Medicamentele antineoplazice alchilante sunt medicamente citostatice antitumorale chimioterapeutice al căror mecanism de acțiune se bazează pe adăugarea unei grupări alchil la ADN și, ca urmare, perturbarea structurii ADN și incapacitatea unei celule maligne de a partaja , efectua mitoza . Aceasta, la rândul său, declanșează mecanismul de apoptoză în celula deteriorată . [unu]
În acest caz, gruparea alchil este atașată la baza nucleotidică guanină a ADN-ului , la al 7-lea atom de azot al inelului purinic .
Deoarece celulele maligne se divid în general mult mai frecvent și mai rapid și cu mai puțină „corecție a erorilor” decât celulele normale sănătoase, ele sunt mai susceptibile la diferite leziuni ale ADN-ului, cum ar fi alchilarea ADN-ului. Prin urmare, agenții antineoplazici alchilanți au fost utilizați cu succes pentru a trata anumite tipuri de cancer. Cu toate acestea, agenții de alchilare sunt, de asemenea, toxici pentru celulele normale sănătoase ( citotoxice pentru acestea), ceea ce duce la deteriorarea și moartea acestora. Deosebit de sensibile la efectul dăunător al agenților de alchilare sunt celulele labile, adică celulele tisulare care în mod normal se divid rapid (celule ale măduvei osoase și țesuturi imunocompetente, celule ale mucoasei tractului gastrointestinal , tractului respirator , tractului urinar , celule ale pielii și anexele sale (păr, unghii), celulele țesutului germinativ ale testiculelor și ovarelor ... Astfel, agenții alchilanți, atunci când sunt utilizați în doze terapeutice, provoacă în mod natural și inevitabil alopecie , inhibarea hematopoiezei măduvei osoase cu dezvoltarea leucopeniei , trombocitopeniei și anemiei . , imunosupresie (plină de infecții ), leziuni ale pielii ( dermatită , ulcerații ale pielii), mucozită a mucoaselor ( stomatită , glosită , cheilită , gastrită , esofagită , duodenită , colită , proctită , cistită , uretrită, efect negativ asupra uretritei ). poate duce la pierderea fertilității. Un efect negativ asupra funcției hepatice poate duce la dezvoltarea hepatitei toxice . Majoritatea agenților de alchilare sunt, de asemenea, sunt mutageni puternici , cancerigeni si teratogene . Hipertermia terapeutică îmbunătățește semnificativ efectul antitumoral al medicamentelor alchilante, deoarece la temperaturi ridicate toate reacțiile chimice, inclusiv reacțiile de alchilare ADN, sunt mai active. [2]
Combinația de medicamente alchilatoare cu radiații ionizante simultane duce la același efect , deoarece radiațiile ionizante, care provoacă formarea masivă de radicali liberi în celule, nu numai că dăunează direct ADN-ului de la sine, dar crește și probabilitatea de alchilare a ADN-ului printr-un medicament administrat simultan. acest grup.
Înainte de utilizarea agenților de alchilare în chimioterapia cancerului, mulți dintre aceștia erau deja cunoscuți ca „gaz muștar” ( gazul muștar și analogii săi) folosit ca arme chimice de tip blister în timpul Primului Război Mondial . Analogii de muștar cu azot au fost din punct de vedere istoric primii agenți de alchilare folosiți în medicină și primele exemple de chimioterapie modernă a cancerului. Goodman, Gilman și colegii lor de la Yale au început să studieze analogii azotați ai gazului muștar în 1942 . Și la scurt timp după descoperirea că administrarea acestor agenți duce uneori la o reducere semnificativă și chiar la dispariția completă a tumorilor maligne experimentale la șoarecii de laborator , acești agenți chimioterapeutici au fost testați pentru prima dată pe oameni la sfârșitul aceluiași an. Utilizarea „gazului HN2” - clorhidrat de metil bis-(β-cloretil)-amină (cunoscută mai târziu sub numele de mecloretamina sau mustină , mustargen , embiquin ) și „gaz HN3” - clorhidrat de tris-(β-cloretil)-amină pentru chimioterapie Tratamentul cazurilor avansate de limfogranulomatoză , limfom și limfosarcom , leucemie și alte tumori maligne, în special hematologice la pacienții voluntari, au condus adesea la o scădere rapidă sau chiar la dispariția completă temporară a maselor tumorale. Cu toate acestea, au apărut inevitabil recidive ulterioare și deja cu rezistență la mecloretamina („gazul HN2”) și la „gazul HN3”. Datorită gradului ridicat de secret din jurul acestor evoluții, ca tot ceea ce ține de cercetarea în domeniul agenților de război chimic , rezultatele cercetărilor lui Goodman și Gilman privind activitatea antitumorală a mecloretaminei și a „gazului HN3” nu au fost publicate până în 1946 . [3] Aceste publicații au declanșat o explozie de entuziasm în rândul medicilor oncologi și o creștere accentuată a interesului pentru domeniul inexistent anterior al tratamentului chimioterapeutic al tumorilor maligne umane.
