Calea clasică de activare a sistemului complementului este una dintre cele trei căi de activare a sistemului complementului , împreună cu calea alternativă și calea lectinei . Calea clasică este declanșată de complexe antigen - anticorp ( complexe imune ), iar anticorpii trebuie să aparțină clasei IgG sau IgM . La activare, are loc asamblarea complexului proteic C3-convertază (C4b2b), care scindează proteina complementului C3 . Unul dintre fragmentele C3, C3b , se leagă la C3 convertaza, rezultând formarea C5 convertazei (C4b2b3b). C5 convertaza taie componenta complementară 5, după care fragmentele de proteine rezultate atrag fagocitele la locul infecției și contribuie la absorbția celulelor patogene . C5 convertaza declanșează, de asemenea, etapele finale ale cascadei complementului, care culminează cu formarea complexului de atac membranar . Formează pori în membrana celulară a microorganismului , provocând liza și moartea acestuia. Pe lângă celulele microbiene, corpurile apoptotice și celulele necrotice pot declanșa calea clasică a complementului [1] [2] [3] [4] .
Calea clasică de activare a complementului a fost descoperită în 1888 de Jules Bordet și a devenit primul mecanism descris pentru activarea sistemului complementului [5] .
Calea clasică este inițiată atunci când proteina complementului C1 se leagă de domeniul CH 2 al unei molecule de imunoglobulină G (IgG) sau de domeniul CH 3 al unei molecule de imunoglobulină M ( IgM) care sa legat deja de antigen. Dintre anticorpii IgG, calea clasică este activată cel mai eficient de IgG3 și IgG1 (la om). Proteina C1 constă din subunități C1q , C1r și C1s , cu C1q legându-se la un anticorp și C1r și C1s fiind proteaze . C1q este un hexamer care se leagă în mod specific de regiunile Fc ale lanțurilor grele de tip μ și ale unor lanțuri grele de tip γ. Calea clasică a complementului nu poate fi activată de anticorpi liberi, ci doar de anticorpi legați la antigenul corespunzător, iar activarea necesită ca C1 să se lege la două sau mai multe regiuni Fc. Deoarece fiecare moleculă de IgG are o singură regiune Fc, legarea la C1 necesită ca două sau mai multe molecule de IgG să fie adiacente. Deși IgM-urile libere din plasmă sunt pentameri , calea complementului nu poate fi activată prin legarea la o singură moleculă de IgM deoarece regiunile Fc ale fiecărui monomer sunt aranjate astfel încât să nu poată fi legate de o singură moleculă C1. O moleculă de IgM, fiind un pentamer, poate lega două molecule C1, astfel încât IgM activează complementul mai eficient decât IgG. C1r și C1s sunt serin proteaze și formează un tetramer , în care C1r și C1s sunt printre cele două molecule [6] .
Când C1q se leagă de IgG sau IgM, C1r legat devine activat și taie în C1, activându-l. C1s activat taie următoarea proteină în cascadă, C4 , pentru a forma C4b. Ca și C3b, C4b conține o legătură internă tioeter , care permite ca C4b să fie legat covalent la complexul antigen-anticorp de pe suprafața celulei microbiene sau direct la suprafața celulei. Următorul membru al cascadei, C2 , se leagă de C4b atașat covalent la suprafața celulei și este degradat de C1s pentru a forma un fragment C2b a cărui funcție este necunoscută. În același timp, C2a rămâne legat de C4b pe suprafața celulei patogene (spre deosebire de celelalte componente ale complementului, în C2 fragmentul mai mare se numește C2a, iar fragmentul mai mic C2b eliberat în timpul clivajului C2 rămâne nelegat). Complexul C4b2a este o convertază C3 și poate lega C3 și îl poate scinda enzimatic . Legarea C3 la convertaza C3 este mediată de C4b, în timp ce C2a catalizează proteoliza C3 . Clivarea lui C3 produce două fragmente, dintre care cel mai mic, C3a, este îndepărtat, iar C3b se poate lega covalent la proteinele de suprafață celulară sau anticorpii legați de celula pe a cărei suprafață a fost activată cascada complementului. C3b poate interacționa, de asemenea, cu factorul B și poate forma mai multe convertaze C3 printr-o cale alternativă de activare a complementului. O convertază C3 poate da în cele din urmă naștere la sute sau mii de molecule C3b pe suprafața celulei unde complementul a fost activat. Stadiile incipiente ale căilor complementare clasice și alternative au multe asemănări: C3 în calea alternativă este omoloagă cu C4 a căii clasice, iar factorul B este omolog cu C2. Unele molecule C3b se leagă de C3 convertază pentru a forma complexul C4b2a3b, care este o convertază C5. C5 convertaza scindează C5 și începe etapele ulterioare ale cascadei complementului [6] .
În infecțiile pneumococice , este declanșată o variantă independentă de anticorpi, dar dependentă de C1, a căii clasice, care este activată atunci când carbohidrații se leagă de lectinele de pe suprafața celulei. Unele macrofage exprimă o lectină de tip C cunoscută sub numele de SIGN-R1, care recunoaște polizaharidele pneumococice și se leagă de C1q. Din acest motiv, calea clasică a complementului este activată, în urma căreia celula pneumococică este acoperită cu C3b [7] .
Convertazele C5 formate în timpul căilor clasice, alternative sau lectinei declanșează pașii ulterioare în cascada complementului, culminând cu formarea complexului de atac membranar. C5 convertaza scindează C5 într-un fragment mai mic C5a eliberat și într-un fragment C5b mai mare, care rămâne legat de proteinele complementare de pe suprafața celulei microbiene. Participanții ulteriori în cascada complementului - C6 , C7 , C8 și C9 - sunt proteine similare structural, lipsite de activitate enzimatică. C5b păstrează temporar o conformație în care se poate lega C6 și C7 pentru a forma complexul C5b,6,7. C7 este hidrofob și este introdus în stratul dublu lipidic al membranei celulare unde devine un receptor C8 cu afinitate mare . Proteina C8 are o structură trimerică , iar una dintre subunitățile sale se leagă de complexul C5b,6,7 în timp ce formează o legătură covalentă cu a doua subunitate; a treia subunitate se integrează în membrana celulară. Complexul rezultat C5b,6,7,8 (C5b-8) are o capacitate scăzută de a liza celula, iar formarea unui complex de atac membranar complet funcțional este finalizată la legarea la C5b,6,7,8 a componentei C9. . C9 polimerizează la locurile de interacțiune cu complexul C5b,6,7,8 și formează pori în membrană. Prin porii cu un diametru de aproximativ 100 angstroms , apa si ionii se misca liber . Intrarea apei în celulă din cauza osmozei duce la umflarea și distrugerea acesteia. Porii formați de C9 sunt similari cu cei formați de proteina perforină , care face parte din granulele de limfocite T citotoxice și natural killer , în plus, C9 este omoloagă structural cu perforina [8] .
Deficiența proteinei C1q poate duce la dezvoltarea lupusului eritematos sistemic [4] [9] . Printre alte funcții, C1q declanșează îndepărtarea corpurilor apoptotice și a complexelor imune din țesuturi și vase [1] [10] . Cu activitatea sa insuficientă, complexele imune și corpurile apoptotice se acumulează, provocând inflamații și procese autoimune , în care se formează autoanticorpi [3] . Se studiază posibilitatea utilizării autoanticorpilor la C1q ca marker molecular lupusului eritematos sistemic [11] [12] .
Activitatea excesivă a căii clasice a complementului cu o activitate insuficientă a inhibitorului C1 poate duce la angioedem episodic [1] . Deficitul de inhibitor C1 poate fi ereditar sau dobândit [13] . În mod normal, inhibitorul C1 inactivează C1r și C1s, interferând cu calea clasică de activare a complementului. În plus, inhibitorul C1 controlează permeabilitatea vasculară. Concentrația de inhibitor C1, care este de 50% sau mai puțin din normal, duce la o creștere a permeabilității vasculare, datorită căreia se dezvoltă angioedem [13] . În 2008, Cinryze , un inhibitor C1 derivat din plasma sanguină umană, a fost aprobat pentru a preveni atacurile de angioedem ereditar [14] [15] .
Se studiază posibilitatea distrugerii virionilor HIV folosind calea clasică de activare a complementului [16] . Sa demonstrat eficacitatea metodelor de imunoterapie a cancerului folosind activarea căii clasice [17] . Calea clasică a complementului este deosebit de importantă pentru distrugerea celulelor tulpinilor de Staphylococcus aureus rezistente la meticilină , deoarece unele variante de IgM se leagă de ele [18] .