Fenazepam

Fenazepamul (substanța activă - bromdihidroclorofenilbenzodiazepină ) este un medicament din grupa benzodiazepinelor , care are un efect tranchilizant (anxiolitic), anticonvulsivant, hipnotic , relaxant muscular (relaxant muscular) și sedativ [1] . Pulbere cristalină albă sau albă cu o nuanță cremoasă, practic insolubilă în apă, ușor solubilă în alcool , eter, cloroform , solubilă în toluen , benzen , dioxan , dimetilformamidă [2] .

Istoria drogului

Phenazepam este primul tranchilizant cu benzodiazepină creat în URSS .

La începutul anilor 1970, un grup de oameni de știință condus de V.V. Zakusov a primit un ordin guvernamental de a crea un tranchilizant. Molecula a fost sintetizată la Institutul de Fizică și Chimie Odesa al Academiei de Științe a RSS Ucrainei ( S. A. Andronati și A. V. Bogatsky ) [3] . Dezvoltarea fenazepamului este asociată cu numele multor alți oameni de știință proeminenți - S. B. Seredenin și T. A. Voronina (screening farmacologic, selecție și studiu), G. Ya. Avrutsky și Yu. A. Aleksandrovsky (eficacitate și siguranță clinică).

Pentru primirea sa (1974), implementarea (1978) și crearea bazei științifice a unei noi ramuri a medicinei militare ( psihofarmacologie militară ) unui grup de oameni de știință sovietici - G. Ya. Avrutsky, Yu. A. Aleksandrovsky, S. A. Andronati, A. V. Bogatsky , Yu. I. Vikhlyaev , T. A. Voronina, V. V. Zakusov, A. L. Zyuban , B. V. Ovchinnikov , S. B. Seredenin, L. I. Spivak , G. V. Chuchkin  - distins cu Premiul de Stat al URSS [.] [ 1985 ] .

Obținerea

Schema de sinteză conform metodei lui S. A. Andronati, A. V. Bogatsky și Vikhlyaev Yu. I., dezvoltată la Institutul Fizicochimic al Academiei de Științe a RSS Ucrainei [3] :

În primul rând, 2-(o-clorbenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona este obținută prin acilarea p-bromoanilinei cu clorură de acid o-clorobenzoic în prezența  unui catalizator de clorură de zinc . 2-(o-clorbenzoilamino)-5-brom-2-clorbenzofenona este hidrolizată cu acid sulfuric apos pentru a da 2-amino-5-brom-2-clorbenzofonă. 2-Amino-5-bromo-2-clorobenzofona este acilată cu clorhidrat de clorură de acid aminoacetic în cloroform . Apoi se formează clorhidratul de 2-(aminometilcabronilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenonă, care este transformată în bază cu amoniac apos și apoi ciclizată termic în bromodihidroclorfenilbenzodiazepină [2] .

Clorhidratul de clorură de acid aminoacetic este preparat prin tratarea acidului aminoacetic cu clorură de fosfor (V) în cloroform .

Informații generale

Phenazepam este un tranchilizant foarte activ . Puterea acțiunii tranchilizante și anxiolitice (anti-anxietate) depășește celelalte tranchilizante benzodiazepine și abenzodiazepine [6] ; De asemenea, are un pronunțat efect anticonvulsivant, relaxant muscular (relaxant muscular) și hipnotic. Depășește diazepamul în acțiune anti-anxietate și hipnotică [7] . Puterea acțiunii hipnotice este apropiată de nitrazepam [1] . Când este utilizat împreună cu somnifere și medicamente opioide , există o întărire reciprocă a efectului inhibitor asupra sistemului nervos central .

Farmacocinetica

În stadiul studiilor preclinice în experimente pe animale, Golovenko N. Ya. și angajații Universității de Stat din Odesa numite după I. I. Mechnikov au studiat în detaliu parametrii ADME (absorbție, distribuție, metabolism și excreție) ai ingredientului farmaceutic activ fenazepam. Rezultatele obținute au fost incluse în dosarul produsului depus la Autoritatea de Reglementare. Concentrația maximă a medicamentului în plasma sanguină este atinsă la 1-2 ore după administrarea orală . Timpul de înjumătățire este de la 6 la 18 ore.