În cei 25 de ani care au urmat publicării de către Goodman și Gilman a activității antitumorale a mecloretaminei („gaz HN2”) și „gaz HN3”, zeci de noi agenți chimioterapeutici alchilanți au fost sintetizați cu toxicitate semnificativ mai scăzută (în special, toxicitate hematologică mai mică, capacitate mai mică de a provoacă mielosupresie severă) și un spectru mai larg de activitate antitumorală. În special, s-au dovedit că mulţi dintre agenţii de alchilare nou sintetizaţi sunt utili nu numai în hemoblastoze, ci şi în diferite tumori maligne solide. Astfel de dezvoltări de succes includ, de exemplu, melfalanul și ciclofosfamida , care și-au păstrat semnificația și sunt utilizate pe scară largă în chimioterapia neoplasmelor maligne până în prezent. [patru]
Un mit comun susține că Goodman și Gilman au venit cu (sau au fost încurajați de superiorii lor de la Yale) să exploreze potențiala adecvare a analogilor de muștar cu azot ca posibili agenți de chimioterapie pentru cancer, după un incident din 1943 în Italia , în orașul Bari, unde soldații și civilii care au supraviețuit expunerii la „gazul muștar” au suferit multă vreme de leucopenie severă. Cu toate acestea, de fapt, experimentele privind tratamentul chimioterapeutic al tumorilor maligne cu analogi de muștar cu azot, mai întâi pe animale și apoi pe voluntari umani, au început cu un an înainte de evenimentul de la Bari, în 1942. Gilman nu menționează episodul de la Bari ca având vreo semnificație sau influență asupra cercetării științifice ale lui și ale lui Goodman asupra activității antitumorale a analogilor de muștar cu azot, deși el știa cu siguranță despre episod. [5] Iar capacitatea gazului muștar de a provoca leucopenie severă, mielosupresie și imunosupresie a fost cunoscută cu mult înainte de experimentele lui Goodman și Gilman, din 1919, de la sfârșitul Primului Război Mondial . [patru]
Unii agenți antitumorali alchilanți sunt inițial activi în condițiile care sunt prezente în celule și nu necesită nicio activare metabolică intracelulară prealabilă pentru a-și exercita efectul. În același timp, același mecanism de acțiune care provoacă toxicitatea lor ridicată le permite să fie utilizate ca agenți antitumorali. Aceste medicamente atacă direct moleculele de ADN și inhibă sau opresc creșterea tumorii, determinând formarea de legături duble pereche (reticulare) între bazele nucleotidice de guanină aparținând diferitelor lanțuri dintr-o moleculă de ADN dublu catenar. Acest lucru face imposibilă „desfășurarea” (desfășurarea, separarea) a unei molecule de ADN dublu catenar în două lanțuri separate, ceea ce este necesar pentru procesul de diviziune celulară. Astfel, acest lucru provoacă imposibilitatea diviziunii celulare și declanșează procesul de apoptoză în ea. Aceste medicamente pentru chimioterapie acționează nespecific și afectează atât celulele maligne, cât și cele sănătoase, în special pe cele care în mod normal se divid rapid (celule hematopoietice, celule imunocompetente, celule epiteliale ale pielii și anexelor, celule epiteliale ale mucoaselor, celule gonadale).
