Lipoplatină

Lipoplatina sau Nanoplatină (cunoscută și sub denumirea de cisplatină lipozomală ) este cel mai recent medicament de chimioterapie antitumorală citostatică de tip alchilant din grupul de medicamente al platinei , constând dintr- o emulsie de nanoparticule cu un diametru mediu de 110 nanometri .

Compoziția chimică a lipoplatinei

Nanoparticulele dintr-o emulsie de lipoplatină sunt lipozomi - capsule lipidice minuscule care conțin molecule de cisplatină ( sărurile lui Peyronet sau cis - diclorodiamineplatină(II) , cis- [Pt(NH3 ) 2Cl2 ] ) . Un astfel de dispozitiv reduce toxicitatea cisplatinei lipozomale în comparație cu cisplatinei convenționale și crește activitatea sa antitumorală, ceea ce a fost demonstrat inițial într-o serie de experimente pe șoareci cu xenogrefe tumorale umane. [1] [2]

Mecanismul de acțiune al lipoplatinei

Nanoparticulele de lipoplatină evită răspunsul imun al organismului fără a fi captate de macrofage și celulele sistemului reticuloendotelial, circulă în fluidele biologice ale corpului pentru o lungă perioadă de timp după o singură injecție intravenoasă cu un timp de înjumătățire de aproximativ 120 de ore și sunt capabil de extravazare prin endoteliul vascular deteriorat în tumorile maligne în timpul proceselor de angiogeneză a țesuturilor tumorale active . [3]

Astfel, nanoparticulele de lipoplatină, datorită mecanismului descris mai sus de extravazare a lipozomilor prin endoteliul deteriorat al vaselor tumorale, au proprietatea de a se acumula selectiv în țesutul tumorii primare și metastazele acesteia . Studiile asupra biopsiilor de țesut uman au arătat că atunci când se utilizează lipoplatină, spre deosebire de cisplatină convențională, la 20 de ore după perfuzia medicamentului, se creează o concentrație extrem de mare de ioni de platină în țesutul tumoral , de 40-200 de ori mai mare decât concentrația de ioni de platină în țesutul tumoral. țesuturile sănătoase normale învecinate, unde angiogeneza nu are loc la fel de repede ca într-o tumoare și unde, prin urmare, integritatea endoteliului vascular nu este încălcată. [patru]

După ce nanoparticulele de lipoplatină intră în țesutul tumoral, aceste nanoparticule sunt capabile să se „fuzioneze” ( să fuzioneze ) cu celulele tumorale , datorită prezenței abundente a unei lipide „fusogenice” speciale, așa-numita DPPG, pe suprafața stratului dublu lipidic. a anvelopei celulei tumorale. Un mecanism alternativ pentru livrarea nanoparticulelor de lipoplatină în celulele tumorale implică endocitoza activă a lipozomilor cu cisplatină de către celulele tumorale. Existența și eficacitatea acestui mecanism de administrare a lipoplatinei în celulele tumorale este dovedită prin experimente în care nanoparticulele de lipoplatină care conțin lipide colorate fluorescent au fost introduse într-o cultură de celule maligne, după care aceste particule (și procesul lor de endocitoză) au fost în curând detectate în interior. celule tumorale folosind microscopia cu fluorescență. Trebuie remarcat faptul că procesul de absorbție a nanoparticulelor de lipoplatină de către celulele tumorale decurge mult mai rapid și mai eficient decât procesele similare în celulele normale, deoarece nevoia celulelor tumorale pentru nutrienți, și în special pentru lipide, este extrem de mare și depășește de multe ori nevoile metabolice ale celulelor normale sanatoase.iar stratul dublu lipidic al nanoparticulei face posibila „amagirea” celulei tumorale si, sub pretextul hranei lipidice, „hrana” cu otrava celulara, cisplatina. Această tehnologie permite nanoparticulelor de lipoplatină să distrugă mai mult sau mai puțin selectiv celulele maligne, datorită nevoii lor mai mari de nutrienți. În același timp, membrana celulară este un obstacol serios în calea transportului cu succes al moleculelor toxice (și în special al cisplatinei) pentru variantele convenționale, non-liposomale, ale medicamentelor pentru chimioterapie.

