Prioni

prioni

Pregătirea histologică - țesut al lobului frontal al creierului unui pacient cu boala Creutzfeldt-Jakob
ICD-11 XN7AM
ICD-10 A81
ICD-9 046
Plasă D011328
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Prionii ( ing.  prion din proteină „ proteină ” + infecție „ infecție ”; cuvântul a fost propus în 1982 de Stanley Prusiner [1] ) este o clasă specială de agenți patogeni infecțioși care nu conțin acizi nucleici . Prionii sunt proteine ​​cu o structură terțiară anormală . Această poziție stă la baza ipotezei prionilor [2] , cu toate acestea, există și alte puncte de vedere , marginale, cu privire la compoziția prionilor .

Prionii își pot crește numărul folosind funcțiile celulelor vii (în acest sens, prionii sunt similari cu virușii ). Un prion este capabil să catalizeze transformarea conformațională a unei proteine ​​celulare normale omoloage într-una similară (prion). De regulă, atunci când o proteină intră în starea prionică, elicele ei α se transformă în foi β . Prionii care au apărut ca urmare a unei astfel de tranziții pot, la rândul lor, rearanja noi molecule de proteine; astfel, se declanșează o reacție în lanț , în timpul căreia se formează un număr imens de molecule pliate greșit [3] . Prionii sunt singurii agenți infecțioși despre care se știe că se reproduc fără participarea acizilor nucleici.

Toți prionii cunoscuți provoacă formarea de amiloizi - agregate proteice, inclusiv straturile β dens . Amiloizii sunt fibrile care cresc la capete, iar ruperea fibrilei are ca rezultat patru capete de creștere. Perioada de incubație a unei boli prionice este determinată de rata de creștere exponențială a numărului de prioni, care, la rândul său, depinde de rata de creștere liniară și de fragmentare a agregatelor (fibrilelor) [4] . Reproducerea prionilor necesită prezența inițială a unei proteine ​​prionice celulare normal pliate ; organismele cărora le lipsește forma normală a proteinei prionice nu suferă de boli prionice.

Forma prionică a proteinei este extrem de stabilă și se acumulează în țesutul afectat , provocând leziuni și, în cele din urmă, moarte [5] . Stabilitatea formei prionice înseamnă că prionii sunt rezistenți la denaturarea de către agenți chimici și fizici, deci este dificil să distrugi aceste particule sau să le împiedici să crească. Prionii există în mai multe forme - tulpini , fiecare cu o structură ușor diferită.

Prionii provoacă boli - encefalopatia spongiformă transmisibilă (EST) la diferite mamifere , inclusiv encefalopatia spongiformă bovină („boala vacii nebune”). La om, prionii provoacă boala Creutzfeldt-Jakob , o variantă a bolii Creutzfeldt-Jakob (vCJD), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker , insomnie familială fatală și kuru [6] . Toate bolile prionice cunoscute afectează creierul și alte țesuturi nervoase , sunt în prezent incurabile și în cele din urmă fatale [7] .

Toate bolile prionice cunoscute ale mamiferelor sunt cauzate de proteina PrP . Forma sa cu o structură terțiară normală se numește PrP C (din engleză  comună „ordinary” sau cellular „cellular”), iar forma infecțioasă, anormală, se numește PrP Sc (din engleză  scrapie [scrape] „ sep scrapie ”, una a primelor boli cu natură prionică stabilită) [8] [9] sau PrP TSE (din engleză.  Transmissible Spongiform Encephalopathies ) [10] .

Proteinele formatoare de prioni au fost găsite și în unele ciuperci [11] . Majoritatea prionilor fungici nu au un efect negativ vizibil asupra supraviețuirii, dar există încă o discuție despre rolul prionilor fungici în fiziologia organismului gazdă și rolul în evoluție [12] . Elucidarea mecanismelor de reproducere a prionilor fungici s-a dovedit a fi importantă pentru înțelegerea proceselor similare la mamifere.

În 2016, a apărut un raport despre prezența proteinelor cu proprietăți prionice în planta Arabidopsis thaliana (cârmele lui Tal) [13] [14] .

Istorie

Descrierea bolilor prionice

Prima encefalopatie spongiformă transmisibilă deschisă este scrapie-ul de oaie (scrapie). Primele cazuri au fost observate în Marea Britanie în anii 1700 . Cu această boală, oile sufereau de mâncărime severă, din cauza căreia animalele trebuiau să frece în mod constant ( English  scrape ) de copaci, de la care provine numele bolii. În plus, oile au suferit dureri la mișcarea picioarelor și au suferit convulsii severe. Toate aceste simptome sunt semne clasice de leziuni ale creierului, iar această boală ciudată a condus oamenii de știință în rătăcire. Mult mai târziu, în 1967 , Chandler ( ing.  Chandler ) a constatat că și șoarecii se pot îmbolnăvi , ceea ce, fără îndoială, a fost un progres în studiul acestei boli [15] .

În secolul al XX-lea, au fost descrise și boli prionice umane. În anii 1920, Hans Gerhard Kreutzfeldt și Alfons Maria Jakob au investigat o nouă boală incurabilă a sistemului nervos uman , al cărei simptom principal a fost formarea de cavități în țesutul cerebral. Ulterior, această boală a primit numele lor [15] .

În 1957, Carlton Gaidusek și Vincent Zygas au descris un sindrom neurologic obișnuit în rândul oamenilor Fore care trăiesc în munții din Papua Noua Guinee . Această boală a fost caracterizată prin tremor , ataxie , în stadiile incipiente - mișcări atetoide. La aceste simptome s-au adăugat ulterior slăbiciunea, demența , boala s-a terminat inevitabil cu moartea [15] . În limba Fore, această boală se numește „ kuru ”, ceea ce înseamnă „tremur” sau „alterare” în traducere; sub acest nume, această boală este cunoscută astăzi. Sa dovedit că motivul răspândirii kuru a fost canibalismul ritual , care nu era neobișnuit în rândul Fore . În timpul ritualurilor religioase, ei mâncau organele rudelor lor moarte. În același timp, copiii mâncau creierul , deoarece se credea că din el copiii „au dobândit inteligență”. Perioada de incubație a bolii poate fi de până la 50 de ani, dar la fete deosebit de predispuse la kuru, poate fi de până la 4 ani sau mai puțin [15] . Pentru descoperirea sa a naturii infecțioase a bolii kuru , Carlton Gajduzek a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1976 [16] .

Dezvoltarea ideilor despre prioni

În anii 1960 , la Londra , doi cercetători, radiobiologul Tikva Alper și biofizicianul John Stanley Griffith , au emis ipoteza că unele encefalopatii spongiforme transmisibile sunt cauzate de agenți patogeni integrali [17] [18] . Alper și Griffith au încercat astfel să explice faptul că misteriosul agent infecțios care provoacă scabie la oi și boala Creutzfeldt-Jakob este foarte rezistent la radiațiile ionizante . Doza de radiație necesară pentru a distruge jumătate din particulele unui agent infecțios depinde de dimensiunea acestora: cu cât o astfel de particulă este mai mică, cu atât este mai puțin probabil ca o particulă încărcată să intre în ea. Așa că s-a constatat că prionul este prea mic pentru virus.

Francis Crick a recunoscut importanța ipotezei proteinei lui Griffith în explicarea răspândirii crustei oilor în a doua ediție a The Central Dogma of Molecular Biology (1970). Deși Crick a apărat punctul de vedere conform căruia fluxul de informații de la proteină la proteină sau de la proteină la ADN sau ARN este imposibil, el a observat că ipoteza lui Griffith conținea o posibilă contradicție cu aceasta (totuși, Griffith însuși nu și-a luat în considerare ipoteza în acest fel). ) [19] . Mai târziu, el și-a formulat ipoteza rafinată, ținând cont de existența transcripției inverse , descoperită în 1970 de David Baltimore și Howard Temin .

În 1982, Stanley Prusiner de la Universitatea din California din San Francisco a raportat că grupul său a izolat un agent infecțios ipotetic (un prion) și că acesta constă în principal dintr-o singură proteină, deși au izolat această proteină la doar 2 ani după tratarea lui Stanley Prusiner . raportul [20] . Pentru cercetările sale despre prioni , Prusiner a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1997 [1] .

Structura

Izoforme

Proteina care formează prionii (PrP) poate fi găsită în toate părțile corpului la oameni și animale sănătoase. Cu toate acestea, PrP este prezentă în țesuturile afectate, care are o structură anormală și este rezistentă la proteaze ( enzime care hidrolizează proteinele). După cum sa menționat mai sus, forma normală se numește PrP C , iar forma infecțioasă se numește PrP Sc [21] . În anumite condiții, se poate realiza plierea in vitro a izoformelor PrP mai mult sau mai puțin structurate , care sunt capabile să infecteze organismele sănătoase, deși cu un grad mai mic de eficiență decât izolate din organismele bolnave [22] .

