Perfosfamidă

Perfosfamida (denumirea comercială Pergamide ) este o 4-hidroperoxiciclofosfamidă .

Conform structurii chimice, perfosfamida aparține simultan derivaților de oxazafosforină și diamidofosfaților și derivaților de bis-β-cloretilamină .

În celulele vii, perfosfamida (4 - hidroperoxiciclofosfamidă ) suferă rapid un metabolism reductiv pentru a forma 4-hidroxiciclofosfamidă , un compus care este, de asemenea, principalul metabolit hepatic al unui alt bine-cunoscut medicament de chimioterapie antitumorală citostatică  , ciclofosfamida . La rândul său, 4-hidroxiciclofosfamida se tautomerizează parțial pentru a forma aldofosfamidă , cu care se află în echilibru dinamic. Mai mult, cea mai mare parte a aldofosfamidei este metabolizată de enzima aldehid dehidrogenază în carboxiciclofosfamidă inactivă. Cu toate acestea, o parte din aldofosfamidă este hidrolizată de fosfatazele celulare pentru a forma doi compuși direct citotoxici, muștar și acrolein fosforamidă .

Perfosfamida are mai multe utilizări independente în oncologie și hematologie , distincte de cele ale compusului de bază, ciclofosfamida .

În special, perfosfamida este folosită pentru a „curăța” măduva osoasă recoltată sau celulele stem hematopoietice ale unui donator de limfocite și precursorii acestora înainte de transplantarea efectivă a masei celulare recoltate în receptor. În același timp, celulele stem mieloide-progenitoare (celule CD34-pozitive) atât de necesare pentru primitor sunt păstrate. Această procedură este efectuată pentru a reduce șansa primitorului de a dezvolta GVHD severă („boala grefă contra gazdă”), care este rezultatul atacului limfocitelor donatorului asupra celulelor și țesuturilor normale sănătoase ale gazdei. Acest lucru funcționează deoarece limfocitele și celulele limfoide, în general, sunt mult mai sensibile la metaboliții activi ai perfosfamidei (muștar fosforamidă și acroleină ) decât celulele mieloide și, în special, decât celulele stem progenitoare cele mai timpurii (care, respectiv, cu o astfel de prelucrare a măduvei osoase). sau celulele stem hematopoietice persistă, supraviețuiesc). Cu toate acestea, în timp ce reduce probabilitatea de a dezvolta GVHD severă, această practică de „curățare” a măduvei osoase sau a celulelor stem hematopoietice ale donatorului de limfocite înainte de a le transplanta la primitor cu tratament cu perfosfamidă reduce, de asemenea, efectul benefic și necesar pentru efectul terapeutic al transplantului RTL ( reacție grefa-versus-leucemie/limfom).”) sau RTO („grefă-versus-tumor”). În plus, această practică reduce și șansele de grefare reușită în organismul gazdă. Faptul este că, pentru grefarea cu succes a unui transplant de măduvă osoasă sau a celulelor stem hematopoietice, transplantul trebuie să conțină cel puțin câteva limfocite donatoare care ar fi capabile să suprime limfocitele gazdei (și, prin urmare, să reducă riscul de respingere a transplantului). plasează” în măduva osoasă pentru celulele hematopoietice donatoare și le protejează de agresiunea limfocitelor gazdă. Prin urmare, în acest moment, această procedură („epurarea” măduvei osoase colectate sau a celulelor stem hematopoietice ale unui donator de limfocite înainte de transplantul la primitor prin tratamentul in vitro al celulelor colectate cu o soluție de perfosfamidă) nu se face adesea și nu este recomandată ca parte a practicii standard de transplant de rutină. Dar această procedură este încă folosită uneori în cazurile în care riscul de a dezvolta GVHD severă post-transplant este mare (cu o grefă incomplet compatibilă).

Perfosfamida este, de asemenea, uneori folosită pentru a „curăța” propriile celule stem hematopoietice (autologe) ale pacientului sau măduva osoasă înainte de a fi retransplantate (transplant autolog) a oricăror celule tumorale maligne care pot fi conținute în materialul colectat de la pacient. Perfosfamida funcționează aici deoarece celulele tumorale maligne sunt mai sensibile la alchilare și deteriorarea ADN-ului și au o capacitate mai mică de a repara deteriorarea ADN-ului decât celulele hematopoietice normale sănătoase. În plus, celulele maligne, în comparație cu celulele sănătoase, conțin mai multe enzime fosfatază și fosforamidază , care sunt necesare pentru conversia intracelulară a perfosfamidei în metaboliții săi intracelulari activi - fosforamidă de muștar și acroileină și mai puțină enzimă aldehid dehidrogenază, care este necesară pentru neutralizare, inactivarea în metaboliți inactivi. Toate acestea împreună permit, într-o anumită măsură, „purificarea” selectivă a materialului celular colectat de la pacient din celulele maligne și reducerea probabilității unei reapariții a unei boli maligne după autotransplant.

Deoarece majoritatea celulelor corpului uman, spre deosebire de celulele hepatice, nu conțin sau conțin în cantități foarte mici acele enzime care sunt necesare pentru conversia ciclofosfamidei în metabolitul său hepatic activ 4-hidroxiciclofosfamidă, compusul original („părinte”), ciclofosfamidă . , nu poate fi utilizat direct pentru tratamentul extracorporeal antitumoral sau antilimfocitar al maselor celulare. De aceea nu se folosește ciclofosfamida în acest scop, ci perfosfamida. Efectiv „ocolește” etapa hepatică necesară a metabolismului în calea metabolică de activare a ciclofosfamidei. Următorii pași de-a lungul acestei căi - metabolizarea perfosfamidei la fosforamidele direct active ale muștarului și acroleinei  - au loc direct în celula însăși și nu necesită participarea ficatului.