Indicații

Phenazepam este prescris:

• cu diverse stări nevrotice , asemănătoare nevrozei, psihopate și psihopate, însoțite de anxietate , frică , iritabilitate crescută, labilitate emoțională [1] .
• cu obsesie , fobie , sindroame hipocondriacale , inclusiv hipocondriacalsenestopatice (inclusiv cele rezistente la acțiunea altor tranchilizante); cu fobii și obsesii, sunt deosebit de eficiente în combinație cu perfenazina (etaperazina) și trifluoperazina (triftazina) [8] ,
• cu psihoză psihogenă , reacții de panică etc., deoarece ameliorează starea de anxietate și frică [1] ,
• pentru ameliorarea (înlăturarea) sevrajului de alcool [1] și delirului alcoolic (o afecțiune care apare ca urmare a încetării bruște a consumului de alcool care apare în stadiul II-III al alcoolismului ) [9] ,
• ca anticonvulsivant (în principal pentru convulsii locale, mici, abortive) [8] , și pentru tratamentul pacienților cu epilepsie a lobului temporal și epilepsie mioclonică [10] ,
• ca somnifer _
• pentru sedare în pregătirea operațiilor chirurgicale [11] ,
• pentru prevenirea stresului emoțional și a stărilor de teamă [10] ,
• pentru tratamentul hiperkinezei și ticurilor nervoase [10] ,
• cu rigiditate musculară [10] ,
• cu disfuncţii autonome şi labilitate autonomă [10] .
• reduce tensiunea afectivă în tulburările delirante .

In combinatii:

• cu agitație psihomotorie severă la pacienții maniacali sau psihotici (în combinație cu antipsihotice și săruri de litiu ) [12] :724 .

Mecanism de acțiune

Crește efectul inhibitor al acidului gamma-aminobutiric (GABA) asupra transmiterii impulsurilor nervoase [13] . Stimulează receptorii BD (în centrul alosteric etc.) [13] .

Inhibă reflexele spinale polisinaptice, reduce excitabilitatea structurilor subcorticale ale creierului ( talamus , hipotalamus și sistemul limbic ) [13] .

Efectul anti-anxietate se datorează efectului asupra complexului amigdalei al sistemului limbic [13] . Acest efect reduce anxietatea, frica, anxietatea și stresul emoțional.

Efectul sedativ este asociat cu efectul asupra nucleilor nespecifici ai talamusului și cu formarea reticulară a trunchiului cerebral [13] . În special, acest efect reduce și simptomele de origine nevrotică , frica și anxietatea [13] .

Efectul hipnotic este asociat cu inhibarea celulelor formării reticulare a trunchiului cerebral. Fenazepamul reduce efectele stimulilor autonomi, emoționali , motorii (motorii) care pot perturba mecanismul de a adormi și ajută la adormirea mai rapidă .

Acțiunea anticonvulsivă apare datorită inhibării presinaptice crescute. Starea excitată a focarului (structură nervoasă excitată sau grup de neuroni) nu elimină, dar răspândirea impulsului convulsiv este suprimată.

Acțiunea relaxantă a mușchilor centrale rezultă din inhibarea căilor inhibitoare atât monosinaptice (în mică măsură) cât și polisinaptice aferente spinării. Probabil, este cauzată și inhibarea directă a funcției mușchilor și a nervilor motori.

Contraindicații

Hipersensibilitate (inclusiv la alte benzodiazepine), comă , șoc , miastenia gravis , glaucom cu unghi închis (atac acut sau predispoziție), intoxicație acută cu alcool (cu slăbirea funcțiilor vitale), analgezice narcotice și somnifere, boală pulmonară obstructivă cronică severă (posibil insuficiență respiratorie crescută), insuficiență respiratorie acută, depresie severă (pot apărea tendințe suicidare) ; sarcina (în special primul trimestru), alăptarea, vârsta până la 18 ani (siguranța și eficacitatea nu au fost determinate).