Unii dintre agenții antineoplazici alchilanți înșiși sunt inițial inactivi (sunt promedicamente ), iar activitatea lor antitumorală necesită conversia lor în celule în metaboliți activi .
Și deoarece în celulele tumorale concentrația și activitatea enzimelor necesare care metabolizează promedicamentul inactiv în cauză în forma sa activă, de regulă, este mult mai mare decât în țesuturile sănătoase (cum este cazul, de exemplu, cu fosfataza alcalină în diverse tipuri de tumori și cu fosfatază prostatică acidă în cancerul de prostată ), atunci tocmai asupra celulelor maligne, precum și asupra celulelor limfoide activate (recrutate în procesul de reproducere, diferențiere și transformare blastică), principala lovitură a citostaticului alchilant. efectul scade, cu un efect relativ mai mic asupra celulelor sănătoase cu diviziune rapidă. Aceasta extinde în mod semnificativ gama terapeutică a unui astfel de agent alchilant, reduce toxicitatea sa sistemică pentru țesuturile sănătoase (în special, hematotoxicitatea, adică activitatea mielosupresoare care duce la dezvoltarea leucopeniei, trombocitopeniei și anemiei) și crește activitatea relativă antitumorală și imunosupresoare a un astfel de medicament prin creșterea selectivității acestuia.(selectivitatea) și specificității în raport cu tumora și țesuturile limfoide activate în comparație cu țesuturile sănătoase.
În plus, acest lucru extinde semnificativ spectrul activității antitumorale a unor astfel de medicamente asupra diferitelor tipuri de tumori, în comparație cu spectrul de acțiune al medicamentelor alchilante „nespecifice”, cum ar fi mecloretamina și clorambucil, care sunt eficiente în principal în hemoblastoze și utilizarea lor. în tumorile solide este împiedicată de specificitatea lor scăzută și de toxicitatea hematologică excesiv de mare, inacceptabilă la doze capabile să inhibe creșterea tumorilor solide.
Conform principiului de acțiune (adică sunt promedicamente și necesită activare intracelulară, care are loc cel mai rapid și cel mai activ în celulele tumorale și limfoide activate), toate medicamentele alchilante din grupul derivaților oxazafosforinei (așa-numitele „muștaruri fosforamidice”. ”) sunt exact aceleași: ciclofosfamidă , ifosfamidă , mafosfamidă și etc. Acest lucru face ca acest grup de medicamente alchilante să fie foarte eficient și relativ scăzut de toxicitate (desigur, în raport cu mecloretamina, clorambucil și alte medicamente „nespecifice”). tratament chimioterapeutic pentru o gamă foarte largă de boli tumorale maligne și componente frecvente ale chimioterapiei combinate moderne pentru diferite tipuri de tumori solide (un exemplu este regimul de chimioterapie CAF de primă linie pentru cancerul de sân : ciclofosfamidă, adriamicină, 5-fluorouracil).
În plus, proprietatea ciclofosfamidei de a prezenta activitate citostatică ridicată în țesutul limfoid activat îl face unul dintre cei mai puternici și :imunosupresoareputernicifoarte glomerulonefrita , granulomatoza Wegener , scleroza multiplă și alte boli autoimune severe și periculoase. Cu toate acestea, dozele mari de ciclofosfamidă provoacă alopecie, pancitopenie (anemie, leucopenie și trombocitopenie), mucozită gastrointestinală și cistita hemoragică.