PrP C

PrP C este o proteină membranară  normală de mamifer codificată la om de gena PRNP . ARNm PRNP uman codifică o polipeptidă lungă cu 253 de resturi de aminoacizi (a.a.) care este scurtată de enzimele celulare în timpul maturării. Forma matură a PrP constă din 208 resturi de aminoacizi și are o greutate moleculară de 35–36 kDa [23] . Pe lângă proteoliza limitată , PrP suferă și alte modificări post-translaționale : N - glicozilare la pozițiile Asn -181 și Asn-197, adăugarea de glicozilfosfatidilinozitol la Ser -230 și formarea unei legături disulfură între Cys-179 și Cys-214 . 24] . Reziduurile de aminoacizi implicate în toate modificările post-translaționale de mai sus sunt foarte conservate la mamifere [25] .

În structura spațială a PrP, se disting o regiune N-terminală nestructurată ( a.a. 23-125 la om) și un domeniu globular (a.a. 126-231) format din trei elice α și o foaie β antiparalelă dublu catenară [26]. ] [ 27] .

Sunt cunoscute mai multe forme topologice de PrP față de membrană: două sunt transmembranare și una este fixată pe membrană cu o ancoră glicolipidă [28] .

Formarea PrPC C are loc în RE , maturare ulterioară - în complexul Golgi , de unde este livrat la membrana plasmatică cu ajutorul veziculelor membranare . După aceea, fie este fixat pe membrană după distrugerea endozomului , fie suferă endocitoză și este distrus în lizozomi [29] .

Spre deosebire de forma normală, solubilă a unei proteine, prionii sunt precipitați prin centrifugare de mare viteză , care este testul standard pentru prezența prionilor [8] . PrP C are o afinitate mare pentru cationii divalenți de cupru [30] . Sensul acestui fapt este neclar, dar poate avea ceva de-a face cu structura sau funcția sa. Există dovezi că PrP joacă un rol important în atașarea celulelor , transmiterea semnalelor intracelulare și, prin urmare, poate fi implicată în comunicarea celulelor creierului [31] . Cu toate acestea, funcțiile PrP nu au fost suficient studiate.

PrP Sc

Izoforma infecțioasă a PrP - PrP Sc  - este capabilă să transforme proteina normală PrP C într-o izoformă infecțioasă, modificându-i conformația (adică structura terțiară ); aceasta, la rândul său, modifică interacțiunile PrP cu alte proteine. Deși structura spațială exactă a PrP Sc este necunoscută, s-a constatat că în ea predomină straturile β în loc de elice α [32] . Aceste izoforme anormale se unesc în fibre amiloide foarte structurate care se acumulează pentru a forma plăci. Nu este clar dacă aceste formațiuni sunt cauza leziunilor celulare sau doar un produs secundar al procesului patologic [33] . Capătul fiecărei fibre servește ca un fel de sămânță, de care se pot atașa molecule de proteine ​​libere, în urma căreia fibrila crește. În cele mai multe cazuri, doar moleculele PrP care sunt identice ca structură primară cu PrP Sc se pot atașa (prin urmare, transmiterea prionilor este de obicei specifică speciei) [8] . Cu toate acestea, sunt posibile și cazuri de transmitere interspecie a prionilor [34] .

Mecanismul de reproducere a prionilor

Prima ipoteză care explică reproducerea prionilor fără participarea altor molecule, în special a acizilor nucleici, a fost modelul heterodimeric [35] . Conform acestei ipoteze, o moleculă de PrP Sc se atașează la o moleculă de PrP C și catalizează conversia acesteia în forma prionică. Cele două molecule de PrP Sc diverg apoi și continuă să convertească alte PrP C în PrP Sc . Cu toate acestea, modelul de reproducere a prionilor (replicare) ar trebui să explice nu numai mecanismul de reproducere a prionilor, ci și de ce apariția spontană a prionilor este atât de rară. Manfred Eigen ( lat.  Manfred Eigen ) a arătat că modelul heterodimeric necesită ca PrP Sc să fie un catalizator fantastic de eficient: ar trebui să crească frecvența conversiei normale a proteinei în forma prionică de 10 15 ori [36] . Această problemă nu apare dacă presupunem că PrP Sc există doar într-o formă agregată (de exemplu, amiloid), unde cooperativitatea acționează ca o barieră în calea conversiei spontane la forma prionică. În plus, în ciuda eforturilor depuse, nu a fost posibilă izolarea monomerului PrP Sc .

Un model fibrilar alternativ sugerează că PrP Sc există doar sub formă de fibrile, cu capetele fibrilelor legând PrP C unde este convertit în PrP Sc . Dacă aceasta ar fi singura modalitate, atunci numărul de prioni ar crește liniar. Cu toate acestea, pe măsură ce boala prionică progresează, există o creștere exponențială a cantității de PrP Sc și a concentrației totale de particule infecțioase [37] [38] [39] . Acest lucru poate fi explicat dacă se ia în considerare ruperea fibrilei [40] . În organism, ruperea fibrilelor este efectuată de proteinele însoțitoare , care de obicei ajută la curățarea celulei de proteinele agregate [41] .

Rata de creștere a numărului de particule prionice infecțioase este determinată în mare măsură de rădăcina pătrată a concentrației PrP Sc [4] . Durata perioadei de incubație este determinată de rata de creștere, iar acest lucru este confirmat de studiile in vivo pe șoareci transgenici [4] . Aceeași dependență fundamentală este observată în experimentele cu diferite proteine ​​amiloide in vitro [42] .

Mecanismul de replicare a prionilor are implicații pentru dezvoltarea medicamentelor. Deoarece perioada de incubație a bolilor prionice este extrem de lungă, un medicament eficient nu trebuie să distrugă toți prionii, este suficient să se reducă rata de creștere exponențială a acestora. Modelarea prezice că cel mai eficient medicament ar fi unul care se leagă de capetele fibrilelor și blochează creșterea acestora [43] .

Funcții PrP

O explicație pentru neurodegenerarea indusă de prioni ar putea fi o defecțiune a PrP . Cu toate acestea, funcția normală a acestei proteine ​​este puțin înțeleasă. Datele in vitro indică o mare varietate de roluri, iar experimentele pe șoareci knockout pentru această genă au furnizat relativ puține informații, deoarece aceste animale prezintă doar anomalii minore. Studii recente la șoareci au arătat că clivajul PrP în nervii periferici activează repararea celulelor Schwann a tecii lor de mielină și că absența PrP are ca rezultat demielinizarea nervului [44] .

În 2005, s-a sugerat că PrP joacă în mod normal un rol în menținerea memoriei pe termen lung [45] . În plus, șoarecii cărora le lipsește gena Prnp prezintă o potențare hipocampală alterată pe termen lung [46] [47] .

În 2006, oamenii de știință de la Institutul Whitehead pentru Cercetări Biomedicale au arătat că expresia genei Prnp în celulele stem hematopoietice este necesară pentru auto-întreținerea măduvei osoase . Un studiu a constatat că celulele stem hematopoietice cu viață lungă poartă PrP pe membrana celulară, iar țesuturile hematopoietice cu celule stem lipsite de PrP sunt mai susceptibile la epuizarea celulelor [48] .

Ipoteze despre compoziția prionilor

După punctul de vedere cel mai stabilit, prionii sunt agenți infecțioși pur proteici [11] . Cu toate acestea, această ipoteză (ipoteza „pur proteinelor” ) are dezavantajele ei și, prin urmare, au apărut opinii alternative despre natura prionilor. Toate aceste ipoteze sunt discutate mai jos.

Ipoteza „proteinei pure”

Înainte de descoperirea prionilor, se credea că toți agenții infecțioși foloseau acizi nucleici pentru a se reproduce. Ipoteza „proteinei pure” postulează că o structură proteică se poate multiplica fără participarea acizilor nucleici. Inițial, se credea că această ipoteză contrazice dogma centrală a biologiei moleculare , conform căreia acizii nucleici sunt singura modalitate de a transmite informații ereditare, dar acum se crede că, deși prionii sunt capabili să transfere informații fără participarea acizilor nucleici, ei sunt incapabili să transfere informații la acizii nucleici [11] .

Dovezi care susțin ipoteza „proteinei pure” [49] :

Ipoteza multicomponentă

Infectivitate scăzută a prionilor derivați din proteina pură in vitro a dus la apariția așa-numitei ipoteze multicomponente , care postulează că sunt necesare alte molecule cofactori pentru formarea unui prion infecțios [50] .

