Tetranitrat de triplatină

Tetranitrat de triplatină (INN Triplatin tetranitrate , cunoscut și sub numele de cod BBR3464 ) este un nou medicament experimental de chimioterapie antitumorală citostatică din grupul agenților de alchilare , un subgrup de derivați de platină . Tetranitrat de triplatină este în prezent în curs de studii clinice pentru tratamentul diferitelor tipuri de tumori maligne la om . [1] Tetranitratul de triplatină, ca și alți derivați de platină , acționează datorită formării de „legături încrucișate” cu ADN-ul intracelular , prevenind astfel transcripția și replicarea , ceea ce împiedică reproducerea , diviziunea , mitoza celulară . La rândul său, incapacitatea de a împărtăși declanșează procesul de apoptoză ( moartea celulară programată ) în celulă și, la nivel macro, procesele de liză și necroză tumorală . Alți compuși de platină antitumorali bine cunoscuți sunt, de exemplu, cisplatină , carboplatină , oxaliplatină , cicloplatam , lipoplatină , satraplatină și altele.

Istoria dezvoltării triplatinei

Tetranitratul de triplatină conține trei situsuri active de platină legate de liganzii aminei. În plus, acest complex de coordonare conține și ioni de clor . Descoperirea tetranitratului de triplatină este legată de lucrările anterioare, în care s-a demonstrat că analogii de diplatină (conținând 2 atomi de platină) și triplatină (conținând trei atomi de platină) ai cisplatinei au activitate citotoxică și chiar mai mult decât analogii monoplatinei. Tetranitratul de triplatină, sau BBR3464, a fost brevetat la mijlocul anilor 1990 și a fost inițial licențiat companiei farmaceutice Hoffman-La Roche. În studiile preclinice (in vitro și la animale ), tetranitratul de triplatină a arătat activitate antitumorală împotriva liniilor de celule tumorale care au avut rezistență inițială sau dobândită la cisplatină . Pe această bază, a trecut studiile clinice de fază I (testarea toxicității și tolerabilității) la oameni sub auspiciile Novuspharma, căreia Hoffmann-La Roche i-a transferat drepturile de a dezvolta în continuare tetranitrat de triplatină. Apoi, drepturile de dezvoltare a acestui medicament au fost transferate către Cell Therapeutics. Tetranitrat de triplatină se află în prezent în studii clinice de fază II (eficacitate și doză maximă tolerată) cu rezultate mixte și contradictorii. În prezent, există referințe în literatura de specialitate la studiile clinice cu tetranitrat de triplatină la pacienții cu cancer ovarian, cancer pulmonar cu celule mici , cancer gastric și cancer esofagian .

Mecanismul de acțiune al tetranitratului de triplatină

Ținta principală a tetranitratului de triplatină este ADN-ul celular . În spațiul extracelular, o concentrație mare de ioni de clorură ( aproximativ 100 mmol / l) împiedică hidroliza medicamentului. Cu toate acestea, la intrarea într-o celulă în care concentrația ionilor de clorură este mult mai mică (de la 4 la 20 mmol/l), medicamentul este rapid hidrolizat, liganzii de clorură „pleacă”, iar compusul rămas după hidroliză este capabil să formeze coordonare covalentă. se leagă de bazele purinice ale ADN-ului, în primul rând cu guanina . Legăturile încrucișate ADN, care sunt induse de acțiunea tetranitratului de triplatină asupra materialului nuclear al celulei, sunt mecanismul de acțiune propus al medicamentului. Aceste legături încrucișate împiedică transcripția și replicarea ADN-ului, ceea ce împiedică reproducerea celulelor , adică procesul de diviziune al celulei , mitoza . La rândul său, incapacitatea de a se diviza declanșează procesele de apoptoză ( moartea celulară programată ) în celulă, iar la nivel macro duce la liza și necroza tumorii .

Efecte secundare

Toate preparatele de platină, și în special tetranitratul de triplatină (BBR3464), provoacă efecte secundare semnificative care fac ca doza lor să fie limitată de sus (așa-numita toxicitate „limitând doza” ). Tetranitratul de triplatină se caracterizează prin diaree foarte pronunțată , colici gastrointestinale, greață și vărsături . Ele sunt atât de pronunțate încât doza maximă tolerată (MTD) de tetranitrat de triplatină la om este de numai 0,9 - 1,1 mg/m 2 . Aceasta este semnificativ mai mică decât dozele maxime tolerate (MTD) pentru alte preparate de platină utilizate în practica clinică, de exemplu, pentru cisplatină, MTD este de aproximativ 60-120 mg/m2 , pentru carboplatină - aproximativ 800 mg/ m2 .

Link -uri

1. ↑ Grâu, Nial J.; Walker, Shonagh; Craig, Gemma E.; Oun, Rabbab. Statutul medicamentelor anticancer de platină în clinică și în studiile clinice  // Dalton  Transactions : jurnal. - 2010. - Vol. 39 , nr. 35 . - P. 8113-8127 . - doi : 10.1039/C0DT00292E . — PMID 20593091 .