O serie de agenți antineoplazici alchilanți au fost special sintetizați în așa fel încât gruparea activă de alchilare (în cele mai multe cazuri grupa bis-beta-cloretilamină) a medicamentului alchilant să fie combinată cu unul sau altul metabolit natural al organismului, fiind necesară care este crescută în celulele maligne. Astfel, de exemplu, melfalan (derivat bis-beta-cloretilamină al aminoacidului fenilalanină ) sau uramustina (derivat bis-beta-cloretilamină al nucleotidei uracil ), manomustina (derivat bis-beta-cloretilamină al manitolului ) sunt aranjate în acest fel. . Acest lucru crește absorbția și absorbția agentului alchilant de către celulele tumorale în comparație cu cele sănătoase (în general, acestea preiau melfalan în loc de fenilalanină, uramustina în loc de uracil, manomustina în loc de manitol). La fel ca și în cazul promedicamentelor alchilatoare care necesită activare intracelulară pentru a-și manifesta efectul alchilant, acest mecanism crește semnificativ gradientul de concentrație tumorală/țesut sanitar al substanței active, crește specificitatea și selectivitatea efectului antitumoral și extinde spectrul de acțiune. a medicamentului alchilant pe diferite tipuri de tumori. .
Datorită mecanismului de mai sus (captarea activă a melfalanului în locul fenilalaninei prin transportul activ de aminoacizi) melfalanul ca agent citostatic antitumoral și-a păstrat semnificația și astăzi, în timp ce agenții de alchilare nespecifici, cum ar fi clorambucilul , mecloretamina , sunt foarte importante. rar folosit în zilele noastre (și din ce în ce mai rar), cum ar fi mecloretamina - doar pentru tratamentul bolii Hodgkin conform protocolului MOPP.
Unii agenți antineoplazici de alchilare au fost sintetizați în mod specific pentru a alchila selectiv ADN-ul celulelor care exprimă anumiți receptori hormonali intracelulari . Astfel, după cum se știe, sunt receptorii hormonilor steroizi : estrogenii, glucocorticoizii etc. Multe tumori hormono-sensibile sau dependente de hormoni au o expresie crescută a receptorilor pentru hormoni steroizi, care sunt factori de creștere și proliferare pentru aceștia sau, dimpotrivă, inhibitori. factori.
Astfel, dezvoltarea cancerului de prostată este accelerată de androgeni și inhibată de estrogeni , iar supraexprimarea ambelor este adesea observată în țesutul cancerului de prostată. Dezvoltarea tumorilor maligne ale țesutului limfoid (limfoame, limfosarcoame, limfogranulomatoză, leucemie limfoidă acută) este inhibată de glucocorticoizi .
Pe baza acestor cunoștințe, astfel de medicamente alchilante precum estramustina , prednimustina au fost sintetizate și au început să fie utilizate cu succes . Datorită legării selective la receptorii de estrogeni sau, respectiv, de glucocorticoizi, a căror expresie este semnificativ crescută în țesutul tumoral, aceste medicamente alchilante au un efect foarte slab asupra celulelor sănătoase care se divid rapid, aproape că nu provoacă imunosupresie și mielosupresie și au un efect ridicat. gradientul raportului tumoră/țesut sănătos. Estramustina este utilizată pentru tratamentul chimioterapic al cancerului de prostată, prednimustina este utilizată pentru tratamentul chimioterapic al limfoamelor, limfogranulomatozei, leucemiei limfocitare.
Așa-numiții agenți de dialchilare pot reacționa simultan cu două resturi diferite de nucleotide 7-N-guanină ale moleculei de ADN pe care o atacă. În acest caz, dacă bazele 7-N-guanină atacate sunt în catene diferite de ADN dublu catenar, rezultatul este legarea încrucișată (formarea unei legături încrucișate, sau a unei legături încrucișate) între cele două catene de ADN. Acest lucru duce la imposibilitatea desfășurării moleculei de ADN și a împărțirii helixului în două catene, ceea ce este necesar pentru diviziunea celulară. Ca urmare, o celulă lipsită de capacitatea de a se diviza începe procesul de apoptoză și moare.
Dacă cele două resturi de 7-N-guanină cu care reacționează molecula de agent alchilant sunt în aceeași catenă de ADN, atunci rezultatul se numește „legare intracatenară” a ADN-ului. Legătura intracatenară perturbă structura spațială a ADN-ului și împiedică buna funcționare a acestuia (așezarea în cromozomi etc.).
