Ritonavir

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 23 decembrie 2019; verificările necesită 22 de modificări .
Ritonavir
Component chimic
IUPAC 1,3-tiazol-5-ilmetil A/ -[( 2S , 3S , 5S )-3-hidroxi-5-[( 2S )-3-metil-2-{[metil({[2-( propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil})carbamoil]amino}butanamido]-1,6-difenilhexan-2-il]carbamat
Formula brută C37H48N6O5S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Masă molară 720,946 g/mol
CAS 155213-67-5
PubChem 392622
banca de droguri DB00503
Compus
Clasificare
ATX J05AE03
Farmacocinetica
Legarea proteinelor plasmatice 98-99%
Metabolism în ficat
Jumătate de viață 3-5 ore
Excreţie mai ales în fecale
Metode de administrare
oral
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Ritonavir ( Ritonavir , cunoscut anterior ca ABT-358) este un medicament antiretroviral care este utilizat împreună cu alte medicamente pentru tratarea HIV/SIDA [1] (acest tratament combinat este cunoscut ca terapie antiretrovială foarte activă ) și genotipul virusului hepatitei C (VHC). 4 [2 ] , este vândut sub denumirea comercială Norvir . Doze mici de ritonavir sunt adesea utilizate împreună cu alți inhibitori de protează . Se ia oral [1] .

Efectele secundare tipice includ greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, diaree și amorțeală la nivelul mâinilor și picioarelor. Reacțiile adverse grave includ probleme cu ficatul, pancreatită , reacții alergice și ritm cardiac anormal . Interacțiunile grave pot apărea cu o serie de alte medicamente, inclusiv amiodarona și simvastatin [1] . În doze mici, este permisă utilizarea în timpul sarcinii [3] . Ritonavir aparține clasei inhibitorilor de protează [1] și este adesea folosit pentru a inhiba o enzimă care metabolizează alți inhibitori de protează. O astfel de inhibare (inhibare) a enzimei duce la o creștere a concentrației acestor medicamente [4] .

Ritonavirul a intrat pentru prima dată în utilizare în 1996 [5] . Este inclusă în Lista de medicamente esențiale și a celor mai importante medicamente necesare într-un sistem de sănătate de bază a Organizației Mondiale a Sănătății [6] . Disponibil sub formă de capsule și tablete. Prețul cu ridicata variază între 0,07 și 2,20 USD pe zi. [7] În Statele Unite, ritonavirul costă între 9,20 USD și 55 USD pe zi, în funcție de doză. [1] . În Rusia, din 2018, a fost inclus în lista medicamentelor vitale și esențiale .

Istorie

Ritonavir este produs sub numele de marcă Norvir de către AbbVie, Inc. Food and Drug Administration (FDA) a aprobat ritonavir la 1 martie 1996 [8] , făcându-l al șaptelea medicament antiretroviral aprobat și al doilea inhibitor de protează aprobat în Statele Unite [9] . În doi ani de la aprobarea ritonavirului (și a saquinavirului cu câteva luni mai devreme), decesele asociate cu HIV în SUA au scăzut de la peste 50.000 la aproximativ 18.000 [10] .

În 2003, Abbott (acum AbbVie, Inc.) a crescut prețul Norvir de la 1,71 USD/zi la 8,57 USD/zi [11] , determinând pretenții excesive din partea asociațiilor de pacienți și a unor membri ai Congresului. Un grup de consumatori a abordat Institutul Național de Sănătate din SUA (NIH) pentru a redefini brevetul pentru Norvir, dar pe 4 august 2004, oficialii instituției au răspuns că nu au dreptul legal de a autoriza producția de Norvir generic [12] .

În 2014, FDA a aprobat combinația de medicamente Viekira Pak, una dintre componentele căreia este ritonavirul, pentru tratamentul hepatitei virale C (VHC) genotip 4 [2] .

Uz medical

Ritonavir este utilizat împreună cu alte medicamente pentru tratarea HIV/SIDA [1] și a hepatitei C genotip 4 [2] .

Efecte secundare

În prezent (2015) medicamentul este mult mai utilizat la doze mai mici ca inhibitor farmacocinetic. Efectele adverse la doze relativ mici de ritonavir nu au fost descrise în detaliu [13] . Când sunt administrate la doze eficiente pentru terapia anti-HIV, reacțiile adverse ale ritonavirului sunt enumerate mai jos:

Unul dintre efectele secundare ale ritonavirului este hiperglicemia . Ritonavirul pare să inhibe proteina transportoare de glucoză GLUT4 dependentă de insulină . Acest lucru poate duce la rezistența la insulină și poate cauza probleme persoanelor cu diabet zaharat de tip 2 .