În 2007, biochimistul Surachai Supattapone și colegii săi de la Dartmouth College au obținut prioni infecțioși purificați din PrP C , co-purificând lipide cu proteine ​​și o moleculă de polianion sintetic [51] . Ei au arătat, de asemenea, că molecula polianionică necesară pentru formarea prionului a avut o afinitate mare pentru PrP și a format complexe cu acesta. Acest lucru le-a dat motive să presupună că compoziția prionului infecțios include nu numai proteine, ci și alte molecule ale corpului, inclusiv lipide și molecule polianionice [52] .

În 2010, Ma Jiyan Ma și colegii de la Universitatea de Stat din Ohio au obținut un prion infecțios din PrP recombinat sintetizat de celule bacteriene, fosfolipide POPG și ARN, ceea ce confirmă, de asemenea, ipoteza multicomponentă [53] . Dimpotrivă, în alte experimente s-au obținut doar prioni slab infecțioși din PrP recombinat singur [54] [55] .

În 2012, Supattapone și colegii au izolat lipidele membranare fosfatidiletanolamina ca un cofactor endogen care este capabil să catalizeze formarea unui număr mare de prioni recombinanți din diferite tulpini fără participarea altor molecule [56] . Ei au raportat, de asemenea, că acest cofactor este necesar pentru a menține conformația PrP Sc infecțioasă și, de asemenea, determină proprietățile tulpinii prionilor infecțioși [57] .

Ipoteza virusului

Ipoteza „proteinei pure” a fost criticată de cei care cred că cea mai simplă explicație pentru bolile prionice este natura lor virală [58] . De mai bine de un deceniu, neurohistologul Laura Manuelidis de la Universitatea Yale a încercat să demonstreze că bolile prionice sunt cauzate de un virus lent necunoscut . În ianuarie 2007, ea și colegii ei au raportat că au găsit virusul în 10% (sau mai puțin) din celulele infectate cu scrapie în cultură [59] [60] .  

Ipoteza virală afirmă că EST sunt cauzate de molecule mesager replicabile (cel mai probabil acizi nucleici ) care se leagă de PrP . Sunt cunoscute tulpini de prioni în EST, inclusiv encefalopatia spongiformă bovină și scrapie, care se caracterizează prin proprietăți biologice specifice, care, conform susținătorilor ipotezei virale, nu pot fi explicate prin ipoteza „proteinei pure”.

Argumente în favoarea ipotezei virusului [49] :

Studii recente privind răspândirea encefalopatiei spongiforme bovine în sistemele libere [61] și în reacțiile chimice cu componente purificate [51] pledează în mod clar împotriva naturii virale a acestei boli. În plus, lucrarea menționată mai sus a lui Jiyan Ma [53] vorbește și împotriva ipotezei virusului .

boli prionice

Boli cauzate de prioni
Animale afectate Boli
oi , capre scrapie [62]
vaci encefalopatia spongiformă bovină (ESB) sau boala vacii nebune [62]
nurcă [62] Encefalopatia transmisibilă a nurcii (TME)
cerbul cu coada albă , wapiti , elan , cerbul cu coada neagră [62] Slăbiciune cronică (CWD)
pisici [62] Encefalopatia spongiformă felină (FSE)
antilope nyala , oryx , kudu mai mare [62] Encefalopatie spongiformă ungulată exotică (EUE)
struț [63] Encefalopatie spongiformă
(cazurile de transmitere nu au fost înregistrate)
uman Boala Creutzfeldt-Jakob (BCJ) [62]
Boala Creutzfeldt-Jakob iatrogenă (iCJD)
varianta bolii Creutzfeldt-Jakob (vCJD)
boala ereditară Creutzfeldt-Jakob (fCJD)
boala Creutzfeldt-Jakob sporadică (sCJD)
Sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) [62]
Insomnie familială fatală (FFI) [64]
Kuru [62]

Prionii provoacă boli neurodegenerative deoarece formează agregate extracelulare în sistemul nervos central și formează plăci de amiloid care distrug structura normală a țesuturilor. Distrugerea se caracterizează prin formarea de „găuri” (cavități) în țesut, iar țesutul capătă o structură spongioasă datorită formării de vacuole în neuroni [65] . Alte modificări histologice observate în acest caz sunt astroglioza (o creștere a numărului de astrocite datorită distrugerii neuronilor din apropiere) și absența reacțiilor inflamatorii [66] . Deși perioada de incubație pentru bolile prionice este în general foarte lungă, odată cu apariția simptomelor , boala progresează rapid, ducând la afectarea creierului și moartea [67] . Simptomele neurodegenerative care apar în acest caz pot fi convulsii , demență, ataxie (tulburare de coordonare a mișcărilor ), modificări comportamentale și de personalitate.

Toate bolile prionice cunoscute, denumite colectiv encefalopatii spongiforme transmisibile (EST), sunt incurabile și fatale [68] . Un vaccin special a fost dezvoltat pentru șoareci , poate că acesta va ajuta la dezvoltarea unui vaccin împotriva bolilor prionice pentru oameni [69] . În plus, în 2006, oamenii de știință au afirmat că prin inginerie genetică au obținut o vacă lipsită de o genă necesară pentru formarea prionilor, adică teoretic, este imună la EST [70] . Această concluzie se bazează pe rezultatele unui studiu conform căruia șoarecii cărora le lipsește forma normală a proteinei prionice au arătat rezistență la prionul scrapie [71] .

Prionii infectează multe specii diferite de mamifere, iar proteina PrP este foarte asemănătoare la toate mamiferele [72] . Datorită micilor diferențe dintre PrP la diferite specii, transmiterea de la o specie la alta este neobișnuită pentru boala prionică. . Totuși, o variantă a bolii prionice umane (boala Creutzfeldt-Jakob) este cauzată de un prion care afectează de obicei vacile și provoacă encefalopatie spongiformă bovină, care se transmite prin carnea contaminată [73] .

Origini

Se crede că boala prionică poate fi dobândită în 3 moduri: în cazul infecției directe, ereditară sau sporadic (spontan) [74] . În unele cazuri, o combinație a acestor factori este necesară pentru dezvoltarea bolii [75] . De exemplu, dezvoltarea scrapiei necesită atât infecție, cât și susceptibilitate specifică genotipului [76] . În cele mai multe cazuri, bolile prionice apar spontan din motive necunoscute [77] . Bolile ereditare reprezintă aproximativ 15% din toate cazurile [10] . În fine, minoritatea sunt rezultatul acțiunii mediului, adică sunt de natură iatrogenă sau apar ca urmare a infecției cu prioni [10] .

Apariție spontană

Boala prionică sporadică (adică spontană) apare într-o populație la un individ aleatoriu. Aceasta este, de exemplu, versiunea clasică a bolii Creutzfeldt-Jakob . Există 2 ipoteze principale cu privire la debutul spontan al bolilor prionice. Potrivit primei dintre ele, se produce o modificare spontană a proteinei până acum normale din creier, adică are loc modificarea post-translațională [10] . O ipoteză alternativă afirmă că una sau mai multe celule ale corpului suferă la un moment dat o mutație somatică (adică nu moștenită) și încep să producă o proteină PrP Sc defectuoasă [78] . Oricum ar fi, mecanismul specific al apariției spontane a bolilor prionice este necunoscut [10] .

Ereditatea

A fost identificată o genă care codifică proteina normală PrP  , PRNP [79] , localizată pe cromozomul 20 . Toate bolile prionice ereditare au o mutație în această genă. Au fost izolate multe mutații diferite (aproximativ 30 [10] ) ale acestei gene, iar proteinele mutante rezultate sunt mai probabil să se plieze într-o formă anormală (prion) [76] . Toate astfel de mutații sunt moștenite într-o manieră autozomal dominant [10] . Această descoperire a dezvăluit o gaură în teoria generală a prionilor conform căreia prionii pot prioniza numai proteine ​​cu compoziție identică de aminoacizi. Mutațiile pot avea loc în întreaga genă. Unele mutații au ca rezultat întinderea repetărilor octapeptidei la capătul N-terminal al proteinei PrP . Alte mutații care conduc la boala prionica ereditară pot apărea la pozițiile 102, 117 și 198 ( sindrom Gerstmann-Straussler-Scheinker ), 178, 200, 210 și 232 ( boala Creutzfeldt-Jakob ) și 178 ( insomnie fatală familială ).