Busulfanul este un exemplu clasic de agent de dialchilare: este un diester de metansulfonat cu 1,4-butandiol . Metansulfonatul este eliminat în timpul hidrolizei. Ambele capete ale moleculei de 1,4-butandiol atacă diferite baze de 7-guanină pe diferite catene de ADN, rezultând o legătură încrucișată a butilenei între două baze diferite pe catene ADN diferite.
În același timp, agenții de monoalchilare pot reacționa cu o moleculă cu un singur atom de 7-N dintr-un singur rest de guanină.
Nici legarea intracatenară, nici monoalchilarea, spre deosebire de dialchilarea cu formarea unei legături încrucișate, nu pot împiedica desfășurarea ADN-ului dublu catenar și separarea catenelor. Cu toate acestea, ambele împiedică enzimele vitale pentru procesul de divizare să obțină acces la ADN. Rezultatul final al acestui efect este inhibarea sau suprimarea creșterii tumorii și/sau stimularea apoptozei, mecanismul morții celulare programate.
În Clasificarea anatomo-terapeutic-chimică, agenții chimioterapeutici antitumorali alchilanți sunt clasificați ca L01A.
Mulți agenți antineoplazici de alchilare sunt cunoscuți astăzi ca așa-numiții „agenți de alchilare clasici”. Aceste medicamente conțin grupe alchil reale și ADN alchilat cu adevărat, în cel mai adevărat sens al cuvântului. Acești așa-numiți agenți de alchilare „clasici” sunt cunoscuți de mai mult timp și sunt mai bine înțeleși decât unii dintre ceilalți agenți de alchilare, mai noi, neclasici. Exemple de agenți de alchilare „clasici” sunt medicamente precum ciclofosfamida , melfalanul , clorambucilul și, desigur, strămoșul întregului grup de alchilatori clasici, mecloretamina . [6]
Agenții de alchilare clasici distrug sau ucid celulele maligne prin alchilarea azotului 7’ la bazele guanină ale ambelor catene ale moleculei de ADN dublu catenar și împiedicând derularea și replicarea ADN-ului.
Următoarele grupuri de compuși de alchilare sunt aproape întotdeauna denumite compuși de alchilare „clasici”.
Thiotepa și analogii săi sunt de obicei considerați agenți de alchilare „clasici”, dar pot fi considerați și „neclasici”.
Preparatele de platină funcționează în mod similar. Acești agenți chimioterapeutici nu au grupări alchil reactive , dar totuși deteriorează ADN -ul într-un mod similar cu agenții de alchilare. [8] Sunt coordonați permanent cu ADN -ul , ceea ce perturbă capacitatea ADN-ului de a se reproduce (replica). Prin urmare, medicamentele pe bază de platină sunt adesea denumite și medicamente de alchilare sau medicamente „asemănătoare alchilului”.
Preparatele de platină se leagă și de al 7-lea atom de azot al guaninei .
Unii agenți de alchilare sunt uneori denumiți ca „non-clasici”. Nu există un consens clar și universal cu privire la care agenții de alchilare ar trebui considerați „neclasici”. Cu toate acestea, în general, subcategoria de agenți de alchilare „neclasici” include în general:
Agenții antineoplazici alchilanți au anumite limitări în eficacitatea lor. În special, eficacitatea lor este limitată datorită prezenței și activității în celulele tumorale a unei enzime specifice capabile să repare deteriorarea ADN-ului cauzată de alchilare - O-6-metilguanină-ADN metiltransferaza (MGMT). Legătura încrucișată a ADN-ului dublu catenar cu agenți de alchilare este limitată sau eliminată datorită activității acestei enzime (MGMT). Dacă promotorul genei care codifică MGMT este metilat într-o celulă malignă, atunci celula malignă nu mai poate produce MGMT și, prin urmare, este mai susceptibilă la efectele citostatice de alchilare. Metilarea promotorului MGMT în glioame este un bun predictor al eficacității potențiale sau ineficacității agenților de alchilare într-un caz particular. [16]
| Medicamente antineoplazice alchilante | |
|---|---|
| Derivați de bis-p-cloretilamină | |
| Derivați de oxazafosforină | |
| Preparate de platină | |
| Derivați de nitrozouree | |
| Alte |
|