Cu grijă. Insuficiență hepatică și/sau renală, ataxie cerebrală și spinală, antecedente de dependență de droguri, tendință de a abuza de substanțe psihoactive , hiperkinezie, boli organice ale creierului, psihoză (sunt posibile reacții paradoxale), hipoproteinemie, apnee în somn (stabilită sau suspectată), bătrână vârstă.

Efecte secundare

Din partea sistemului nervos central și a sistemului nervos periferic: la începutul tratamentului (în special la pacienții vârstnici) - somnolență, oboseală, amețeli, scăderea capacității de concentrare, ataxie , dezorientare, instabilitate a mersului, încetinirea reacțiilor mentale și motorii, confuzie ; rareori - dureri de cap, euforie , depresie , tremor , pierderi de memorie, tulburări de coordonare a mișcărilor (în special la doze mari), depresie de dispoziție, reacții extrapiramidale distonice (mișcări necontrolate, inclusiv a ochilor), astenie , miastenie gravis , disartrie , convulsii epileptice pacienți cu epilepsie); extrem de rar - reacții paradoxale (accesiuni agresive, agitație psihomotorie , frică, tendințe suicidare, spasme musculare, halucinații , agitație, iritabilitate, anxietate, insomnie).

Din partea organelor hematopoietice: leucopenie , neutropenie , agranulocitoză (frisoane, hipertermie , dureri în gât, oboseală sau slăbiciune excesivă), anemie , trombocitopenie .

Din sistemul digestiv: gură uscată sau salivație, arsuri la stomac , greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, constipație sau diaree ; funcție hepatică anormală, activitate crescută a transaminazelor „ficatului” și a fosfatazei alcaline , icter .
Din sistemul genito-urinar: incontinență urinară, retenție urinară, afectare a funcției renale, scăderea sau creșterea libidoului , dismenoree , priapism.

Reacții alergice: erupție cutanată, mâncărime.

Efect asupra fătului: teratogenitate (în special în primul trimestru), depresie a SNC, insuficiență respiratorie și suprimare a reflexului de sucție la nou-născuții ale căror mame au folosit medicamentul.
Reacții locale: flebită sau tromboză venoasă (roșeață, umflare sau durere la locul injectării).

Altele: dependență, dependență de droguri; scăderea tensiunii arteriale; rareori - tulburări de vedere ( diplopie ), scădere în greutate, tahicardie .

Cu o scădere bruscă a dozei sau întreruperea aportului, sindromul de „sevraj” (iritabilitate, nervozitate, tulburări de somn, disforie, spasm al mușchilor netezi ai organelor interne și mușchilor scheletici, depersonalizare , transpirație crescută, depresie, greață, vărsături, tremor, tulburări de percepție, inclusiv hiperacuză , parestezie , fotofobie ; tahicardie, convulsii, rareori psihoză acută).

Corectarea efectelor secundare

Ca un corector care reduce sau înlătură efectele secundare ale fenazepamului, mezocarbul (sydnocarb) este eficient, la fel ca un antagonist specific al receptorului benzodiazepinelor flumazenil [1] .

Supradozaj

Simptome: somnolență severă, confuzie prelungită, scăderea reflexelor, disartrie prelungită, nistagmus, tremor, bradicardie, dificultăți de respirație sau dificultăți de respirație, scăderea tensiunii arteriale, comă.

Tratament: lavaj gastric, cărbune activat. Terapia simptomatică (menținerea respirației și a tensiunii arteriale), introducerea flumazenilului (în spital). Hemodializa este ineficientă.

Aplicare, dozare

Alocați fenazepam în interior sub formă de tablete. În ambulatoriu, adulților li se prescriu 0,00025-0,0005 g (0,25-0,5 mg) de 2-3 ori pe zi [1] . În spital, doza zilnică poate fi crescută la 0,003–0,005 g (3–5 mg) [1] ; în tratamentul epilepsiei, doza zilnică este de la 0,002 la 0,01 g (2-10 mg) [1] .