Un avantaj suplimentar al cisplatinei lipozomale față de cisplatină convențională este rezistența sa crescută la unul dintre mecanismele care mediază dezvoltarea rezistenței la medicamente a celulelor maligne la cisplatină convențională, și anume, la vacuolizarea și exocitoza moleculelor de cisplatină, mediată de activitatea so- numită „genă de rezistență la medicamente multiple” sau MDR - genă ( genă de rezistență la multidrog , genă MDR ). Celulele tumorale care exprimă gena MDR sunt mai puțin susceptibile de a „scuipa” (exocitra) lipozomi care conțin cisplatină decât moleculele obișnuite de cisplatină, deoarece consideră în mod eronat acești lipozomi ca fiind „hrană” și nu otravă. Prin urmare, rezistența tumorii la cisplatină lipozomală nu este dezvoltată la fel de repede ca la cisplatină convențională.

Rezultatele studiilor clinice cu lipoplatină

Cancer pulmonar bronhoadenocarcinomatos fără celule mici

Lipoplatina a finalizat cu succes studiile clinice umane de faza I, II și III . [5] [6]

Lipoplatina (cisplatină lipozomală) s-a dovedit a fi mai eficientă și mai puțin toxică decât cisplatina convențională (non-lipozomală) în combinație cu paclitaxel (Taxol) ca chimioterapie pentru cancerul pulmonar bronhoadenocarcinomatos (NSCLC) fără celule mici.

Rezultatele celei de-a treia etape a studiilor clinice cu lipoplatină în cancerul pulmonar bronhoadenocarcinomatos cu celule non-mici au fost publicate în octombrie 2011 . [7] .

Acest studiu a folosit lipoplatină în combinație cu paclitaxel ca chimioterapie de primă linie pentru cancerul pulmonar bronhoadenocarcinomatos fără celule mici . Aceasta a comparat frecvența de obținere a efectelor clinice dorite (frecvența răspunsului clinic, adică regresia tumorii sau inhibarea creșterii și metastazei acesteia) și frecvența și severitatea manifestărilor de toxicitate la două grupuri de pacienți cu NSCLC similare în caracteristici demografice și clinice, dintre care unul a primit cisplatină lipozomală (lipoplatină) + paclitaxel, iar celălalt - cisplatină obișnuită (non-lipozomală) + paclitaxel. Acest studiu a demonstrat în mod convingător superioritatea lipoplatinei în ceea ce privește rata de răspuns clinic (rata de regresie a tumorii) față de cisplatina convențională (non-liposomală). Un efect de regresie tumorală a fost observat la 59,22% dintre pacienții cu NSCLC care au primit lipoplatină + paclitaxel ca terapie de primă linie, comparativ cu 42,42% dintre pacienții cu NSCLC cărora li sa administrat convențional cisplatină + paclitaxel. Această diferență a atins semnificație statistică (p = 0,036). În plus, cele mai multe dintre efectele toxice grave cunoscute ale cisplatinei, în special nefrotoxicitatea , precum și vărsăturile severe și mielosupresia severă cu dezvoltarea leucopeniei , trombocitopeniei și anemiei , au fost, de asemenea, semnificativ mai scăzute în grupul de pacienți tratați cu lipoplatină (cisplatină lipozomală) cu paclitaxel, în comparație cu grupul de pacienți tratați cu cisplatină convențională cu paclitaxel. Supraviețuirea mediană la pacienții cu NSCLC tratați cu lipoplatină plus paclitaxel a fost de 10 luni față de 8 luni pentru pacienții tratați cu cisplatină convențională (non-lipozomală) plus paclitaxel (p = 0,155). Astfel, utilizarea cisplatinei lipozomale (lipoplatină) în combinație cu paclitaxel a crescut speranța de viață a pacienților cu NSCLC cu 2 luni, comparativ cu chimioterapia standard pentru NSCLC cu cisplatină și paclitaxel. Durata medie a răspunsului clinic la dezvoltarea rezistenței tumorale și la debutul progresiei bolii în ciuda tratamentului continuat a fost de 7 luni în grupul cu lipoplatină + paclitaxel față de 6 luni în grupul cu cisplatină + paclitaxel. Adică, utilizarea cisplatinei lipozomale (lipoplatină) în combinație cu paclitaxel a crescut durata răspunsului clinic și timpul până la progresia tumorii cu o medie de 1 lună, comparativ cu utilizarea cisplatinei convenționale în combinație cu paclitaxel și rezistența la lipoplatină cu paclitaxel. a apărut în medie cu 1 lună.mai târziu comparativ cu chimioterapia standard NSCLC. Deși această diferență nu a atins semnificație statistică din cauza numărului relativ mic de pacienți cu NSCLC din acest studiu, aceste rezultate sugerează posibilitatea ca utilizarea lipoplatinei în combinație cu paclitaxel să poată oferi o creștere a supraviețuirii globale la 5 ani și la 5 ani. supraviețuirea fără boală a pacienților cu NSCLC, comparativ cu chimioterapia standard de primă linie (cisplatină și paclitaxel). Această ipoteză este acum testată într-un studiu clinic mai amplu. Mai mult, printre pacienții cu NSCLC care au răspuns favorabil la chimioterapia lipozomală cu cisplatină (lipoplatină) și paclitaxel, s-a găsit un subgrup de pacienți cu o supraviețuire globală și fără boală semnificativ mai lungă după tratament decât un subgrup de pacienți comparabil din punct de vedere demografic care au răspuns favorabil la tratamentul convențional (nu lipozomal) cisplatină și paclitaxel. În special, după 10 luni de tratament, 30% dintre pacienții din grupul cu lipoplatină + paclitaxel nu au prezentat semne de progresie a bolii sau de dezvoltare a rezistenței la lipoplatină, comparativ cu doar 16% dintre pacienții care au primit cisplatină convențională, non-lipozomală, cu paclitaxel. Până la sfârșitul studiului pilot de 18 luni, din întregul eșantion de pacienți cu stadii avansate de NSCLC, doar 32 (treizeci și doi) de pacienți erau în viață (adică doar 15,35% din eșantionul total), dintre care 21 de pacienți. (sau 20,39% din probă) aparțineau grupului „lipoplatină + paclitaxel” și doar 11 pacienți (11,11% din probă) aparțineau grupului „cisplatină obișnuită + paclitaxel”. Astfel, până la sfârșitul studiului pilot de 18 luni, rata de supraviețuire a pacienților cu NSCLC avansat a fost aproape de două ori mai mare în grupul cu lipoplatină + paclitaxel comparativ cu grupul convențional cu cisplatină + paclitaxel.