Contagiune

Potrivit cercetărilor actuale, principala cale de apariție a bolilor prionice este consumul de alimente contaminate. Se crede că prionii pot rămâne în mediu în rămășițele animalelor moarte și sunt, de asemenea, prezenți în urină , salivă și alte fluide și țesuturi corporale. Din această cauză, infecția cu prioni poate apărea și în timpul utilizării instrumentelor chirurgicale nesterile (pentru aceasta, consultați secțiunea „Sterilizare”). De asemenea, pot persista în sol mult timp prin legarea de argilă și alte minerale din sol [80] .

Un grup de cercetători de la Universitatea din California , condus de laureatul Nobel Stanley Prusiner , a demonstrat că infecția cu prioni se poate dezvolta din prionii conținuti în gunoi de grajd [81] . Și deoarece gunoiul de grajd este prezent în jurul multor corpuri de apă și în pășuni, acest lucru oferă o oportunitate pentru o răspândire largă a bolilor prionice. În 2011, a fost raportată descoperirea prionilor din aer în particule de aerosoli (adică, picături din aer) [82] . Această descoperire a fost făcută în timpul unui experiment pe șoareci infectați cu scrapie. Tot în 2011, au fost publicate dovezi preliminare că prionii pot fi transmisi cu gonadotropină umană de menopauză derivată din urină utilizată pentru tratarea infertilității [83] .

Sterilizare

Reproducerea agenților infecțioși care conțin acizi nucleici depinde de acizii nucleici. Cu toate acestea, prionii își măresc numărul prin schimbarea structurii formei normale a proteinei în forma prionică. Prin urmare, sterilizarea împotriva prionilor trebuie să includă denaturarea acestora până la punctul în care nu pot schimba configurația altor proteine. Prionii sunt în mare parte rezistenți la proteaze, temperaturi ridicate, radiații și depozitare în formol [84] , deși aceste măsuri le reduc infecțiozitatea. Dezinfecția eficientă împotriva prionilor ar trebui să includă hidroliza prionilor sau deteriorarea/distrugerea structurii lor terțiare. Acest lucru se poate realiza prin tratare cu înălbitor , hidroxid de sodiu și detergenți puternic acizi [85] . Starea timp de 18 minute la 134°C într-o autoclavă cu abur etanșă nu poate dezactiva prionii [86] [87] . Sterilizarea cu ozon este în prezent studiată ca o metodă potențială pentru dezactivarea și denaturarea prionilor [88] . Renaturarea unui prion complet denaturat într-o stare infecțioasă nu a fost înregistrată, totuși, pentru prionii parțial denaturați, acest lucru este posibil în unele condiții artificiale [89] .

Prioni și metale grele

Conform unor studii recente, perturbarea metabolismului metalelor grele din creier joacă un rol important în neurotoxicitatea asociată cu PrP Sc , deși este dificil de explicat mecanismul din spatele tuturor acestor lucruri pe baza informațiilor disponibile până în prezent. Există ipoteze care explică acest fenomen prin faptul că PrP C joacă un anumit rol în metabolismul metalelor, iar perturbarea sa din cauza agregării acestei proteine ​​(sub formă de PrP Sc ) în fibrile determină un dezechilibru în metabolismul metalelor grele în creier. . Conform unui alt punct de vedere, toxicitatea PrP Sc este sporită datorită încorporării metalelor legate de PrP C în agregatele PrP Sc, ceea ce duce la formarea de complexe PrP Sc cu activitate redox . Semnificația fiziologică a unor complexe metalice PrP C este cunoscută, în timp ce semnificația altora nu este. Efectele patologice ale metalelor legate de PrP C includ deteriorarea oxidativă indusă de metal și, în unele cazuri, conversia PrP C într-o formă asemănătoare PrP Sc [90] .

Potențial tratament și diagnostic

Prin simulări pe computer, oamenii de știință au reușit să găsească compuși care ar putea fi un remediu pentru bolile prionice. De exemplu, un compus se poate lega de o adâncitură în PrP C și poate stabiliza structura acestuia, reducând cantitatea de PrP Sc dăunătoare [91] .

Recent, au fost descriși anticorpi anti-prionici care pot traversa bariera hemato-encefalică și pot acționa asupra prionii citosolici [92] .

În ultimul deceniu al secolului al XX-lea, s-au înregistrat unele progrese în inactivarea infectivității prionice din carne folosind presiunea ultraînaltă [93] .

În 2011, s-a descoperit că prionii pot fi descompuși de licheni [94] [95] .

De mare importanță practică este problema diagnosticării bolilor prionice, în special a encefalopatiei spongiforme bovine și a bolii Creutzfeldt-Jakob. Perioada lor de incubație variază de la o lună la zeci de ani, timp în care o persoană nu prezintă niciun simptom, chiar dacă procesul de transformare a proteinelor normale ale creierului PrP C în prioni PrP Sc a început deja. În prezent, nu există practic nicio modalitate de a detecta PrP Sc decât prin examinarea țesutului cerebral prin metode neuropatologice și imunohistochimice după moarte. O trăsătură caracteristică a bolilor prionice este acumularea formei prionice PrP Sc a proteinei PrP, dar este prezentă în concentrații foarte mici în fluidele și țesuturile corporale ușor de obținut, cum ar fi sângele și urina. Cercetătorii au încercat să dezvolte o metodă pentru măsurarea proporției de PrP Sc , dar încă nu există metode pe deplin recunoscute pentru utilizarea materialelor precum sângele în acest scop.

În 2010, un grup de cercetători din New York a descris o modalitate de a detecta PrP Sc chiar și atunci când proporția sa în țesutul cerebral este de una la o sută de miliarde ( 10-11 ). Această metodă combină amplificarea cu o nouă tehnologie numită Surround Optical Fiber Immunoassay ( SOFIA ) și câțiva anticorpi specifici anti-PrP Sc . După amplificare pentru a concentra toate PrP Sc posibil conținute în probă, proba este marcată cu un colorant fluorescent de anticorpi pentru specificitate și în final încărcată într-un tub microcapilar. Apoi acest tub este plasat într-un aparat special, astfel încât să fie complet înconjurat de fibre optice și toată lumina emisă pe tub este absorbită de colorant, excitat anterior de laser . Această tehnică face posibilă detectarea PrP Sc chiar și după un număr mic de cicluri de conversie la forma prionică, ceea ce, în primul rând, reduce posibilitatea de denaturare a rezultatului prin artefacte experimentale și, în al doilea rând, accelerează procedura. Cercetătorii au folosit această tehnică pentru a testa sângele oilor aparent sănătoase care au fost de fapt infectate cu scrapie. Când boala a devenit evidentă, creierul lor a fost de asemenea examinat. Astfel, cercetătorii au putut compara testele de sânge și țesuturi cerebrale ale animalelor cu simptome ale bolii, cu o boală latentă și neinfectate. Rezultatele au arătat clar că tehnica descrisă mai sus face posibilă detectarea PrP Sc în organism cu mult înainte de apariția primelor simptome [96] [97] .

Activitatea antiprionică a fost găsită în astemizol [98] .

Prioni fungici

Formarea prionilor [PSI+] elimină acumularea de pigment roșu rezultat dintr-o mutație a genei ade1 (jos), determinând coloniile de drojdie să devină albe (sus)

Proteinele capabile să-și moștenească conformația, adică moștenirea non-mendeliană , au fost descoperite în drojdia Saccharomyces cerevisiae de către Reed Wickner la începutul anilor 1990 .  Datorită asemănării lor cu prionii de mamifere, aceste conformații alternative de proteine ​​moștenite au fost denumite prioni de drojdie. Ulterior, prioni au fost descoperiți și în ciuperca Podospora anserina .

Grupul lui Susan Lindquist de la Institutul Whitehead  a arătat că unii prioni fungici nu sunt asociați cu nicio stare de boală, dar pot juca un rol benefic. Cu toate acestea, cercetătorii de la NIH au furnizat dovezi că prionii fungici pot reduce viabilitatea celulară [99] . Prin urmare, întrebarea dacă prionii fungici sunt agenți cauzatori de boli sau dacă joacă un rol benefic rămâne nerezolvată [100] .

Din 2012, 11–12 prioni sunt cunoscuți în ciuperci, inclusiv: șapte în Saccharomyces cerevisiae ( Sup35 , Rnq1 , Ure2 , Swi1 , Mot3 , Cyc8 , Sfp1 , Mca1' , proteaza vacuolară B și Mod5 ) și unul în Podos ( NOpora anse) -s , MAP-kinaze ).

