Derivați de bis-p-cloretilamină

Derivații bis-β-cloretilaminei sau, cu alte cuvinte , analogii azotați ai gazului muștar , ai gazului muștar azotat , analogii azotați ai gazului muștar , cloretilaminele , azotul muștarului  sunt din punct de vedere istoric primele medicamente chimioterapice antitumorale citostatice . Conform mecanismului de acțiune, acestea sunt medicamente alchilante , adică alchilează ADN -ul celulelor maligne din regiunea celui de-al 7-lea atom de azot la bazele nucleotidice guaninei . Aceasta, la rândul său, duce la formarea de aducti ADN și „legături încrucișate” (legături încrucișate guanină-guanină intercatenară și intracatenară) într-o moleculă de ADN dublu catenar și imposibilitatea „deztorcirii” helixului ADN, imposibilitatea împărțirea ADN-ului dublu catenar în catene și, drept consecință, la inhibarea biosintezei ADN-ului nou, inhibarea reproducerii celulare , adică a proceselor de diviziune , mitoză . La rândul său, o celulă care nu poate împărtăși sau repara ADN-ul deteriorat declanșează mecanismul de apoptoză (moartea celulară programată). La nivel macro, acest lucru duce la necroza tumorii maligne și la remisiunea bolii oncologice .

Fundal

Inițial muștarul cu azot sau analogii azotați ai muștarului , analogii azotați ai muștarului erau cunoscuți ca un grup de substanțe organice cu formula generală RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , unde R \u003d fie CH 3 -, sau C2H5- , sau CI - CH2 - CH2- . Interesul pentru aceste substanțe a fost inițial determinat de posibilitatea utilizării lor militare ca potențială armă chimică. În ceea ce privește acțiunea generală toxică și puternică de blistering, acești compuși sunt similari cu gazul muștar (muștar cu sulf). Cu toate acestea, ulterior, unii dintre analogii azotați ai gazului de muștar (azotul de muștar) au găsit o aplicație complet diferită - ca medicamente citostatice antitumorale.

Istorie

Înainte de utilizarea agenților de alchilare în chimioterapia tumorilor maligne, mulți dintre aceștia erau deja cunoscuți ca „gaz muștar” ( gazul muștar și analogii săi), folosit ca armă chimică de tip blister în timpul Primului Război Mondial . Analogii azotați ai gazului muștar au fost din punct de vedere istoric primii agenți de alchilare folosiți în medicină și primele exemple de chimioterapie modernă a cancerului. Goodman, Gilman și colegii lor de la Yale au început să studieze analogii azotați ai gazului muștar în 1942. Și la scurt timp după descoperirea că administrarea acestor agenți duce uneori la o reducere semnificativă și chiar la dispariția completă a tumorilor maligne experimentale la șoarecii de laborator, acești agenți chimioterapeutici au fost testați pentru prima dată la om la sfârșitul aceluiași an. Utilizarea „gazului HN2” - clorhidrat de metil bis-(β-cloretil)-amină (cunoscută mai târziu sub numele de clormetină , cunoscută sub numele de mecloretamină sau mustină , mustargen , embiquină ) și „gaz HN3” - tris-(β-cloretil)-amină clorhidrat pentru tratamentul chimioterapeutic al cazurilor avansate de limfogranulomatoză , limfom și limfosarcom , leucemie și alte tumori maligne, în special hematologice la pacienții voluntari, au dus adesea la o scădere rapidă sau chiar la dispariția completă temporară a maselor tumorale. Cu toate acestea, au apărut inevitabil recidive ulterioare și deja cu rezistență la mecloretamina („gazul HN2”) și la „gazul HN3”. Datorită gradului ridicat de secret din jurul acestor evoluții, ca și în cazul tuturor cercetărilor în domeniul războiului chimic , descoperirile lui Goodman și Gilman privind activitatea antitumorală a mecloretaminei și a „gazului HN3” nu au fost publicate până în 1946 [1] [2] . Aceste publicații au provocat o explozie de entuziasm în rândul medicilor oncologi și o creștere accentuată a interesului pentru domeniul inexistent anterior al tratamentului chimioterapeutic al tumorilor maligne umane.

În cei 25 de ani care au urmat publicării de către Goodman și Gilman a activității antitumorale a mecloretaminei („gaz HN2”) și „gaz HN3”, zeci de noi agenți chimioterapeutici alchilanți au fost sintetizați cu toxicitate semnificativ mai scăzută (în special, toxicitate hematologică mai mică, capacitate mai mică de a provoacă mielosupresie severă) și un spectru mai larg de activitate antitumorală. În special, s-au dovedit că mulţi dintre agenţii de alchilare nou sintetizaţi sunt utili nu numai în hemoblastoze, ci şi în diferite tumori maligne solide. Astfel de dezvoltări de succes includ, de exemplu, melfalanul și ciclofosfamida , care și-au păstrat semnificația și sunt utilizate pe scară largă în chimioterapia neoplasmelor maligne până în prezent [3] .

Un mit comun susține că Goodman și Gilman au venit cu (sau au fost încurajați de superiorii lor de la Yale) să exploreze potențiala adecvare a analogilor de muștar cu azot ca posibili agenți de chimioterapie pentru cancer, după un incident din 1943 în Italia , în orașul Bari , unde soldații și civilii care au supraviețuit expunerii la „gazul muștar” au suferit multă vreme de leucopenie severă. Cu toate acestea, de fapt, experimentele privind tratamentul chimioterapeutic al tumorilor maligne folosind analogi azotați ai gazului muștar, mai întâi pe animale și apoi pe voluntari umani, au început cu un an înainte de evenimentul de la Bari, în 1942. Gilman nu menționează episodul de la Bari ca având vreo semnificație sau influență asupra cercetării științifice ale lui și ale lui Goodman asupra activității antitumorale a analogilor de muștar cu azot, deși știa cu siguranță despre acest episod [4] . Iar capacitatea gazului muștar de a provoca leucopenie pronunțată, mielosupresie și imunosupresie era cunoscută cu mult înainte de experimentele lui Goodman și Gilman, din 1919, de la sfârșitul Primului Război Mondial [3] .

Exemple

Note

  1. ↑ Paevsky A. De la un ucigaș la un pacificator: cum gazul muștar a distrus vieți și apoi a început să le salveze Copie de arhivă din 4 noiembrie 2021 pe Wayback Machine
  2. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Terapia cu muștar cu azot  (neopr.)  // JAMA. - 1946. - T. 132 , nr 3 . - S. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
  3. ↑ 1 2 Scott RB Chimioterapia cancerului - primii douăzeci și cinci de ani  (engleză)  // Br Med J.  : jurnal. - 1970. - Vol. 4 , nr. 5730 . - P. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
  4. ↑ Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard  (neopr.)  // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , No. 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .
  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii
În cataloagele bibliografice
 Medicamente antineoplazice alchilante
Derivați
de bis-p-cloretilamină
Derivați de oxazafosforină
Preparate de platină
Derivați de nitrozouree
Alte