Ucigași induși de citokine

Celulele ucigașe induse de citokine ( de exemplu, celulele ucigașe induse  de citokine, CIK ) sunt un grup de celule imune efectoare care combină proprietățile limfocitelor T și ale ucigașilor naturali . Ele pot fi obținute ex vivo prin incubarea celulelor mononucleare din sângele periferic sau din cordonul ombilical cu interferon-γ (INF-γ), anticorp monoclonal anti-CD3 , interleukina 1 umană recombinată (IL-1) și interleukina 2 (IL-2).

Spre deosebire de majoritatea celulelor imune , care necesită ca molecule de complex major de histocompatibilitate ( MHC ) să fie prezente pe suprafața celulelor infectate pentru a recunoaște un antigen , ucigașii induși de citokine pot recunoaște celulele infectate și maligne în absența anticorpilor și a MHC, oferind astfel un răspuns imun rapid nespecific ... Datorită acestui fapt, ucigașii induși de citokine pot distruge celulele fără MHC, care nu pot recunoaște celulele T și alte celule ale sistemului imunitar [1] [2] [3] . CD3 + CD56 + CIK complet diferențiat poate distruge celulele tumorale , ambele purtând MHC pe suprafața lor și neexprimând MHC. Datorită proprietăților descrise, CIK-urile pot deveni baza pentru noi metode de tratare a bolilor virale și oncologice [4] .

Istoria studiului

Ucigașii induși de citokine au fost descriși pentru prima dată în 1991 de G. H. Schmidt-Wolf [1] . De asemenea, a testat pentru prima dată CIK ca bază a terapiei cancerului în 1999 [5] . CIK-urile și-au primit numele deoarece sunt necesare mai multe citokine pentru diferențierea lor completă. Uneori, CIK-urile sunt denumite și celule T asemănătoare NK, deoarece sunt aproape de celulele ucigașe naturale sau celulele NK. Uneori se propune să se considere CIK ca un fel de celule NKT [6] .

Diferențiere

S-a demonstrat că limfocitele expuse la INF-y, anticorpii monoclonali anti-CD3 , precum și IL-1 și IL-2 dobândesc capacitatea de a liza celule maligne proaspete (necultivate) prelevate atât din tumori primare, cât și din metastaze . Aceste limfocite convertite pot ucide chiar și celulele ucigașul natural și ucigașul activat de limfokine (LAK) . CIK poate fi obținut și din celulele mononucleare din sângele periferic și din sângele din cordonul ombilical. După ce celulele izolate ex vivo sunt expuse la anticorpi INF-γ, anti-CD3, IL-1 și IL-2, acestea se diferențiază în CIK, proliferând pe parcurs [1] [2] [4] [7] .

Funcții

Mecanismul de acțiune al CIK diferă de cel al celulelor NK și LAK, deoarece pot liza celulele care sunt rezistente la celulele NK și LAK. Principala proprietate a CIK este combinația de fenotipuri de celule NK și celule T. Din acest motiv, au o activitate antitumorală pronunțată, care nu depinde de prezența MHC pe suprafața celulelor maligne [2] [4] . Celulele diferitelor tipuri de cancer pot fi ținta CIK. Mecanismul specific al recunoașterii celulelor tumorale și al citotoxicității prezentate de CIK este încă necunoscut. Pe lângă recunoașterea prin receptorii celulelor T și CD3, CIK-urile pot recunoaște celulele canceroase prin contacte intercelulare , mediate de NKG2D , DNAM-1 și NKp30 . Prin acești receptori și markeri de suprafață celulele CIK recunosc și ucid celulele care nu exprimă MHC, așa cum a fost demonstrat în tumorile neimunogene, alogene și singeneice Celulele tumorilor solide și hematologice caracterizate prin supraexprimarea liganzilor NKG2D sunt una dintre principalele ținte ale citolizei mediate de CIK . Deși CIK-urile recunosc cu succes celulele infectate cu virus și celulele maligne, nu prezintă activitate împotriva celulelor normale [1] [2] [3] [4] .

S-a demonstrat că activitatea CIK poate fi suprimată de celulele T reglatoare [8] . În plus, se acumulează dovezi că celulele dendritice pot spori proprietățile antitumorale ale CIK, iar co-cultivarea CIK și a celulelor dendritice reduce numărul de celule T reglatoare în populațiile CIK, crescând astfel proporția de celule CD3+CD56+ în populație . 9] [10] .