Dintre aceștia, factorul de terminare a translației Sup35 ( omologul eRF3 ) este cel mai bine studiat . Celulele în care este prezentă forma prionică a Sup35 se numesc celule [PSI+] (vezi figura). Astfel de celule au o stare fiziologică alterată și un nivel alterat de expresie a unor gene, ceea ce a făcut posibilă formularea unei ipoteze că formarea prionilor în drojdii poate juca un rol adaptativ [101] .

Articolul despre descoperirea prionului Mca1 a fost ulterior respins, deoarece nu a fost posibilă reproducerea rezultatelor experimentului [102] . În special, majoritatea prionilor fungici se bazează pe repetări bogate în glutamină / asparagină , cu excepția Mod5 și HET-s .

Studiile asupra prionilor fungici susțin în mod convingător ipoteza „proteinei pure”, deoarece proteinele purificate izolate din celule cu proteine ​​sub formă de prion au demonstrat capacitatea de a rearanja proteinele din forma normală în forma prionică in vitro și, în același timp, proprietățile. a acestei tulpini prionice sunt conservate. De asemenea, s-a aruncat puțină lumină asupra domeniilor prionice , adică domeniile proteice care schimbă conformația unei alte proteine ​​într-una prionică. Prionii fungici au ajutat la furnizarea unui posibil mecanism de tranziție de la normal la prion care se aplică tuturor prioniilor, deși prionii fungici diferă de prionii infecțioși ai mamiferelor prin faptul că le lipsește un cofactor necesar pentru reproducere. Caracteristicile domeniului prionic pot varia în diferite specii. De exemplu, proprietățile inerente în domeniile prionice ale prionilor fungici nu se găsesc în prionii de mamifere.

După cum sa menționat mai sus, prionii fungici, spre deosebire de prionii de mamifere, sunt transmise generației următoare. Cu alte cuvinte, ciupercile au un mecanism de moștenire prionică (proteică) , care poate servi ca un exemplu viu de moștenire citoplasmatică adevărată [11] .

Ciupercile prioniene
Proteină Maestru functionare normala Forma prionică Fenotipul prionilor Anul deschiderii
Ure2p S.cerevisiae Represorul absorbției de azot [URE3] Capacitatea de a absorbi ureidosuccinatul ca sursă de azot [11] 1994
Sup35p S.cerevisiae Factorul de terminare a traducerii [PSI+] Creșterea frecvenței citirii codonilor de oprire 1994
HET-S P. anserina Factorul de incompatibilitate citoplasmatică [11] [Het-s] Formarea unui heterocarion numai între tulpini compatibile 1997
Proteaza vacuolară B S.cerevisiae Scăderea duratei de viață a celulelor, tulburări meiotice [β] Tulburări de degradare a proteinelor celulare în condiții de foame 2003
MAP kinaze P. anserina Pigmentare crescută , creștere lentă [C] 2006
Rnq1p S.cerevisiae Factor care intensifică formarea prionilor [RNQ+], [PIN+] Promovează agregarea altor proteine
Mca1* S.cerevisiae Caspază de drojdie presupusă [MCA+] necunoscut 2008
Swi1 S.cerevisiae Modificarea conformației cromatinei [SWI+] Creștere slabă pe unele surse de carbon 2008
Cyc8 S.cerevisiae Represor transcripțional [OCT+] Dereprimarea transcripțională a multor gene 2009
Mot3 S.cerevisiae Factorul de transcripție nucleară [MOT3+] Dereprimarea transcripțională a genelor anaerobe 2009
Sfp1 [103] S.cerevisiae Regulator presupus al transcripției [ISP+] Antisupresie 2010
Mod5 [104] S.cerevisiae [MOD+] 2012

' este o descoperire neconfirmată.