Interacțiuni medicamentoase

Terapia combinată cu ritonavir și diferite medicamente poate duce la consecințe grave, inclusiv fatale [14] .

Lista interacțiunilor semnificative clinic cu ritonavir include, dar nu se limitează la, următoarele medicamente:

Mecanism de acțiune

Ritonavirul a fost dezvoltat inițial ca un inhibitor de protează HIV. Este unul dintre cei mai dificili inhibitori. În prezent, activitatea antivirală proprie a ritonavirului este rar utilizată, dar este încă utilizată pe scară largă ca amplificator (amplificator) pentru alți inhibitori de protează. Mai simplu spus, ritonavirul este utilizat pentru a inhiba enzima hepatică citocromul P450-3A4 (CYP3A4), care în mod normal metabolizează și detoxifică inhibitorii de protează [17] . Medicamentul inhibă acest citocrom la nivel molecular, prin urmare, dozele mici pot fi utilizate pentru a îmbunătăți acțiunea altor inhibitori de protează. Această descoperire a redus dramatic efectele adverse și a îmbunătățit eficacitatea inhibitorilor de protează și a HAART, descrise pentru prima dată într-un articol publicat în revista SIDA (ISSN 0269-9370) în 1997 de către cercetătorii de la Universitatea din Liverpool [18] .

Polimorfismul și retragerea temporară de pe piață

Inițial, medicamentul a fost tratat ca o capsulă obișnuită care nu necesita refrigerare [19] , cu toate acestea, la fel ca multe alte medicamente, ritonavirul a prezentat polimorfism , adică moleculele sale au fost capabile să formeze mai mult de un tip de cristal. Din aceleași molecule se formează cristale diferite sau polimorfe, dar în poziții reciproce diferite. Solubilitatea și, prin urmare, biodisponibilitatea s-au dovedit a fi foarte diferite în funcție de tipul de cristalizare [20] .

În timpul dezvoltării (medicamentul a fost introdus în 1996), a fost studiată doar forma numită acum forma polimorfă I, dar în 1998 a fost descoperită o formă II mai stabilă. Această formă cristalină mai stabilă (și, prin urmare, mai puțin solubilă) a schimbat biodisponibilitatea medicamentului. Acest lucru a dus la eliminarea capsulelor orale de pe piață [20] .

Chiar și urme de Forma II pot cataliza conversia formei I mai biodisponibile în Forma II. Astfel, Forma II a amenințat stocurile existente de ritonavir [19] .

În urma acestei descoperiri la sfârșitul anilor 1990, Abbott (acum AbbVie) a scos de pe piață capsulele originale și a recomandat pacienților să treacă la suspensia Norvir în timp ce cercetătorii lucrau pentru a rezolva problema. Capsulele obișnuite au fost înlocuite cu capsule de gelatină, cu condiția de păstrare la frigider, pentru a rezolva problema cristalizării substanței inițiale.

În 2000, Abbott (AbbVie), o corporație chimică-farmaceutică americană , a primit aprobarea FDA pentru Kaletra (numită Lopinavir/Ritonavir ), o formulare de tablete care conține ritonavir [21] care nu necesită refrigerare [22] .

Cercetare

În 2020, sa constatat că combinația de lopinavir/ritonavir cu doză fixă ​​nu funcționează pentru COVID-19 sever . Studiul medicamentului a fost început la aproximativ treisprezece zile după apariția simptomelor [23] .