Astfel, ținând cont de complexitatea extremă a tratamentului chimioterapeutic al stadiilor tardive ale NSCLC, rata scăzută de supraviețuire a acestor pacienți, starea lor somatică generală adesea foarte proastă la momentul inițierii tratamentului, excluzând utilizarea schemelor de chimioterapie foarte toxice, Chemosensibilitatea inițială extrem de scăzută a acestei forme de cancer pulmonar și prognosticul său inițial nefavorabil, rezultatele studiilor pilot ale cisplatinei lipozomale (lipoplatină) în această patologie oncologică ar trebui considerate foarte încurajatoare. Aceste rezultate ne permit să afirmăm că lipoplatina (cisplatină lipozomală) este de departe cea mai puternică și activă biologic din întregul grup de derivați de platină, în plus, cu mult mai puține efecte secundare în comparație cu cisplatina convențională și, prin urmare, are perspective foarte bune de înlocuire. cisplatină convențională în tratamentul și alte forme de neoplasme maligne în care cisplatină solubilă a fost utilizată în mod tradițional și a fost eficientă.

În 2009, lipoplatina, sub denumirea comercială „Nanoplatin”, a primit aprobarea oficială din partea EMEA pentru testarea ca terapie de primă linie pentru NSCLC de tip bronhoadenocarcinomatos în combinație cu gemcitabină (Gemzar) [8] și în combinație cu paclitaxel (Taxol). [9]

În UE, în ambele studii clinice, în asociere cu paclitaxel (Taxol) și în combinație cu gemcitabină (Gemzar), lipoplatina a arătat o reducere semnificativă statistic a manifestărilor toxicității cisplatinei , în special a parametrului de nefrotoxicitate , dar și a parametrilor. de imunosupresie , emetogenitate , toxicitate generală și hematologică (mielosupresie, manifestată prin leucopenie , trombocitopenie , anemie ), neuro- și ototoxicitate. În plus, toxicitatea sistemică mai scăzută a lipoplatinei a făcut posibilă utilizarea acesteia în ambulatoriu , în timp ce chimioterapia cu cisplatină convențională a necesitat spitalizarea pacienților.

