Clorambucil

Clorambucilul  este un medicament citostatic cu efect alchilant. Derivat de bis-p-cloretilamină.

Acțiune farmacologică

Clorambucilul este un derivat aromatic al muștarului cu azot și acționează ca un agent alchilant bifuncțional. Alchilarea are loc prin formarea de radicali etilenimină foarte activi. Probabil, are loc legarea încrucișată a radicalilor etilenimină cu spirala ADN și perturbarea ulterioară a procesului de replicare a ADN-ului.

Farmacocinetica

Medicamentul este bine absorbit din tractul gastro-intestinal. Cmax (492±160 ng/ml) sunt atinse la 0,25-2 ore după ingestie. T1 / 2 are o medie de 1,3 ± 0,5 ore Comunicarea cu proteinele plasmatice este de 99%. După ingestia de clorambucil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică maximă se observă după 40-70 de minute. Clorambucilul este excretat din plasma sanguină după o medie de 1,5 ore. Este metabolizat rapid și complet în ficat (metabolismul este asociat cu S-oxidarea lanțului lateral al acidului butiric) în metabolitul activ farmacologic al muștarului fenilacetic (acid bis-2-cloretil-2(4-aminofenil)-acetilic). Excretat prin rinichi - 15-60%. T1 / 2 este în medie de 1,8 ± 0,4 ore ASC a acidului bis-2-cloretil-2 (4-aminofenil)-acetilic este de aproximativ 1,33 ori mai mare decât ASC a clorambucilului, ceea ce confirmă activitatea de alchilare a metabolitului. Pătrunde slab prin BBB . Trece prin bariera placentară.

Indicații pentru utilizarea clorambucilului

• limfogranulomatoza (boala Hodgkin);
• limfoame maligne (inclusiv limfosarcom);
• leucemie limfocitară cronică;
• Macroglobulinemia Waldenstrom.

Regimul de dozare

În cazul infiltrației limfocitare a măduvei osoase sau în cazul hipoplaziei măduvei osoase, doza zilnică de clorambucil nu trebuie să depășească 0,1 mg/kg greutate corporală.

Clorambucilul este de obicei una dintre componentele terapiei combinate și, prin urmare, atunci când alegeți dozele și regimul de administrare a medicamentului, trebuie să vă referiți la literatura specială. Clorambucilul se administrează pe cale orală. Tabletele nu trebuie împărțite în părți.

Limfogranulomatoza

Sub formă de monoterapie, clorambucilul este de obicei utilizat în doză de 0,2 mg/kg timp de 4-8 săptămâni.

Limfoame non-Hodgkin

Ca monoterapie, clorambucilul este de obicei utilizat inițial în doză de 0,1-0,2 mg/kg timp de 4-8 săptămâni; apoi terapia de întreținere se efectuează fie într-o doză zilnică mai mică, fie în cursuri intermitente.

Leucemie limfocitară cronică

Doza inițială de clorambucil este de 0,15 mg/kg până când numărul total de globule albe scade la 10.000/µl. La 4 săptămâni după încheierea primului curs de terapie, tratamentul poate fi reluat la o doză de întreținere de 0,1 mg/kg.

Macroglobulinemia lui Waldenström

Clorambucilul este medicamentul de alegere. Doza inițială este de 6-12 mg/kg pe zi, iar după dezvoltarea leucopeniei se recomandă trecerea la terapia de întreținere la o doză de 2-8 mg/kg pe zi pe o perioadă nedeterminată de timp.

Boli maligne ale sistemului limfoid la copii

Clorambucilul poate fi utilizat pentru a trata boala Hodgkin și limfoamele non-Hodgkin la copii folosind aceleași regimuri ca și la adulți.

Efect secundar

Determinarea frecvenței: foarte des (> 1/10), adesea (de la> 1/100 la <1/10), uneori (de la> 1/1000 la <1/100) rar (de la> 1/10000 la <1/ 10) 1000), extrem de rare (<1/10000). Din partea sistemului hematopoietic: foarte des - leucopenie (reversibilă dacă medicamentul este oprit în timp util), trombocitopenie, limfopenie, neutropenie, scădere a hemoglobinei; extrem de rar - inhibarea ireversibilă a funcției măduvei osoase. Din tractul gastrointestinal: adesea - greață, vărsături, diaree, ulcerații ale mucoasei bucale; rar - efect hepatotoxic al genezei toxico-alergice (hepatonecroză sau ciroză, colestază, icter). Din sistemul respirator: extrem de rar - fibroză pulmonară interstițială (cu utilizarea prelungită a clorambucilului), pneumonie interstițială. Reacții alergice: uneori - erupție cutanată; rar - erupție cutanată asemănătoare urticariei, angioedem; extrem de rar - eritem multiform exudativ (sindrom Stevens-Johnson), necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell). Din sistemul nervos: adesea - convulsii la copiii cu sindrom nefrotic; rar - convulsii locale și/sau generalizate la copii și adulți care primesc clorambucil în doze terapeutice zilnice sau cure de terapie cu puls în doze mari; extrem de rar - incertitudine la mers, tremor, spasme musculare, neuropatie periferică, pareză, agitație, confuzie, slăbiciune severă, anxietate, halucinații. Din sistemul urinar: extrem de rar - cistita aseptică. Altele: hipertermie medicamentoasă, hiperuricemie sau nefropatie din cauza formării crescute de acid uric (rezultatul defalcării rapide a celulelor), neregularități menstruale, amenoree secundară, azoospermie, malignitate secundară.

Contraindicații la utilizarea clorambucilului

• sarcina;
• perioada de alăptare;
• hipersensibilitate la orice component al acestui medicament.

Cu prudență (este necesar să se compare riscul și beneficiul) - inhibarea funcției măduvei osoase (leucopenie severă, trombocitopenie și anemie); varicela (actuala sau recenta), herpes zoster, boli infectioase acute de natura virala, fungica si bacteriana, infiltrarea maduvei osoase cu celule tumorale, guta (antecedente), urolitiaza urat, traumatisme craniene (antecedente), epilepsie (antecedente) ), boli hepatice și renale severe.

Utilizarea clorambucilului în timpul sarcinii și alăptării

Clorambucilul este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării.

Cerere pentru încălcări ale funcției hepatice

Cu prudență (este necesar să se compare riscul și beneficiul) boală hepatică severă.

Cerere pentru încălcări ale funcției renale

Cu prudență (este necesar să se compare riscul și beneficiul) - boală renală severă.

Utilizare la copii

Clorambucilul poate fi utilizat pentru a trata boala Hodgkin și limfoamele non-Hodgkin la copii folosind aceleași regimuri ca și la adulți.

Instrucțiuni speciale

Clorambucilul este un agent citotoxic care trebuie utilizat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea unor astfel de medicamente. Cu o înveliș exterioară intactă, contactul comprimatelor de clorambucil cu pielea este inofensiv. Împărțirea tabletelor este interzisă. Când se utilizează comprimate de clorambucil, trebuie urmate recomandările pentru utilizarea medicamentelor citotoxice. Deoarece clorambucilul poate provoca inhibarea ireversibilă a funcției măduvei osoase, în timpul tratamentului este necesar să se efectueze sistematic (de cel puțin 2-3 ori pe săptămână) o hemoleucogramă completă cu un număr de celule sanguine periferice. Când este utilizat în doze terapeutice, clorambucilul inhibă producția de limfocite și, într-o măsură mai mică, afectează numărul de neutrofile și trombocite, precum și nivelul de hemoglobină. Nu este nevoie să întrerupeți administrarea de clorambucil la primul semn de scădere a numărului de neutrofile, cu toate acestea, trebuie amintit că scăderea numărului de neutrofile poate continua timp de 10 zile sau mai mult după ultima doză. Pacienților tratați anterior cu medicamente citotoxice sau supuși radioterapiei, clorambucilul este prescris nu mai devreme de 1,5-2 luni după încheierea tratamentului anterior, cu condiția să nu existe leucopenie severă, trombocitopenie și anemie. Copiii cu sindrom nefritic, pacienții care primesc doze mari de terapie cu puls cu clorambucil și pacienții cu antecedente de convulsii trebuie să fie sub supraveghere medicală atentă în timpul tratamentului cu clorambucil, deoarece aceștia pot prezenta un risc crescut de a dezvolta convulsii. Pacienții cu insuficiență excretorie renală trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece pot dezvolta mielosupresie mai pronunțată asociată cu azotemie. Odată cu creșterea concentrației de acid uric în serul sanguin, se recomandă utilizarea agenților de alcalinizare a urinei. Dezvoltarea nefropatiei poate fi prevenită prin aportul adecvat de lichide sau prin administrarea de alopurinol atunci când este necesar. Pacienților cu insuficiență hepatică severă trebuie să li se administreze doze mai mici. Deoarece utilizarea agenților de alchilare este asociată cu o creștere semnificativă a incidenței leucemiei acute, atunci când se prescrie clorambucil, este necesar să se echilibreze riscul de leucemie acută cu efectul terapeutic potențial al acestui medicament. Pacienții de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție fiabile.

Supradozaj

Simptome

Pancitopenie reversibilă, iritabilitate, ataxie, crize repetate de grand mal. Antidotul specific nu este cunoscut.

Tratament

Lavaj gastric imediat, monitorizarea și menținerea funcțiilor vitale ale corpului, monitorizarea atentă a analizelor de sânge și măsuri generale de susținere, inclusiv transfuzia de sânge sau componente sanguine, atunci când este indicat. Dializa nu este eficientă.

Interacțiuni medicamentoase

Cu utilizarea simultană cu medicamente care inhibă hematopoieza, este posibilă creșterea mielotoxicității. În cazul utilizării simultane cu agenți anti-gută, este necesară ajustarea dozei acestora din urmă (clorambucilul poate crește concentrația de acid uric în sânge). Antidepresivele triciclice, precum și haloperidolul, maprotilina, inhibitorii de monoaminooxidază, fenotiazinele, tioxantenele pot scădea pragul convulsivant și pot crește riscul de convulsii. Medicamentele care se leagă extensiv de proteinele plasmatice cresc toxicitatea clorambucilului (concurență la nivelul legării proteinelor). Cu vaccinuri virale inactivate - o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la introducerea vaccinului; cu vaccinuri cu virus viu - intensificarea procesului de replicare a virusului vaccinal, intensificarea efectelor secundare / adverse ale acestuia și/sau scăderea producției de anticorpi.