| Sorafenib | |
|---|---|
| Sorafenib | |
| Component chimic | |
| IUPAC | 4-[4-({[4-Clor-3-(trifluormetil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi] -N -metil-piridin-2-carboxamidă |
| Formula brută | C21H16ClF3N4O3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 464,825 g/mol |
| CAS | 284461-73-0 |
| PubChem | 216239 |
| banca de droguri | DB00398 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| Pharmacol. grup |
Medicamente anticanceroase - inhibitori ai protein kinazelor |
| ATX | L01XE05 |
| Farmacocinetica | |
| Biodisponibil | 29-49% |
| Legarea proteinelor plasmatice | 99,5% |
| Metabolism | ficat |
| Jumătate de viață | 24-48 ore |
| Forme de dozare | |
| Comprimate filmate | |
| Metode de administrare | |
| oral | |
| Alte nume | |
| Nexavar (Nexavar®) | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Sorafenib este un agent anticancer țintit . Este un inhibitor al multikinazei cu greutate moleculară mică. Oferă o reducere a proliferării celulelor tumorale in vitro . În același timp, s-a demonstrat că inhibă atât kinazele intracelulare ( serin/treonin kinaze c-CRAF , BRAF și mutant BRAF ) cât și receptorii tirozin kinazele localizate pe suprafața celulei , inclusiv:
Conform datelor recente, unele dintre aceste kinaze joacă un rol cheie în procesele de angiogeneză și apoptoză . În studiile clinice, s-a demonstrat că sorafenib inhibă creșterea tumorii în celulele renale umane și carcinomul hepatocelular .
Sorafenib a fost recunoscut oficial ca agent utilizat în tratamentul carcinomului cu celule renale: în Statele Unite - în decembrie 2005 (aprobat de Food and Drug Administration , FDA) [2] , în Uniunea Europeană - în iulie 2006 [3] . Ca tratament pentru carcinomul hepatocelular (cel mai frecvent tip de cancer hepatic ), sorafenib a primit aprobarea Comisiei Europene în octombrie 2007 [4] și aprobarea FDA în noiembrie a aceluiași an [5] .
În Rusia, sorafenib a fost înregistrat pentru tratamentul pacienților cu cancer de rinichi la 31 mai 2007 [6] , iar din 2012 a fost inclus în Lista de medicamente vitale și esențiale [7] . În martie 2014, Ministerul Sănătății din Rusia l-a recomandat și pentru tratamentul cancerului tiroidian diferențiat local avansat sau metastatic , rezistent la iod radioactiv [8] .
Sorafenib este baza unui medicament anticancer comercializat sub denumirea comercială Nexavar de compania farmaceutică Bayer AG (Germania) și destinat administrării orale. Forma de dozare este o tabletă filmată; ingredientul activ este sorafenib tosilat [9] .
Indicații pentru utilizarea Nexavar [9] [8] >:
Doza zilnică recomandată de sorafenib este de 800 mg (4 comprimate). Luați-l în două prize (de 2 ori câte 2 comprimate) - fie între mese, fie odată cu el (în același timp, conținutul de grăsimi din alimente poate fi scăzut sau moderat, dar nu mare); comprimatele se înghit cu un pahar cu apă [10] .
După administrarea comprimatelor Nexavar, concentrația plasmatică maximă a sorafenibului este atinsă după aproximativ 3 ore; este permis să luați medicamentul atât pe stomacul gol, cât și cu alimente caracterizate printr-un conținut moderat de grăsimi (dacă conținutul de grăsimi din alimente este mare, biodisponibilitatea sorafenibului este redusă cu aproximativ 30%). Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale sorafenibului sunt atinse la 7 zile după începerea tratamentului. Comunicarea cu proteinele - 99,5% [11] .
Metabolizarea sorafenibului are loc în principal în ficat - datorită oxidării (mediată de izoenzima CYP3A4 ) și glucuronidării (mediată de izoenzima UGT1A9 ). Metaboliții sorafenib (sunt 8 identificați în total, principalul este N-oxidul de piridină) circulă în plasmă împreună cu ei înșiși (în starea de echilibru, concentrația lor este de la 15 la 30% față de concentrația de sorafenib în sine) și prezintă activitate similară cu cea a sorafenibului [11] [12] .
Sorafenib are un timp de înjumătățire de 24-48 ore; în două săptămâni este excretat din organism aproape complet (80% - în principal sub formă nemodificată cu fecale, 20% - sub formă de glucuronide cu urină). Nu a fost identificat niciun efect al scăderii funcției renale și hepatice asupra farmacocineticii sorafenibului, totuși, farmacocinetica nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă [10] .