Pentru a opri sevrajul de alcool, se prescriu 0,0025-0,005 g (2,5-5 mg) pe zi [1] . Pentru tulburări de somn, luați 0,00025-0,001 g (0,25-1 mg) cu 20-30 de minute înainte de culcare [1] . Uneori, doza este crescută la 0,0025 g (2,5 mg) [1] . Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 0,01 g [1] .

În tratamentul depersonalizării , fenazepamul este prescris în doze zilnice mari (4-8 mg) și foarte mari (până la 20 mg), ceea ce se explică prin faptul că pacienții cu depersonalizare sunt rezistenți nu numai la efectul terapeutic al benzodiazepinelor, dar și la efectele lor secundare [14]

Pentru tratamentul anxietății ușoare cu terapie de lungă durată - 0,5-3 mg pe zi, cu anxietate severă (doze maxime) - 3-10 mg [12] :726 .

Intoxicare

Există deprimarea activității cardiace, respiratorii, precum și deprimarea conștienței, mișcări necontrolate, confuzie severă.

Interacțiuni

Îmbunătățește efectele alcoolului , antipsihoticelor , antidepresivelor , analgezicelor , somniferelor [1] și sedativelor [15] :619 . Combinația de fenazepam cu alcool este deosebit de periculoasă. Pe lângă faptul că combinația de fenazepam și o serie de alte tranchilizante cu alcool provoacă o creștere a efectelor sedative și hipnotice, această combinație poate provoca intoxicație patologică , depresie respiratorie, comă , stop respirator, deces [16] . Fenazepamul nu trebuie combinat cu barbiturice și inhibitori MAO . Utilizarea combinată a fenazepamului și a inhibitorilor MAO poate duce la efecte toxice asupra sistemului nervos central [15] :619 .

Depozitare

Phenazepam trebuie păstrat într-un loc uscat, răcoros, ferit de lumină.

Statut juridic

În Rusia

În Rusia, fenazepamul nu este inclus în „ Lista stupefiantelor, substanțelor psihotrope și precursorii lor supuși controlului în Federația Rusă ” (spre deosebire de alte benzodiazepine din Lista III: alprazolam , diazepam , clonazepam , lorazepam ). Cu toate acestea, începând cu 22 martie 2021, bromdihidroclorfenilbenzodiazepina a fost inclusă în „Secțiunea II a Nomenclatorului substanțelor puternice și toxice care nu sunt precursori ai stupefiantelor și substanțelor psihotrope”, precum și în „Lista substanțelor puternice în scopul Articolul 234 și alte articole din Codul Penal al Federației Ruse”. Dimensiunea mare a substanțelor puternice în sensul articolului 234 din Codul penal al Federației Ruse este stabilită la 300 de grame [17] . În acest sens, fenazepamul este supus contabilității subiect-cantitative. Aceasta înseamnă eliberarea medicamentului conform unei prescripții eliberate pe formularul de prescripție 148-1 / y-88 (rețeta este valabilă 15 zile de la data externării de către medic) [18] . De asemenea, producătorii și farmaciile sunt obligate să păstreze jurnalele privind eliberarea substanței.

Narcolog și director al filialei Centrului Național de Cercetări Medicale pentru Psihiatrie și Narcologie, numită după Serbsky Tatyana Klimenko, și-a exprimat opinia că fenazepamul nu a fost înregistrat cantitativ de mult timp, deoarece compania producătoare Valenta Pharm a avut un impact asupra autorităților și astfel a realizat o creștere a vânzărilor medicamentului [19] .

În alte țări

În Ucraina, în conformitate cu Decretul Cabinetului de Miniștri al Ucrainei din 6 mai 2000 nr. 770, fenazepamul face parte din Lista II a listei stupefiante, substanțe psihotrope și precursori, a căror circulație pe teritoriul Ucrainei este limitată și pentru care sunt permise excepții de la anumite măsuri de control [20] .

În SUA, fenazepamul nu este aprobat de Food and Drug Administration , deci este interzisă vânzarea ca medicament, dar nici nu este inclus în lista substanțelor controlate [21] .

În Germania, fenazepamul se află în Lista III ( germană:  Anlage III ), vânzarea și deținerea acestui medicament fără prescripție medicală este considerată ilegală [22] . Medicamentul poate fi prescris de medici, dar este necesar un formular special de prescripție.