Note

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ritonavir . Societatea Americană a Farmaciştilor de Sisteme de Sănătate. Consultat la 23 octombrie 2015. Arhivat din original la 17 octombrie 2015.
  2. ↑ 1 2 3 FDA aprobă Viekira Pak pentru tratarea hepatitei C. Food and Drug Administration (19 decembrie 2014). Preluat la 1 martie 2016. Arhivat din original la 31 octombrie 2015.
  3. ↑ Ritonavir Avertismente privind sarcina și alăptarea . drugs.com . Data accesului: 23 octombrie 2015. Arhivat din original pe 7 septembrie 2015.
  4. ↑ British National Formulary  69 . - 69. - Pharmaceutical Pr, 2015. - P.  426 . — ISBN 9780857111562 .
  5. ↑ Hacker, Miles. Principii și practică  de farmacologie (neopr.) . - Amsterdam: Academic Press / Elsevier, 2009. - P. 550. - ISBN 9780080919225 .
  6. ↑ Lista model OMS de medicamente esențiale . Organizația Mondială a Sănătății (octombrie 2013). Consultat la 22 aprilie 2014. Arhivat din original pe 11 aprilie 2016.
  7. ↑ Ritonavir (link inaccesibil) . Ghidul internațional al indicatorilor prețului medicamentelor. Preluat la 23 octombrie 2015. Arhivat din original la 10 mai 2017. 
  8. ↑ „ FDA aprobă medicamentul împotriva SIDA într-un timp record Arhivat la 31 ianuarie 2021 la Wayback Machine ”, 1 martie 1996. CNN International.
  9. ↑ Vassil St. Georgiev. Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase, NIH . Volumul 2: Impactul asupra sănătății globale. (2009), p. 449.
  10. ↑ HIV Surveillance --- Statele Unite ale Americii, 1981--2008 . Consultat la 8 noiembrie 2013. Arhivat din original pe 9 noiembrie 2013.
  11. ↑ Bridges, The Trade Round That Refuses to Die Arhivat 31 ianuarie 2021 la Wayback Machine . Anul 12 Nr.4 august 2008. ICTSD .
  12. ↑ Ceci Connolly. NIH refuză să intre în lupta pentru prețul medicamentelor pentru SIDA . Washington Post (5 august 2004). Data accesului: 16 ianuarie 2006. Arhivat din original la 20 august 2008.
  13. ↑ Norvir Arhivat din original pe 27 iunie 2007. , rxlist.com
  14. ↑ Ritonavir Arhivat la 30 aprilie 2008 la Wayback Machine , Manual Merck
  15. ↑ Henry, JA; Hill, I. R. (1998).
  16. ↑ Papaseit, E.; Vázquez, A.; Perez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farre, M.; Nolla, J. (2012).
  17. ↑ Zeldin RK , Petruschke RA Proprietăți farmacologice și terapeutice ale terapiei cu inhibitori de protează intensificat cu ritonavir la pacienții infectați cu HIV.  (Engleză)  // Jurnalul de chimioterapie antimicrobiană. - 2004. - Vol. 53, nr. 1 . - P. 4-9. - doi : 10.1093/jac/dkh029 . — PMID 14657084 .
  18. ↑ Merry C. , Barry MG , Mulcahy F. , Ryan M. , Heavey J. , Tjia JF , Gibbons SE , Breckenridge AM , Back DJ Farmacocinetica saquinavirului singur și în combinație cu ritonavir la pacienții infectați cu HIV.  (engleză)  // SIDA (Londra, Anglia). - 1997. - Vol. 11, nr. 4 . - P. 29-33. - doi : 10.1097/00002030-199704000-00001 . — PMID 9084785 .
  19. ↑ 1 2 Bauer J. , Spanton S. , Henry R. , Quick J. , Dziki W. , Porter W. , Morris J. Ritonavir: un exemplu extraordinar de polimorfism conformațional.  (engleză)  // Cercetare farmaceutică. - 2001. - Vol. 18, nr. 6 . - P. 859-866. - doi : 10.1023/A:1011052932607 . — PMID 11474792 .
  20. ↑ 1 2 Morissette SL , Soukasene S. , Levinson D. , Cima MJ , Almarsson O. Elucidarea diversității formei cristaline a inhibitorului de protează HIV ritonavir prin cristalizare cu randament ridicat.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100, nr. 5 . - P. 2180-2184. - doi : 10.1073/pnas.0437744100 . — PMID 12604798 .
  21. ↑ Ashish Chandwani, Jonathan Shuter. „ Lopinavir/ritonavir în tratamentul infecției cu HIV-1: o recenzie Arhivată 10 noiembrie 2021 la Wayback Machine ”, Ther Clin Risk Manag. 2008 octombrie; 4(5): 1023–1033. Publicat online 2008 oct. doi : 10.2147/tcrm.s3285 Arhivat la 31 ianuarie 2021 la Wayback Machine , PMCID: PMC2621403, PMID : 19209283 Arhivat la 29 ianuarie 2021 la Wayback Machine .
  22. ↑ Întrebări frecvente KALETRA . Informații despre produs Kaletra de la AbbVie . AbbVie (2011). Data accesului: 5 iulie 2014. Arhivat din original pe 7 iulie 2014.
  23. ↑ Cao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Fan, Guohui; et al. (18 martie 2020). „ Un studiu cu Lopinavir–Ritonavir la adulți spitalizați cu Covid-19 sever Arhivat 11 iunie 2020 la Wayback Machine ”. New England Journal of Medicine . 382(19): 1787–1799. doi : 10.1056/NEJMoa2001282 Arhivat 13 iunie 2020 la Wayback Machine . PMC 7121492 Arhivat 11 iunie 2020 la Wayback Machine . PMID 32187464 Arhivat 22 ianuarie 2021 la Wayback Machine .

Link -uri

  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii