Hipermutația somatică

Hipermutația somatică este unul dintre mecanismele moleculare  care furnizează o varietate de anticorpi . Datorită hipermutației somatice, se creează o varietate de receptori și anticorpi ai celulelor B , crescând astfel spectrul de antigene care pot fi recunoscuți de sistemul imunitar adaptativ [1] . În timpul hipermutației somatice , multe mutații punctuale apar în regiunile variabile ale genelor imunoglobulinei . Spre deosebire de mutațiile din celulele germinale , mutațiile rezultate din hipermutația somatică nu sunt transmise descendenților și se găsesc doar în genomul celulelor B [2] . Dacă hipermutația somatică afectează alte regiuni decât cele care codifică domenii variabile ale imunoglobulinei, se dezvoltă limfoamele cu celule B [3] și alte forme de cancer [4] [5] .

Mecanism

Odată ce antigenul este recunoscut, celulele B continuă să prolifereze . În timpul diviziunilor celulare , locusul care codifică receptorul celulei B este caracterizat printr-o frecvență crescută a mutațiilor punctuale, care este de 105-106 ori mai mare decât frecvența mutațiilor în alte părți ale genomului [ 2] . De regulă, în cursul hipermutației somatice, bazele azotate se schimbă , inserțiile și delețiile apar mai rar. Mutațiile afectează adesea regiunile hipervariabile din secvența care codifică regiunile care determină complementaritatea în domeniile variabile ale imunoglobulinelor care interacționează cu antigenul [6] . Contextul care este cel mai favorabil pentru introducerea unei mutații depinde de bază: G mută cel mai adesea în contextul RGYW, C  - WRCY, A  - WA, T  - TW [7] [8] . Rezultatul final al hipermutației somatice depinde de acțiunea sistemelor de reparare [9] . Hipermutația țintită permite selectarea celulelor B care au o afinitate crescută pentru un anumit antigen [1] .

Hipermutațiile somatice se bazează pe dezaminarea citozinei din ADN la uracil , care este prezent în ARN în loc de timină. Această reacție este catalizată de o enzimă cunoscută sub denumirea de citidin deaminaza indusă de activare [10] [11] . Ca urmare a acțiunii perechii de enzime guanina: citozina este înlocuită cu guanina: uracil. Deoarece uracilul nu apare în mod normal în ADN, astfel de substituții sunt reparate de-a lungul căii de reparare a exciziei bazei . Reziduurile de uracil sunt îndepărtate de enzima de reparare uracil-ADN-glicozilază [11] . ADN polimeraze predispuse la erori sunt recrutate pentru a umple golul rezultat și, ca urmare a activității lor, apar mutații punctuale [10] [12] .

Apariția mutațiilor punctuale în celulele B cu proliferare rapidă are ca rezultat formarea a mii de celule B noi care poartă secvențe de codificare a domeniilor variabile ușor diferite. Aceste celule au receptori de celule B ușor diferiți cu specificități diferite pentru antigene, iar acele celule B rămân în timpul procesului de selecție, receptorii cărora au cea mai mare afinitate pentru un anumit antigen. Celulele B care poartă receptorii cu cea mai mare afinitate pentru antigen se diferențiază în celule plasmatice secretoare de anticorpi și celule B de memorie , care oferă un răspuns imun adaptativ rapid atunci când sunt reinfectate cu același agent patogen [2] .

Pe lângă mutațiile asociate cu conversia citozinei în uracil, editarea ARN-ului imunoglobulinei, în care adenozina este transformată în inozină (I) [13] [14] , contribuie la creșterea diversității anticorpilor .

Există dovezi pentru un mecanism diferit de hipermutație somatică, care implică sintetizarea ADNc din pre-ARNm de imunoglobulină sintetizată eronat și integrarea ADNc mutant la locusul adecvat al cromozomului în loc de fragmentul nemutant (adică transcripția inversă ). S-a sugerat că sinteza cADN -ului începe după editarea A → I a pre-ARNm, iar după integrarea cADN-ului mutant în cromozom din piesa modificată în perechi AT, raportul dintre adenozină și timină din catena codificatoare se deplasează către timină, care este tipic pentru loci care suferă hipermutații somatice și hipermutații în cancer [15] [16] [17] [4] [5] .

Note

1. ↑ 1 2 Janeway CA, Travers P., Walport M., Shlomchik MJ Immunobiology : [ ing. ] . — al 6-lea. — Garland Science, 2005. - ISBN 978-0-8153-4101-7 .
2. ↑ 1 2 3 Oprea M. Antibody Repertoires and Patogen Recognition: The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation : Teză  : [ ing. ] . — Universitatea din Leeds, 1999.
3. ↑ Odegard VH , Schatz DG Targeting of somatic hypermutation.  (engleză)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2006. - august ( vol. 6 , nr. 8 ). - P. 573-583 . - doi : 10.1038/nri1896 . — PMID 16868548 .
4. ↑ 1 2 Steele EJ , Lindley RA Modelele de mutație somatică în cancerele non-limfoide seamănă cu spectrele de hipermutație somatică părtinitoare ale genelor anticorpilor.  (Engleză)  // Repararea ADN-ului. - 2010. - 4 iunie ( vol. 9 , nr. 6 ). - P. 600-603 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2010.03.007 . — PMID 20418189 .
5. ↑ 1 2 Lindley RA, Steele EJ Analiza critică a semnăturilor de mutații somatice părtinitoare de caten în genele TP53 față de genele Ig, în datele la nivel de genom și etiologia cancerului  : [ ing. ] // ISRN Genomics. — 2013.
6. ↑ Li Z. , Woo CJ , Iglesias-Ussel MD , Ronai D. , Scharff MD . Generarea diversității de anticorpi prin hipermutație somatică și recombinare de comutare de clasă.  (engleză)  // Genes & Development. - 2004. - 1 ianuarie ( vol. 18 , nr. 1 ). - P. 1-11 . - doi : 10.1101/gad.1161904 . — PMID 14724175 .
7. ^ Dunn-Walters DK , Dogan A. , Boursier L. , MacDonald CM , Spencer J. Secvențe specifice de bază care biasează hipermutația somatică dedusă prin analiza genelor IgVH umane în afara cadrului.  (engleză)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1998. - 1 martie ( vol. 160 , nr. 5 ). - P. 2360-2364 . — PMID 9498777 .
8. ↑ Spencer J. , Dunn-Walters DK Hipermutare la perechile de baze AT: spectrul de înlocuire a nucleotidelor A este afectat de nucleotidele adiacente și nu există o complementaritate inversă a secvențelor care flanchează nucleotidele A și T mutante.  (engleză)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2005. - 15 octombrie ( vol. 175 , nr. 8 ). - P. 5170-5177 . - doi : 10.4049/jimmunol.175.8.5170 . — PMID 16210621 .
9. ↑ Liu M. , Schatz DG Balancing AID and DNA reparare în timpul hipermutației somatice.  (Engleză)  // Tendințe în imunologie. - 2009. - Aprilie ( vol. 30 , nr. 4 ). - P. 173-181 . - doi : 10.1016/j.it.2009.01.007 . — PMID 19303358 .
10. ↑ 1 2 Teng G. , Papavasiliou FN Hipermutație somatică a imunoglobulinei.  (Engleză)  // Revizuirea anuală a geneticii. - 2007. - Vol. 41 . - P. 107-120 . - doi : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130340 . — PMID 17576170 .
11. ↑ 1 2 Larson ED , Maizels N. Mutageneză cuplată cu transcripție de către ADN deaminaza AID.  (engleză)  // Biologia genomului. - 2004. - Vol. 5 , nr. 3 . - P. 211-211 . - doi : 10.1186/gb-2004-5-3-211 . — PMID 15003109 .
12. ↑ Bachl J. , Ertongur I. , Jungnickel B. Implicarea Rad18 în hipermutația somatică.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2006. - 8 august ( vol. 103 , nr. 32 ). - P. 12081-12086 . - doi : 10.1073/pnas.0605146103 . — PMID 16873544 .
13. ↑ Steele EJ , Lindley RA , Wen J. , Weiller GF Analizele computaționale arată că mutațiile de la A la G se corelează cu acurile de păr ARNm în curs de dezvoltare la punctele fierbinți de hipermutație somatică.  (Engleză)  // Repararea ADN-ului. - 2006. - 8 noiembrie ( vol. 5 , nr. 11 ). - P. 1346-1363 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.06.002 . — PMID 16884961 .
14. ↑ Steele EJ , Franklin A. , Blanden RV Geneza semnăturii părtinitoare a firelor în hipermutația somatică a genelor variabile de imunoglobuline rearanjate.  (Engleză)  // Imunologie și biologie celulară. - 2004. - Aprilie ( vol. 82 , nr. 2 ). - P. 209-218 . - doi : 10.1046/j.0818-9641.2004.01224.x . — PMID 15061776 .
15. ↑ Steele EJ , Lindley RA ADAR deaminaza A-la-I Editarea fragmentelor ADN și ARN ale hibrizilor ARN:ADN are implicații pentru mecanismul hipermutației somatice Ig.  (Engleză)  // Repararea ADN-ului. - 2017. - iulie ( vol. 55 ). - P. 1-6 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2017.04.004 . — PMID 28482199 .
16. ↑ Steele EJ Mecanismul hipermutației somatice: analiza critică a semnăturilor de mutații părtinitoare ale catenei la perechile de baze A:T și G:C.  (engleză)  // Imunologie moleculară. - 2009. - ianuarie ( vol. 46 , nr. 3 ). - P. 305-320 . - doi : 10.1016/j.molimm.2008.10.021 . — PMID 19062097 .
17. ↑ Steele EJ Hipermutația somatică în imunitate și cancer: analiza critică a semnăturilor de mutație cu părtinire și codon-context.  (Engleză)  // Repararea ADN-ului. - 2016. - Septembrie ( vol. 45 ). - P. 1-24 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2016.07.001 . — PMID 27449479 .