Deciziile ONU și OMS

La 18 martie 2016, a fost inclusă de Comisia ONU pentru Stupefiante în lista substanţelor supuse controlului special [23] . Un comitet al OMS a recomandat adăugarea fenazepamului la Lista IV a Convenției din 1971 privind substanțele psihotrope [24] împreună cu majoritatea celorlalte tranchilizante benzodiazepine.

Import pe teritoriul vamal

Fenazepamul este enumerat în anexa la Decizia Consiliului Comisiei Economice Eurasiatice „Cu privire la măsurile de reglementare netarifară” în lista secțiunii „Stupefiante, substanțe psihotrope și precursorii acestora” din lista mărfurilor cu privire la pentru care se instituie o procedură de autorizare pentru import pe teritoriul vamal al Uniunii Economice Eurasiatice și/sau export de pe teritoriul vamal al Uniunii Economice Eurasiatice [25] . Aceasta înseamnă că medicamentul trebuie să facă obiectul unei declarații vamale, nedeclararea fenazepamului la vamă  este o infracțiune administrativă conform articolului 16.2 Partea 1 din Codul de infracțiuni administrative al Federației Ruse .

Link -uri

• Instrucțiuni pentru utilizarea medicală a medicamentului Phenazepam® . Registrul de stat al medicamentelor . Ministerul Sănătății al Federației Ruse (19 octombrie 2018). Preluat: 16 iunie 2019. (Rusă)  (link indisponibil)
• Articol de farmacopee FS 42-0285-07 . - Ministerul Sănătății al Federației Ruse, 2007.
• Phenazepam® (Phenazepamum) . [Instrucțiuni de utilizare și formulă] . Enciclopedia medicamentelor și produselor farmaceutice RLS® (12 septembrie 2018) . (Rusă)
• Bromdihidroclorfenilbenzodiazepină (Bromdihidroclorfenilbenzodiazepină) . [Descrierea substanței active] . Enciclopedia medicamentelor și produselor farmaceutice RLS® . (Rusă)