Vezi și

Note

  1. ↑ 12 Stanley B. Prusiner —Autobiografie . NobelPrize.org. Consultat la 18 iunie 2013. Arhivat din original pe 14 iunie 2013.
  2. ↑ Somerville RA.  Tulpinile agentului EST și PrP : reconcilierea structurii și funcției  // Tendințe : jurnal. - 2002. - Vol. 27 , nr. 12 . - P. 606-612 . — PMID 12468229 .
  3. ↑  Aguzzi A. Unraveling prion strains with cell biology and organic chemistry  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2008. - Vol. 105 , nr. 1 . - P. 11-2 . - doi : 10.1073/pnas.0710824105 . - . — PMID 18172195 .
  4. ↑ 1 2 3 Masel J., Jansen VAA, Nowak MA Cuantificarea parametrilor cinetici ai replicării prionilor  (engleză)  // Biophysical Chemistry: journal. - 1999. - Martie ( vol. 77 , nr. 2-3 ). - P. 139-152 . - doi : 10.1016/S0301-4622(99)00016-2 . — PMID 10326247 .
  5. ↑ Christopher M. Dobson. Baza structurală a plierii proteinelor și legăturile sale cu boala umană  // Philosophical Transactions of the Royal Society B  :  journal. - 2001. - Februarie ( vol. 356 , nr. 1406 ). - P. 133-145 . doi : 10.1098/ rstb.2000.0758 . — PMID 11260793 .
  6. ↑ CDC - Prion Diseases (link indisponibil) . Consultat la 30 septembrie 2017. Arhivat din original pe 4 martie 2010. 
  7. ↑ Prusiner SB Prions  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  . - 1998. - Vol. 95 , nr. 23 . - P. 13363-13383 . - doi : 10.1073/pnas.95.23.13363 . - Cod biblic . — PMID 9811807 .
  8. ↑ 1 2 3 Krull, Ira S.; Brian K. Nunnally. Prionii și boala vacii nebune  (neopr.) . — New York, NY: Marcel Dekker, 2004. - P. 6. - ISBN 0-8247-4083-1 .
  9. ↑ Laurén J., Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM Proteina prionică celulară mediază afectarea plasticității sinaptice de către oligomerii beta-amiloid  //  Nature : journal. - 2009. - Februarie ( vol. 457 , nr. 7233 ). - P. 1128-1132 . - doi : 10.1038/nature07761 . - . — PMID 19242475 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Boli prionice (encefalopatii spongiforme transmisibile) . Consultat la 16 iunie 2013. Arhivat din original la 1 iunie 2013.
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 Inge-Vechtomov, 2010 , p. 298.
  12. ↑ Lindquist S., Krobitsch S., Li L., Sondheimer N. Investigating protein conformation-based heritance and disease in yeast  // Philosophical  Transactions of the Royal Society B  : journal. - 2001. - Februarie ( vol. 356 , nr. 1406 ). - P. 169-176 . - doi : 10.1098/rstb.2000.0762 . — PMID 11260797 .
  13. ↑ Chernoff YO Există prioni în plante?  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Vol. 113, nr. 22 . - P. 6097-6099. - doi : 10.1073/pnas.1605671113 . — PMID 27217577 .
  14. ↑ Chakrabortee S. , Kayatekin C. , Newby GA , Mendillo ML , Lancaster A. , ​​Lindquist S. Luminidependens (LD) este o proteină Arabidopsis cu comportament prionic.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Vol. 113, nr. 21 . - P. 6065-6070. - doi : 10.1073/pnas.1604478113 . — PMID 27114519 .
  15. ↑ 1 2 3 4 Istoricul prionilor (link indisponibil) . Consultat la 14 iunie 2013. Arhivat din original la 18 aprilie 2013. 
  16. ↑ Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 1976  . Fundația Nobel . Consultat la 19 iunie 2013. Arhivat din original la 15 octombrie 2012.
  17. ↑ Alper T., Cramp WA, Haig DA, Clarke MC Agentul scrapiei se reproduce fără acid nucleic? (engleză)  // Natura: jurnal. - 1967. - Mai ( vol. 214 , nr. 5090 ). - P. 764-766 . - doi : 10.1038/214764a0 . — Cod . — PMID 4963878 .
  18. ↑ Griffith JS Self-replication and scrapie   // Nature . - 1967. - Septembrie ( vol. 215 , nr. 5105 ). - P. 1043-1044 . - doi : 10.1038/2151043a0 . — Cod . — PMID 4964084 .
  19. ↑ Crick F. Dogma centrală a biologiei moleculare   // Nature . - 1970. - August ( vol. 227 , nr. 5258 ). - P. 561-563 . - doi : 10.1038/227561a0 . — Cod . — PMID 4913914 .
  20. ↑ Taubes Gary, Prusiner Stanley. Gary Taubes, „Numele jocului este faima. Dar este știință? Stanley Prusiner, „Descoperitorul” prionilor”   // Descoperiți . - 1986. - Decembrie ( vol. 7 , nr. 12 ). - P. 28-52 .
  21. ↑ Priola S.A., Chesebro B., Caughey B. Biomedicine. O vedere de sus — boli prionice de la 10.000 de picioare  (engleză)  // Science : journal. - 2003. - Vol. 300 , nr. 5621 . - P. 917-919 . - doi : 10.1126/science.1085920 . — PMID 12738843 .
  22. ↑ Barria MA, Mukherjee A, Gonzalez-Romero D, Morales R, Soto C. De novo generation of infectious prions in vitro produces a new disease  phenotype // PLoS Pathog.. - 2009. - Vol. 5(5) . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000421 .
  23. ↑ Yusa S., Oliveira-Martins JB, Sugita-Konishi Y., Kikuchi Y. Cellular prion protein: from physiology to pathology  // Viruses. - 2012. - V. 4 , nr. 11 . - S. 3109-3131 . doi : 10.3390 / v4113109 . — PMID 23202518 .
  24. ↑ PrP în baza de date UniProt . Data accesului: 25 iunie 2013. Arhivat din original pe 2 iulie 2013.
  25. ↑ van Rheede T., Smolenaars MM, Madsen O., de Jong WW Molecular evolution of the mammalian prion protein  // Mol Biol Evol. - 2003. - T. 20 , nr. 1 . - S. 111-121 . — PMID 12519913 .
  26. ^ Riek R., Hornemann S., Wider G., Billeter M., Glockshuber R., Wüthrich K. Structura RMN a domeniului proteinei prionice de șoarece PrP(121-231  )  // Nature. - 1996. - Vol. 382 , iss. 6587 . - P. 180-182 . — PMID 8700211 .
  27. ↑ Ronga L., Tizzano B., Palladino P., Ragone R., Urso E., Maffia M., Ruvo M., Benedetti E., Rossi F. The prion protein: Structural features and related toxic peptides // Chem Biol Drug Des. - 2006. - T. 68 , nr. 3 . - S. 139-147 . — PMID 17062011 .
  28. ↑ Hegde RS, Mastrianni JA, Scott MR, et al. O formă transmembranară a proteinei prionice în boala neurodegenerativă  (engleză)  // Science : journal. - 1998. - Vol. 279 , nr. 5352 . - P. 827-834 . - doi : 10.1126/science.279.5352.827 . - Cod biblic . — PMID 9452375 .
  29. ↑ Liberski PP, Brown D. R,, Sikorska B., Caughey B., Brown P. Cell death and autophagy in prion diseases (transmissible spongiform encephalopathies) // Folia Neuropathol.. - 2008. - Nr. 46(1) . - S. 1-25 .
  30. ↑ Brown DR, Qin K., Herms JW, et al. Proteina prionică celulară leagă cuprul in vivo   // Nature . - 1997. - Vol. 390 , nr. 6661 . - P. 684-687 . - doi : 10.1038/37783 . — Cod . — PMID 9414160 .
  31. ↑ Málaga-Trillo E., Solis G. P., Schrock Y., et al. Reglarea aderenței celulelor embrionare de către proteina prionică  (engleză)  // PLOS Biology  : journal / Weissmann, Charles. - 2009. - Martie ( vol. 7 , nr. 3 ). — P.e55 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.1000055 . — PMID 19278297 .
  32. ↑ Pan KM, Baldwin M., Nguyen J., et al. Conversia elicelor alfa în foi de beta caracteristici în formarea proteinelor prionice scrapie  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1993. - Decembrie ( vol. 90 , nr. 23 ). - P. 10962-10966 . - doi : 10.1073/pnas.90.23.10962 . - Cod biblic . — PMID 7902575 .
  33. ↑ Baker, Harry F. și Rosalind M. Ridley, eds. boli prionice. Totowa, NJ: Humana, 1996
  34. ↑ Grassmann A, Wolf H, Hofmann J, Graham J, Vorberg I. Cellular aspects of prion replication in vitro // Viruses.. - 2013. - Vol. 5(1) . - S. 374-405 . doi : 10.3390 / v5010374. .
  35. ↑ Cohen FE, Pan KM, Huang Z., Baldwin M., Fletterick RJ, Prusiner SB Structural clues to prion replication   // Science . - 1994. - Vol. 265 , nr. 5178 . - P. 530-531 . - doi : 10.1126/science.7909169 . - Cod biblic . — PMID 7909169 .
  36. ↑ Eigen M. Prionica sau baza cinetică a bolilor prionice  (neopr.)  // Biophysical Chemistry. - 1996. - T. 63 , nr 1 . - S. A1-18 . - doi : 10.1016/S0301-4622(96)02250-8 . — PMID 8981746 .
  37. ↑ Bolton DC, Rudelli RD, Currie JR, Bendheim PE Copurificarea sp33-37 și agentul de scrapie din creierul hamsterului înainte de histopatologie detectabilă și boli clinice  //  Journal of General Virology : jurnal. — Societatea de microbiologie, 1991. - Vol. 72 , nr. 12 . - P. 2905-2913 . - doi : 10.1099/0022-1317-72-12-2905 . — PMID 1684986 .
  38. ↑ Jendroska K., Heinzel FP, Torchia M., Stowring L., Kretzschmar HA, Kon A., Stern A., Prusiner SB, DeArmond SJ Acumulările de proteine ​​​​prionice rezistente la proteinază în creierul de hamster sirian se corelează cu patologia regională și infecțiozitatea scrapiei  (engleză)  // Neurologie : jurnal. — Wolters Kluwer, 1991. - Vol. 41 , nr. 9 . - P. 1482-1490 . — PMID 1679911 .  (link indisponibil)
  39. ↑ Beekes M., Baldauf E., Diringer H. Apariția secvențială și acumularea de markeri patognomonici în sistemul nervos central al hamsterilor infectați oral cu scrapie  //  Journal of General Virology : jurnal. — Societatea de microbiologie, 1996. - Vol. 77 , nr. 8 . - P. 1925-1934 . - doi : 10.1099/0022-1317-77-8-1925 . — PMID 8760444 .
