după transplant și tromboza venei portă. Existența unei alternative deja suficient de bune la transplantul de celule insulare (adică regimuri moderne intensive de terapie cu insulină) ne obligă să luăm în considerare orice intervenție terapeutică nouă, mai riscantă, cu un ochi critic.

Ca toate transplanturile, transplanturile de insulițe suferă și de un număr limitat de donatori. Cel puțin 1 milion de americani au diabet de tip 1 și doar câteva mii de donatori de pancreas sunt disponibili în fiecare an. Pentru a ocoli această problemă a deficienței de organe, cercetătorii continuă să caute modalități de „creștere” a insulițelor – sau cel puțin a celulelor capabile de secreție de insulină reglată fiziologic – in vitro, dar în prezent doar insulițele de la donatori cadaveri pot fi folosite pentru restabilirea euglicemiei. Pentru a exacerba și mai mult problema (și, spre deosebire de transplanturile de rinichi, ficat și inimă, unde este nevoie de un singur donator per primitor), majoritatea beneficiarilor de transplant de insuliță au nevoie de celule insulare de la doi sau mai mulți donatori pentru a obține euglicemie. În cele din urmă, tehnicile actuale de izolare a celulelor insulelor au nevoie de îmbunătățiri, deoarece doar aproximativ jumătate din încercările de izolare au ca rezultat insulele pregătite pentru transplant.

În timp ce cercetările privind transplantul de celule insulare au făcut progrese semnificative și poveștile de succes sunt încurajatoare, prognoza pe termen lung pentru siguranța și eficacitatea procedurii rămâne neclară. Alte preocupări în acest domeniu includ întrebări cu privire la impactul prezenței celulelor străine producătoare de insulină în parenchimul hepatic , efectele pe termen lung ale hipertensiunii portale rezultate din inserarea insulelor și faptul că primitorii de insulițe pot avea hipersensibilitate la tipurile de țesut donator. , ceea ce face dificilă găsirea unui donator potrivit dacă este necesar un alt transplant pentru a salva o viață în viitor. În plus, la patru ani după transplant, foarte puțini primitori au rămas euglicemici la patru ani după transplant fără utilizarea vreunei insuline exogene. Astfel, în timp ce majoritatea primitorilor de insulițe obțin un control glicemic mai bun și suferă de hipoglicemie mai puțin severă, transplantul de celule insulare nu este încă un tratament definitiv pentru diabet.

Viitorul

Așa cum studiile timpurii despre transplantul de celule insulare pancreatice au arătat rezultate promițătoare, cercetările actuale trebuie să depășească obstacolele identificate în studiile recente de transplant de acest tip de celule. Noile imunomodulatoare oferă cea mai mare speranță pentru o revoluție în acest domeniu. Noile scheme de tratament capabile să inducă toleranța insulelor transplantate vor permite primitorilor să-și păstreze transplanturile fără suprimarea imună generală și efectele toxice asociate. În timp ce multe opțiuni sunt în prezent explorate, niciuna nu este pregătită pentru utilizare în practica clinică.

Celulele insulare pot fi, de asemenea, prevăzute cu un înveliș special care le protejează de sistemul imunitar, permițând în același timp eliberarea de insulină. Se pare că acest lucru se face în „bioreactorul” ßAir, un „pancreas bioartificial implantabil propriu (adică de marcă)” [14] dezvoltat de compania israeliană de tehnică medicală Beta-O 2 Technologies Ltd. Compania a fost fondată în 2004. Prima implantare la o persoană bolnavă a fost efectuată în 2012, urmată de supraveghere medicală la Universitatea Tehnică din Dresda (Germania) timp de 10 luni, iar un studiu de fază I de siguranță/eficacitate al ßAir (proiect clinic) a început în 2014 la Spitalul Universitar din Uppsala. în Suedia [15] . Eliberat de necesitatea de a verifica nivelurile de glucoză din sânge și de a injecta insulină, un pacient cu un ßAir implantat va trebui totuși să injecteze doze zilnice de oxigen în implant cu un ac dintr-un dispozitiv separat pentru a menține viabilitatea celulară [16] .