Note

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Mashkovsky M. D. Medicamente. - Ed. a XVI-a. - M . : New wave, 2012. - S. 79-80. — 1216 p. — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
2. ↑ 1 2 Yakhontov, L. N. Medicamente sintetice / L. N. Yakhontov, R. G. Glushkov. - M  .: Medicină , 1983. - S. 215-216. — 272 p. - 8300 de exemplare.  - LBC  52,81 . - UDC  615.2 / .3.012.1 .
3. ↑ 1 2 Bogatsky, A.V. Descrierea invenției la certificatul de drept de autor 484873  : Substanță cu activitate tranchilizantă, hipnotică și anticonvulsivă: [ arh. 16 iunie 2019 ] / A. V. Bogatsky, S. A. Andronati, Yu. I. Vikhlyaev ... [ și alții ] . - 1975. - 2 p. - 559 de exemplare.  - UDC  615.782 (088.8) .
4. ↑ Noiembrie . Uniunea Internațională Socio-Ecologică . - [lista de date memorabile]. Preluat la 16 iunie 2019. Arhivat din original la 4 martie 2016. (Rusă)
5. ↑ Bogatsky Alexey Vsevolodovici . Biografie.ru . Preluat la 16 iunie 2019. Arhivat din original la 8 august 2019. (Rusă)
6. ↑ Nuller Yu. L. Depresie și depersonalizare.
7. ↑ Kharkevich D. A. Farmacologie. - Ed. a 10-a. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - S. 304. - 908 p. — ISBN 978-5-9704-0850-6 .
8. ↑ 1 2 Bazhin A. A. Manual de psihofarmacologie. - Sankt Petersburg. : SpecLit, 2009. - S. 46. - 64 p. - ISBN 978-5-299-00399-4 .
9. ↑ O. Syropyatov, N. Dzeruzhinskaya, O. Druz et al. Urgent conditions in narcology. Ghid de studiu . - Știință. Svit, 2017. - P. 178. - ISBN 978-5-457-49030-7 . (Rusă)
10. ↑ 1 2 3 4 5 Certificat de înregistrare - Phenazepam. Instruire . Registrul de stat al medicamentelor . PJSC „Valenta Pharm” (2017). Consultat la 21 noiembrie 2017. Arhivat din original la 1 decembrie 2017. (nedefinit)
11. ↑ R. V. Buzunov. Insomnia în practica unui terapeut. Arhivat pe 15 iulie 2015 la Wayback Machine
12. ↑ 1 2 V. G. Kukes. Farmacologie clinică. - Ed. a 3-a, revizuită. si suplimentare - M. : GEOTAR-Media, 2006. - 944 p. — ISBN 5-9704-0287-7 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 6 Farmacoterapia rațională în practica psihiatrică: un ghid pentru practicieni / Ed. ed. Iu. A. Aleksandrovsky, N. G. Neznanov. - M. : Litterra, 2014. - S. 206. - 1080 p. — (Farmacoterapie rațională). — ISBN 978-5-4235-0134-1 .
14. ↑ Nuller Yu. L. Diagnostic and therapy of depersonalization disorder.
15. ↑ 1 2 Interacțiunea medicamentelor și eficacitatea farmacoterapiei / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; ed. prof. I. M. Pertseva. - Harkov: Editura Megapolis, 2001. - 784 p. - 5000 de exemplare.  — ISBN 996-96421-0-X .
16. ↑ Cel mai nou ghid. Medicamente . — OLMA Media Group. - P. 60. - ISBN 978-5-224-05129-8 . (Rusă)
17. ↑ Decretul Guvernului Federației Ruse din 18 septembrie 2020 Nr. 1495 . Documente vamale . Alta Soft . Data accesului: 19 martie 2021. (Rusă)
18. ↑ Ordinul Ministerului Sănătății al Federației Ruse din 11 iulie 2017 nr. 403n „Cu privire la aprobarea regulilor de eliberare a medicamentelor de uz medical, inclusiv a medicamentelor imunobiologice, de către organizațiile de farmacie, întreprinzătorii individuali autorizați pentru activități farmaceutice” . www.garant.ru _ Preluat la 19 martie 2021. Arhivat din original la 14 aprilie 2021. (nedefinit)
19. ↑ Prozac și versuri, Raport despre dependența de droguri în rândul tinerilor ruși . Proiect (6 decembrie 2018). Preluat la 11 ianuarie 2019. Arhivat din original la 11 ianuarie 2019. (nedefinit)
20. ↑ Despre confirmarea transferului de stupefiante, discursuri psihotrope și precursori - Decret din 6 mai 2000. Nr. 770 Copie de arhivă din 30 octombrie 2017 la Wayback Machine  (ukr.)
21. ↑ Asistentă medicală din New York condamnată pentru că a vândut pe internet fenazepam „medicament de petrecere” neaprobat  . Departamentul de Justiție al SUA (10 octombrie 2012). Consultat la 22 noiembrie 2017. Arhivat din original la 26 ianuarie 2018.
22. ↑ Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (Betäubungsmittelgesetz - BtMG) Anlage III (zu § 1 Abs. 1) (verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel)  (germană) . Bundesministerium für Justiz und Verbraucherschutz. Consultat la 22 noiembrie 2017. Arhivat din original la 10 noiembrie 2017.
23. ↑ UNODC: Șapte substanțe listate ca substanțe controlate la cea de-a 59-a sesiune a Comisiei pentru droguri narcotice, arhivată la 9 august 2016 la Wayback Machine
24. ↑ Comitetul de experți al OMS pentru dependența de droguri al 37-lea raport Arhivat la 9 august 2016 la Wayback Machine // Organizația Mondială a Sănătății
25. ↑ Hotărârea Consiliului de Administrație al Comisiei Economice Eurasiatice din 21 aprilie 2015 Nr. 30 „Cu privire la măsurile de reglementare netarifară” Copie de arhivă din 17 martie 2017 pe Wayback Machine . Lista I din Secțiunea 2.12 „Stupefiante, substanțe psihotrope și precursorii acestora”