  40. ^ Bamborough P., Wille H., Telling GC, Yehiely F., Prusiner SB, Cohen FE Prion protein structure and scrapie replication: theoretical, spectroscopic, and genetic investigations  //  Cold Spring Harbour Symposium on Quantitative Biology: journal . - 1996. - Vol. 61 . - P. 495-509 . - doi : 10.1101/SQB.1996.061.01.050 . — PMID 9246476 .
  41. ↑ Winkler J, Tyedmers J, Bukau B, Mogk A. Chaperone networks in protein disaggregation and prion propagation // J Struct Biol.. - 2012. - Vol. 179(2) . - S. 152-160 . doi : 10.1016 / j.jsb.2012.05.002. .
  42. ↑ Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A., Vendruscolo M., Terentjev EM, Welland ME, Dobson CM An Analytical Solution to the Kinetics of Breakable Filament Assembly  //  Science : journal. - 2009. - Vol. 326 , nr. 5959 . - P. 1533-1537 . - doi : 10.1126/science.1178250 . - Cod biblic . — PMID 20007899 .
  43. ↑ Masel J., Jansen VAA. Proiectarea medicamentelor pentru a opri formarea prionilor și a altor amiloizi  (engleză)  // Biophysical Chemistry : journal. - 2000. - Vol. 88 , nr. 1-3 . - P. 47-59 . - doi : 10.1016/S0301-4622(00)00197-6 . — PMID 11152275 .
  44. ↑ Abbott A. Prionii sănătoși protejează nervii   // Nature . - 2010. - 24 ianuarie. - doi : 10.1038/news.2010.29 .
  45. ↑ Shorter J., Lindquist S. Prions as adaptative conductes of memory and heritance  // Nature Reviews Genetics  : journal  . - 2005. - Iunie ( vol. 6 , nr. 6 ). - P. 435-450 . - doi : 10.1038/nrg1616 . — PMID 15931169 .
  46. ↑ Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA Plasticitate sinaptică hipocampală la șoareci lipsiți de proteină prionică celulară  //  Molecular Brain Research : jurnal. - 2004. - Vol. 131 , nr. 1-2 . - P. 58-64 . - doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.08.004 . — PMID 15530652 .
  47. ↑ Caiati MD, Safiulina VF, Fattorini G., Sivakumaran S., Legname G., Cherubini E. PrPC Controls via Protein Kinase A the Direction of Synaptic Plasticity in the Immature Hippocampus  //  Journal of Neuroscience : jurnal. - 2013. - Vol. 33 , nr. 7 . - P. 2973-2983 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4149-12.2013 . — PMID 23407955 .
  48. ↑ Zhang CC, Steele AD, Lindquist S., Lodish HF Prion protein este exprimată pe celule stem hematopoietice repopulate pe termen lung și este importantă pentru auto-reînnoirea lor  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2006. - Vol. 103 , nr. 7 . - P. 2184-2189 . - doi : 10.1073/pnas.0510577103 . - Cod . — PMID 16467153 .
  49. ↑ 1 2 Baker și Ridley. Boala  prionică (neopr.) . — New Jersey: Humana Press, 1996. - ISBN 0-89603-342-2 .
  50. ↑ Supattapone. Ce face ca un prion să fie infecțios? (engleză)  // Știință. - 2010. - Vol. 327 , nr. 5969 . - P. 1091-1092 . - doi : 10.1126/science.1187790 . — PMID 20185716 .
  51. ↑ 1 2 Deleault NR, Harris BT, Rees JR, Supattapone S.  Formarea de prioni nativi din componente minime in vitro  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Vol. 104 , nr. 23 . - P. 9741-9746 . - doi : 10.1073/pnas.0702662104 . - Cod . — PMID 17535913 .
  52. ↑ Geoghegan JC, Valdes PA, Orem NR, et al. Încorporarea selectivă a moleculelor polianionice în prioni de hamster  (engleză)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Vol. 282 , nr. 50 . - Str. 36341-36353 . - doi : 10.1074/jbc.M704447200 . — PMID 17940287 .
  53. ↑ 1 2 Wang F., Wang X., Yuan CG, Ma J. Generarea unui prion cu proteină prion recombinată exprimată bacterian  //  Science : journal. - 2010. - Vol. 327 , nr. 5969 . - P. 1132-1135 . - doi : 10.1126/science.1183748 . - Cod biblic . — PMID 20110469 .
  54. ↑ Legname G., Baskakov IV, Nguyen H.O., et al. Prioni sintetici de mamifere  (engleză)  // Știință. - 2004. - Vol. 305 , nr. 5684 . - P. 673-676 . - doi : 10.1126/science.1100195 . - . — PMID 15286374 .
  55. ↑ Makarava N., Kovacs GG, Bocharova O., et al. Proteina prionica recombinantă induce o nouă boală prionică transmisibilă la animalele de tip sălbatic  //  Acta Neuropathologica : jurnal. - 2010. - Vol. 119 , nr. 2 . - P. 177-187 . - doi : 10.1007/s00401-009-0633-x . — PMID 20052481 .
  56. ↑ Deleault NR, Piro JR, Walsh DJ și colab. Izolarea fosfatidiletanolaminei ca cofactor solitar pentru formarea prionilor în absența acizilor nucleici  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Mai ( vol. 109 , nr. 22 ). - P. 8546-8551 . - doi : 10.1073/pnas.1204498109 . — PMID 22586108 .
  57. ↑ Deleault NR, Walsh DJ, Piro JR, et al. Moleculele de cofactor mențin conformația infecțioasă și restricționează proprietățile tulpinii în prionii purificați   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - iulie ( vol. 109 , nr. 28 ). — P. E1938-46 . - doi : 10.1073/pnas.1206999109 . — PMID 22711839 .
  58. ↑ Manuelidis L. Un virion de 25 nm este cauza probabilă a encefalopatiilor spongiforme transmisibile  //  Journal of Cellular Biochemistry : jurnal. - 2007. - Martie ( vol. 100 , nr. 4 ). - P. 897-915 . - doi : 10.1002/jcb.21090 . — PMID 17044041 .
  59. ^ Patogenic Virus Found in Mad Cow Cells , Yale (2 februarie 2007). Arhivat din original pe 3 mai 2012. Preluat la 28 februarie 2010.
  60. ↑ 1 2 Manuelidis L., Yu ZX, Barquero N., Banquero N., Mullins B. Celulele infectate cu scrapie și agenții bolii Creutzfeldt-Jakob produc particule asemănătoare virusului de 25 nm  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Statele Unite ale Americii  : jurnal. - 2007. - Vol. 104 , nr. 6 . - P. 1965-1970 . - doi : 10.1073/pnas.0610999104 . — Cod . — PMID 17267596 .
  61. ↑ Castilla J., Saá P., Hetz C., Soto C. Generarea in vitro de prioni scrapie infecțioase   // Cell . - Cell Press , 2005. - Vol. 121 , nr. 2 . - P. 195-206 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.02.011 . — PMID 15851027 .
  62. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 90. Prioni . Indexul de viruși ICTVdB . Site-ul web al National Institutes of Health din SUA (14 februarie 2002). Data accesului: 28 februarie 2010. Arhivat din original la 27 august 2009.
  63. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI Prion Diseases: A Review; II. Prion Diseases in Man and Animals  (engleză)  // Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences) : jurnal. - 2004. - Vol. 5 , nr. 2 . — P. 139 . Arhivat din original pe 10 mai 2011.
  64. ↑ Proteinele ESB pot provoca insomnie fatală. , BBC News (28 mai 1999). Arhivat din original pe 7 februarie 2021. Preluat la 28 februarie 2010.
  65. ↑ Robbins pathologic basis of disease  (neopr.) / Robbins SL, Cotran RS, Kumar V., Collins T.. - Philadelphia: Saunders, 1999. - ISBN 0-7216-7335-X .
  66. ↑ Belay ED Encefalopatii spongiforme transmisibile la om  (engleză)  // Annual Reviews  : jurnal. - 1999. - Vol. 53 . - P. 283-314 . - doi : 10.1146/annurev.micro.53.1.283 . — PMID 10547693 .
  67. ↑ Bolile prionice (link indisponibil) . Centrele SUA pentru Controlul Bolilor (26 ianuarie 2006). Consultat la 28 februarie 2010. Arhivat din original pe 15 iunie 2013. 
  68. ↑ Gilch S., Winklhofer KF, Groschup MH, et al. Redirecționarea intracelulară a proteinei prionice previne propagarea PrP(Sc) și întârzie debutul bolii prionice  //  Jurnalul EMBO. - 2001. - august ( vol. 20 , nr. 15 ). - P. 3957-3966 . - doi : 10.1093/emboj/20.15.3957 . — PMID 11483499 .
  69. ^ New York University Medical Center and School of Medicine. Vaccinul activ împiedică șoarecii să dezvolte boala prionică . Science Daily (14 mai 2005). Consultat la 28 februarie 2010. Arhivat din original pe 15 iunie 2013.
  70. ↑ Weiss, Rick . Oamenii de știință anunță descoperirea vacii nebune. , The Washington Post (1 ianuarie 2007). Arhivat din original pe 6 noiembrie 2012. Recuperat la 28 februarie 2010.  „Oamenii de știință au spus ieri că au folosit tehnici de inginerie genetică pentru a produce primele vite care ar putea fi incapabile din punct de vedere biologic să se îmbolnăvească de boala vacii nebune”.
  71. ↑ Büeler H., Aguzzi A., Sailer A., ​​​​et al. Șoarecii lipsiți de PrP sunt rezistenți la scrapie   // Cell . - Cell Press , 1993. - Vol. 73 , nr. 7 . - P. 1339-1347 . - doi : 10.1016/0092-8674(93)90360-3 . — PMID 8100741 .
  72. ↑ Collinge J. Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis  // Annual Reviews  : journal  . - 2001. - Vol. 24 . - P. 519-550 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.519 . — PMID 11283320 .