Hipersensibilitatea la sorafenib este principala contraindicație pentru Nexavar. Medicamentul nu trebuie utilizat de femeile însărcinate, deoarece medicamentul este potențial periculos pentru făt, având efect teratogen și embriotoxicitate (în experimente pe animale, a fost dezvăluită capacitatea sorafenibului de a provoca malformații ). Eficacitatea și siguranța medicamentului pentru copii și mamele care alăptează nu au fost stabilite. Se recomandă prudență la administrarea Nexavar la pacienții cu hipertensiune arterială , boli de piele, antecedente de sângerare, angină instabilă sau infarct miocardic , precum și atunci când terapia este combinată cu irinotecan și docetaxel [11] [12] .
Următoarea este o listă (incompletă) a principalelor evenimente adverse identificate cu utilizarea Nexavar [9] . În funcție de natura și gravitatea acestora, medicul curant decide:
În listă, menționarea fiecăreia dintre aceste reacții adverse nedorite este însoțită de: un semn „foarte des” - dacă frecvența efectului este mai mare de 10%; marcat „des” - dacă se află în intervalul de la 1 la 10%; marcat „rar” - dacă se află în intervalul de la 0,1 la 1% [13] .
Lista efectelor secundare:
Inductori potențiali ai izoenzimei CYP3A4 ( rifampicină , dexametazonă , fenitoină , carbamazepină , fenobarbital , St. _ _ _ Interacțiunea cu warfarina ( substratul izoenzimei CYP2C9 ) nu este semnificativă clinic. Este posibilă creșterea concentrației de substraturi ale izoenzimei CYP2B6 (inclusiv bupropionă , ciclofosfamidă , efavirenz , ifosfamidă , metadonă ) și CYP2C8 ( paclitaxel , amodiachină , repaglinidă ). Sorafenib inhibă activitatea UDP-glucuroniltransferazelor - UGT1A1 și UGT1A9 . Crește ASC al doxorubicinei cu 21%, docetaxelul cu 36-80%, irinotecanul cu 26-42%, metabolitul activ al irinotecanului cu 67-120% [12] .
Sorafenib s-a arătat, împreună cu sunitinib , ca fiind una dintre cele mai promițătoare terapii țintite pentru carcinomul cu celule renale . Într-un studiu de fază II care a inclus atât pacienți primari cu cancer renal metastatic, cât și pacienți cu progresie a bolii după tratamentul primar, pacienții au fost tratați cu sorafenib timp de 12 săptămâni, urmat de randomizare pentru a continua terapia cu sorafenib sau placebo . Tratamentul continuu cu sorafenib a crescut semnificativ supraviețuirea fără progresie: 24 de săptămâni față de 6 săptămâni în grupul placebo; în timp ce 70% au arătat reducerea tumorii sau stabilizarea bolii deja în perioada inițială de 12 săptămâni [15] .
Într-un studiu mare de fază III (903 pacienți), s-a constatat o creștere semnificativă statistic a perioadei medii până la progresie comparativ cu placebo: 5,5 și, respectiv, 2,8 luni. Întreruperea prescrierii sorafenibului au fost observate în 21% din cazuri și au fost cauzate în principal de dezvoltarea eritrodisesteziei palmoplantare. De asemenea, s-a dovedit că toxicitatea hematologică cu terapia cu sorafenib apare mult mai rar decât cu sunitinib [16] . Limfopenia de gradul III-IV de toxicitate a fost observată la 13% dintre pacienți; în 43% din cazuri, administrarea de sorafenib a fost însoțită de diaree , în 23% - greață ; majoritatea acestor reacții adverse au fost toxice ușoare până la moderate, fără efect cumulativ [17] .
Rezultatele studiilor și practicii utilizării sorafenibului ca tratament pentru carcinomul renal sugerează că acesta crește semnificativ supraviețuirea fără progresie, fiind un medicament destul de bine tolerat. Deoarece sorafenib (ca și alte terapii țintite bine-cunoscute) provoacă în primul rând stabilizarea bolii și, mult mai puțin frecvent, regresia completă a tumorii, utilizarea sa implică administrarea pe termen lung (și chiar permanentă) a medicamentului. Efectele secundare ale utilizării sale pot (precum și simptomele bolii în sine) să reducă bunăstarea fizică și emoțională a pacienților; prin urmare, medicul trebuie să știe să prevină și să trateze aceste reacții adverse, răspunzând prompt la modificările stării pacientului [18] .