Cancer pancreatic

Agenția Europeană pentru Medicamente ( EMEA ), organismul UE de reglementare a medicamentelor , a acordat statutul de medicament orfan lipoplatinei (cisplatină lipozomală) în 2007 , în timpul studiilor clinice de fază II/III aflate în desfășurare până în prezent, pentru o nouă indicație a lipoplatinei ca medicament de primă linie. de terapie pentru cancerul pancreatic , o altă formă de tumori maligne umane foarte greu de tratat și insensibilă la chimioterapie . [zece]

Informații de la producător

În prezentarea Lipoplatinului preparat de Regulon (producător de cisplatină lipozomală), prima imagine prezintă procesul de „fuziune” (proces de fuziune) între lipozomul lipoplatin și membrana unei celule tumorale maligne , inițiat din cauza prezenței lipidelor fusogenice. pe suprafata celulei tumorale . Această imagine demonstrează posibilitatea de a ocoli unul dintre mecanismele importante ale rezistenței medicamentoase mediată de MDR a celulelor tumorale la cisplatină prin utilizarea unui transport lipozomal mai eficient și selectiv al cisplatinei în celula tumorală și prevenirea vacuolizării și efuziunii („scuipat”). lipozomul „înghițit” de celula tumorală (pe care îl poate face cu molecule convenționale de cisplatină învelite non-liposomal). A doua imagine prezintă o legătură încrucișată guanină -guanină între două catene de ADN dublu catenar , inițiată de cisplatină și care duce la deteriorarea ireversibilă a ADN-ului și incapacitatea celulelor de a se diviza ( mitoză ) și, ca rezultat, la apoptoză (moartea celulară programată) a unei celule maligne si la necroza tumorala . [unsprezece]

Link -uri

1. ↑ Boulikas T. Toxicitate scăzută și activitate anticanceroasă a unei noi cisplatine lipozomale (Lipoplatin) în xenogrefe de șoarece. Oncol Rep 12:3-12, 2004.
2. ↑ Imagine a lipozomului cu cisplatină (link nu este disponibil) . Consultat la 24 ianuarie 2014. Arhivat din original la 26 decembrie 2013. (nedefinit) 
3. ↑ Imagine care ilustrează extravazarea nanoparticulelor de lipoplatină într-o tumoare prin endoteliul arterial deteriorat în țesutul tumoral Arhivat 8 martie 2012.
4. ↑ Boulikas T, Stathopoulos GP, Volakakis N și Vougiouka M. Perfuzia sistemică cu lipoplatină are ca rezultat o absorbție preferențială a tumorii în studiile pe oameni. Anticancer Res, 25:3031-3040, 2005.
5. ↑ Stathopoulos GP, Boulikas T, Vougiouka M, Deliconstantinos G, Rigatos S, Darli E, Viliotou V și Stathopoulos JG: Farmacocinetica și reacțiile adverse ale unei noi cisplatine lipozomale (Lipoplatin): Studiul de fază I Oncol Rep 13, 589-595 ( 2005).
6. ↑ Boulikas T. Privire de ansamblu clinică asupra lipoplatinei: o formulare lipozomală de succes a cisplatinei. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Aug;18(8):1197-218.
7. ↑ International Journal of Cancer Chemotherapy and Pharmacotherapy, numărul 68, pp. 945-950  (link nu este disponibil)
8. ↑ Lipoplatină plus gemcitabină versus cisplatină convențională plus gemcitabină în cancerul pulmonar fără celule mici: rezultate preliminare dintr-un studiu clinic de fază III (link indisponibil) . Data accesului: 24 ianuarie 2014. Arhivat din original pe 26 februarie 2013. (nedefinit) 
9. ↑ Cisplatină lipozomală în combinație cu paclitaxel versus cisplatin convențional în combinație cu paclitaxel în cancerul pulmonar fără celule mici: rezultate dintr-un studiu clinic randomizat de fază III
10. ↑ Statutul de reglementare al lipoplatinei în UE Arhivat la 1 iunie 2010.
11. ↑ Revizuirea și prezentarea formulei lipozomale a cisplatinei, preparată de Regulon (link inaccesibil) . Data accesului: 22 ianuarie 2013. Arhivat din original pe 2 februarie 2014. (nedefinit) 

Link- uri externe

1. Firma „Regulon”, producător de cisplatină lipozomală