  73. ↑ Ironside JW Variant Boala Creutzfeldt-Jakob: risc de transmitere prin transfuzie de sânge și terapii cu sânge  //  Haemophilia: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia. - 2006. - Vol. 12 suple 1 . - P. 8-15; discuție 26-8 . - doi : 10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x . — PMID 16445812 .
  74. ↑ Groschup MH, Kretzschmar HA, eds. Diagnosticul și patogenia bolilor prionice   // Archives of Virology. - New York: Springer, 2001. - Vol. Suppl 16 .
  75. ↑ Geissen M., Krasemann S., Matschke J., Glatzel M.  Înțelegerea variabilității naturale a bolilor prionice  // Vaccin : jurnal. — Elsevier , 2007. — Vol. 25 , nr. 30 . - P. 5631-5636 . - doi : 10.1016/j.vaccine.2007.02.041 . — PMID 17391814 .
  76. ↑ 1 2 Goldmann W. Genetica PrP în encefalopatiile spongiforme transmisibile la rumegătoare  (engleză)  // Cercetare veterinară : jurnal. - 2008. - Vol. 39 , nr. 4 . — P. 30 . doi : 10.1051/vetres : 2008010 . — PMID 18284908 .
  77. ↑ Prion Clinic: Prion disease . Data accesului: 16 iunie 2013. Arhivat din original pe 15 iulie 2013.
  78. ↑ Prion Clinic: Sporadic Prion Disease . Data accesului: 16 iunie 2013. Arhivat din original pe 15 martie 2013.
  79. ↑ Oesch B., Westaway D., Wälchli M., et al. O genă celulară codifică proteina scrapie PrP 27–30  (engleză)  // Cell . - Cell Press , 1985. - Vol. 40 , nr. 4 . - P. 735-746 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90333-2 . — PMID 2859120 .
  80. ↑ Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D., Aiken JM Transmisibilitatea orală a bolii prionice este îmbunătățită prin legarea de particulele din sol  // PLOS Pathogens  : journal  . - 2007. - Vol. 3 , nr. 7 . — P.e93 . - doi : 10.1371/journal.ppat.0030093 . — PMID 17616973 .
  81. ↑ Tamgüney, Gültekin; Miller, Michael W., Wolfe, Lisa L., Sirochman, Tracey M., Glidden, David V., Palmer, Christina, Lemus, Azucena, DeArmond, Stephen J., Prusiner, Stanley B. Cerbul asimptomatic excretă prioni infecțioși în fecale  (engleză)  // Natura: jurnal. - 2009. - 9 septembrie ( vol. 461 , nr. 7263 ). - P. 529-532 . - doi : 10.1038/nature08289 . — . — PMID 19741608 .
  82. ↑ MacKenzie, Debora . Boala prionică se poate răspândi prin aer , New Science Publications (13 ianuarie 2011). Arhivat din original pe 24 martie 2011. Preluat la 3 aprilie 2011.
  83. ↑ Dorsselaer, Alain Van . Detectarea proteinei prionice în produsele de fertilitate injectabile derivate din urină printr-o abordare proteomică direcționată , Public Library of Science (10 februarie 2011), p. e17815. Arhivat din original pe 11 mai 2011. Preluat la 3 aprilie 2011.
  84. ↑ Qin K., O'Donnell M., Zhao RY Doppel: mai mult rival decât dublu față de   prion // Neuroscience. - Elsevier , 2006. - August ( vol. 141 , nr. 1 ). - P. 1-8 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.04.057 . — PMID 16781817 .
  85. ↑ Race RE, Raymond GJ Inactivarea agenților encefalopatiei spongiforme transmisibile (prion ) de către mediu LpH   // Journal of Virology : jurnal. - 2004. - Vol. 78 , nr. 4 . - P. 2164-2165 . doi : 10.1128 / JVI.78.4.2164-2165.2004 . — PMID 14747583 .
  86. ↑ Collins SJ, Lawson VA, Masters CL Encefalopatii spongiforme transmisibile  //  The Lancet . — Elsevier , 2004. — Vol. 363 , nr. 9402 . - P. 51-61 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)15171-9 . — PMID 14723996 .
  87. ↑ Brown P., Rau EH, Johnson BK, Bacote AE, Gibbs CJ, Gajdusek DC Noi studii privind rezistența la căldură a agentului de scrapie adaptat la hamster: supraviețuirea pragului după incinerare la 600 de grade C sugerează un șablon anorganic de  replicare  // Proceedings of Academia Națională de Științe a Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 2000. - Vol. 97 , nr. 7 . - P. 3418-3421 . - doi : 10.1073/pnas.050566797 . - . — PMID 10716712 .
  88. ↑ Sterilizarea cu ozon . Agenția pentru Protecția Sănătății din Marea Britanie (14 aprilie 2005). Data accesului: 28 februarie 2010. Arhivat din original la 22 mai 2008.
  89. ↑ Weissmann C., Enari M., Klöhn PC, Rossi D., Flechsig E. Transmission of prions   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . - 2002. - Vol. 99 Suppl 4 , nr. 90004 . - P. 16378-16383 . - doi : 10.1073/pnas.172403799 . - Cod biblic . — PMID 12181490 .
  90. ↑ Singh N și colab. Interacțiunea proteinelor prionice și a metalelor: implicații fiziologice și patologice // Proteina  prionică (neopr.) . - Savanna Press, 2010. - ISBN 978-0-9543335-2-2 .
  91. ↑ Kuwata K., Nishida N., Matsumoto T., et al. Puncte fierbinți în proteina prionică pentru conversia patogenă  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Vol. 104 , nr. 29 . - P. 11921-11926 . - doi : 10.1073/pnas.0702671104 . - Cod . — PMID 17616582 .
  92. ↑ Daryl Rhys Jones, William Alexander Taylor, Clive Bate, Monique David, Mourad Tayebi. Un anticorp anti-PrP de camelidă abrogă replicarea PrPSc în liniile celulare de neuroblastom permisiv cu prioni  // PLOS One  . - Biblioteca Publică de Științe , 2010. - Nr. 5(3) . - doi : 10.1371/journal.pone.0009804 .
  93. ^ Brown, P. Ultra-high-pressure inactivation of prion infectiivity in processed meat: A practice method to prevent human infectie  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - Academia Națională de Științe , 2003. - Nr. 100(10) . - P. 6093-6097 . - doi : 10.1073/pnas.1031826100 .
  94. ↑ Christopher J. Johnson, James P. Bennett, Steven M. Biro, Juan Camilo Duque-Velasquez, Cynthia M. Rodriguez, Richard A. Bessen, Tonie E. Rocke. Degradarea proteinei prionice asociate bolii de către o protează serină din licheni  (engleză)  // PLoS ONE  : jurnal / Bartz, Jason C.. - 2011. - Vol. 6 , nr. 5 . — P. 9836 . - doi : 10.1371/journal.pone.0019836 . - Cod biblic .
  95. ↑ Yam, Philip Ucigașii de prioni născuți în mod natural: lichenii degradează patogenul cerebral legat de „Vaca nebune” . științific american. Consultat la 18 iunie 2013. Arhivat din original pe 19 iunie 2013.
  96. ↑ Detectarea prioniilor în sânge  (neopr.)  // Microbiology Today. - 2010. - August. - S. 195 . Arhivat din original la 1 octombrie 2011.
  97. ↑ SOFIA: O platformă de testare pentru detectarea ultrasensibilă a PrP Sc în creier și sânge . Centrul medical SUNY Downstate. Preluat la 19 august 2011. Arhivat din original la 9 noiembrie 2011.
  98. ↑ Oamenii de știință al Institutului de Cercetare Scripps identifică prima terapie potențial eficientă pentru boala prionică umană Arhivată 17 mai 2013 la Wayback Machine ; Abordarea unică de screening a medicamentelor pentru bolile prionice identifică tacrolimus și astemizolul ca agenți antiprionici Arhivat 5 septembrie 2013 la Wayback Machine / PNAS 23 aprilie 2013 vol. 110 nr. 17
  99. ↑ Dong J., Bloom JD, Goncharov V., et al. Analizarea rolului repetăților PrP în conversia conformațională și asamblarea amiloidului prionilor himeric de drojdie  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Vol. 282 , nr. 47 . - P. 34204-34212 . - doi : 10.1074/jbc.M704952200 . — PMID 17893150 .
  100. ↑ Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Prioni, homeostazia proteinelor și  diversitatea fenotipică //  Tendințe : jurnal. - 2010. - Vol. 20 , nr. 3 . - P. 125-133 . - doi : 10.1016/j.tcb.2009.12.003 . — PMID 20071174 .
  101. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. Prioni de drojdie, amiloidoze la mamifere și problema  rețelelor proteomice //  Genetica : jurnal. - 2006. - Vol. 42 , nr. 11 . - P. 1558 . — PMID 17163073 .
  102. ↑ Nemecek, J; Nakayashiki, T., Wickner, RB Retracție pentru Nemecek și colab.: A prion of yeast metacaspase homolog (Mca1p) detected by a genetic screen  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2011. - 14 iunie ( vol. 108 , nr. 24 ). — P. 10022 . - doi : 10.1073/pnas.1107490108 . — PMID 21628591 .
  103. ↑ Rogoza T., Goginashvili A., Rodionova S., Ivanov M., Viktorovskaya O., Rubel A., Volkov K., Mironova L. Non-Mendelian determinant [ISP+] in yeast is a nuclear-residing prion form of the regulator transcripțional global Sfp1.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Vol. 107 , nr. 23 . - P. 10573-10577 . - doi : 10.1073/pnas.1005949107 . — PMID 20498075 .
  104. ↑ Genjiro Suzuki, Naoyuki Shimazu, Motomasa Tanaka. Un prion de drojdie, Mod5, promovează rezistența dobândită la medicamente și supraviețuirea celulară sub stresul mediului  //  Science : journal. - 2012. - Vol. 336 , nr. 6079 . - P. 355-359 . - doi : 10.1126/science.1219491 .

Literatură

Link -uri

În engleză

În rusă

Video
  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii
 Particule sub virale