Note

  1. ↑ Lakey J., Burridge P., Shapiro A. Technical aspects of islet preparation and transplantation  //  Transpl Int : journal. - 2003. - Vol. 16 , nr. 9 . - P. 613-632 . - doi : 10.1111/j.1432-2277.2003.tb00361.x . — PMID 12928769 .
  2. ↑ Close N., Hering B., Eggerman T. Rezultatele anului inaugural al Collaborative Islet Transplant Registry  //  Transplant Proc : jurnal. - 2005. - Vol. 37 , nr. 2 . - P. 1305-1308 . - doi : 10.1016/j.transproceed.2004.12.117 . — PMID 15848704 .
  3. ↑ Shapiro A., Lakey J., Paty B., Senior P., Bigam D., Ryan E. Oportunități strategice în transplantul clinic de insulițe  //  Transplantation : journal. - 2005. - Vol. 79 , nr. 10 . - P. 1304-1307 . - doi : 10.1097/01.TP.0000157300.53976.2A . — PMID 15912095 .
  4. ↑ Piemonti L., Pileggi A. 25 Years of the Ricordi Automated Method for Islet Isolation  //  CellR4 : journal. - 2013. - Vol. 1 , nr. 1 . - P. 8-22 .
  5. ↑ Lacy P., Kostianovsky M. Metoda pentru izolarea insulelor intacte ale lui Langerhans din pancreasul de șobolan  //  Diabet : journal. - 1967. - Vol. 16 , nr. 1 . - P. 35-39 . — PMID 5333500 .
  6. ↑ Kemp C., Knight M., Scharp D., Lacy P., Ballinger W. Transplantation of isolated pancreatic islets into the portal vena of diabetic rats  //  Nature : journal. - 1973. - Vol. 244 , nr. 5416 . - P. 447 . - doi : 10.1038/244447a0 . — PMID 4200461 .
  7. ↑ Scharp D., Murphy J., Newton W., Ballinger W., Lacy P. Transplantation of islets of Langerhans in diabetic rhesus monkeys  //  Surgery : journal. - 1975. - Vol. 77 , nr. 1 . - P. 100-105 . — PMID 122797 .
  8. ↑ Lacy P. Workshop on Pancreatic Islet Cell Transplantation in Diabetes sponsorizat de Institutul Național de Artrită, Metabolism și Boli Digestive și ținut la National Institutes of Health din Bethesda, Maryland, la 29 și 30 noiembrie  1977  / Diabetes: journal. - 1978. - Vol. 27 , nr. 4 . - P. 427-429 . - doi : 10.2337/diab.27.4.427 . — PMID 416985 .
  9. ↑ Tzakis A., Ricordi C., Alejandro R., Zeng Y., Fung J., Todo S., Demetris A., Mintz D., Starzl T. Transplantul de insuliță pancreatică după exenterația abdominală superioară și înlocuirea ficatului   // The Lancet  : jurnal. - Elsevier , 1990. - Vol. 336 , nr. 8712 . - P. 402-405 . - doi : 10.1016/0140-6736(90)91946-8 . — PMID 1974944 .
  10. ↑ Shapiro A., Lakey J., Ryan E., Korbutt G., Toth E., Warnock G., Kneteman N., Rajotte R. Transplant de insulă la șapte pacienți cu diabet zaharat de tip 1 folosind un regim imunosupresor fără glucocorticoizi  ( engleză)  // N Engl J Med  : journal. - 2000. - Vol. 343 , nr. 4 . - P. 230-238 . - doi : 10.1056/NEJM200007273430401 . — PMID 10911004 .
  11. ↑ Robertson R. Transplantul insulelor ca tratament pentru diabet - o lucrare în curs   // N Engl J Med  : jurnal. - 2004. - Vol. 350 , nr. 7 . - P. 694-705 . - doi : 10.1056/NEJMra032425 . — PMID 14960745 .
  12. ↑ Hirshberg B., Rother K., Digon B., Lee J., Gaglia J., Hines K., Read E., Chang R., Wood B., Harlan D. Beneficiile și riscurile transplantului de insuliță solitar pentru tipul 1 diabet care utilizează imunosupresia care economisește steroizi: experiența National Institutes of Health  // Îngrijirea  diabetului : jurnal. - 2003. - Vol. 26 , nr. 12 . - P. 3288-3295 . doi : 10.2337 /diacare.26.12.3288 . — PMID 14633816 . Text complet
  13. ↑ Ojo A., Held P., Port F., Wolfe R., Leichtman A., Young E., Arndorfer J., Christensen L., Merion R.  Insuficiență renală cronică după transplantul organ nonrenal de N Engl J Med  : jurnal. - 2003. - Vol. 349 , nr. 10 . - P. 931-940 . - doi : 10.1056/NEJMoa021744 . — PMID 12954741 .
  14. ↑ Beta-o2 Technologies Company - Despre . Compania de tehnologii Beta-o2 . Compania de tehnologii Beta-o2. Preluat: 20 februarie 2015.
  15. ↑ studii clinice . Tehnologii Beta-O2 . Consultat la 20 februarie 2915.
  16. ↑ Locuirea cu ßAir . Beta-o2 Technologies Ltd. . Beta-o2 Technologies Ltd. Preluat la 20 februarie 2015.

Link -uri

 Transplantul
Tipuri
Organe și țesuturi