În condiții experimentale, oamenii de știință au reușit să obțină CIK-uri transfectate cu gene care codifică citokinele de care au nevoie, cum ar fi IL-2. CIK modificate genetic se disting printr-o rată crescută de proliferare și o citotoxicitate crescută [11] . Modificate în acest fel CIK în 1999 au fost testate pentru tratamentul a zece pacienţi cu cancer metastatic [5] . S-a demonstrat că, în condiții in vitro , CIK-urile redirecționate de receptorii de antigen himeric către celulele tumorale care exprimă anumiți antigeni distrug cu succes celulele tumorale care exprimă antigenul [12] [13] . Activitatea CIK poate fi îmbunătățită suplimentar in vitro și in vivo folosind anticorpi bispecifici care leagă CIK la celulele maligne [14] [15] .

Semnificație clinică

Terapia CIK împreună cu administrarea de IL-2 a fost testată cu succes la șoareci și la oameni. Într-un număr mare de studii clinice de fază I și II , celulele autologe și alogene induse de citokine au demonstrat un potențial citotoxic ridicat împotriva diferitelor celule canceroase, cu efecte secundare minime . În multe cazuri, terapia CIK a reușit să obțină remiterea completă a tumorii, să îmbunătățească semnificativ supraviețuirea și să îmbunătățească calitatea vieții, chiar și pentru pacienții în stadii avansate de cancer. În timp ce utilizarea CIK ca terapie nu depășește sfera de aplicare a studiilor clinice, totuși, în viitor, acestea au potențialul de a deveni terapie de primă linie în cancer [16] [17] .

În 2011, a fost înființat Registrul internațional al celulelor CIK (IRCC) pentru a colecta informații despre studiile clinice care implică CIK și pentru a analiza rezultatele. Sarcinile prioritare ale IRCC sunt identificarea eficacității și efectelor secundare ale terapiei bazate pe CIK [16] [17] .

Note

1. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf IG , Negrin RS , Kiem HP , Blume KG , Weissman IL Utilizarea unui model SCID de limfom șoarece/uman pentru a evalua celulele ucigașe induse de citokine cu activitate puternică a celulelor antitumorale.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 1991. - 1 iulie ( vol. 174 , nr. 1 ). - P. 139-149 . - doi : 10.1084/jem.174.1.139 . — PMID 1711560 .
2. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf IG , Lefterova P. , Mehta BA , Fernandez LP , Huhn D. , Blume KG , Weissman IL , Negrin RS Caracterizarea fenotipică și identificarea celulelor efectoare implicate în recunoașterea celulelor tumorale a celulelor ucigașe induse de citokine .  (engleză)  // Hematologie experimentală. - 1993. - Decembrie ( vol. 21 , nr. 13 ). - P. 1673-1679 . — PMID 7694868 .
3. ↑ 1 2 Lu PH , Negrin RS O populație nouă de celule CD3+CD56+ umane extinse derivate din celule T cu activitate antitumorală puternică in vivo la șoareci cu imunodeficiență combinată severă.  (engleză)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1994. - 15 august ( vol. 153 , nr. 4 ). - P. 1687-1696 . — PMID 7519209 .
4. ↑ 1 2 3 4 Pievani A. , Borleri G. , Pende D. , Moretta L. , Rambaldi A. , Golay J. , Introna M. Dual-functional capability of CD3+CD56+ CIK cells, a T-cell subset that acquires funcția NK și păstrează citotoxicitatea specifică mediată de TCR.  (engleză)  // Sânge. - 2011. - 22 septembrie ( vol. 118 , nr. 12 ). - P. 3301-3310 . - doi : 10.1182/blood-2011-02-336321 . — PMID 21821703 .
5. ↑ 1 2 Schmidt-Wolf IG , Finke S. , Trojaneck B. , Denkena A. , Lefterova P. , Schwella N. , Heuft HG , Prange G. , Korte M. , Takeya M. , Dorbic T. , Neubauer A. , Wittig B. , Huhn D. Studiu clinic de fază I care aplică celule efectoare imunologice autologe transfectate cu gena interleukina-2 la pacienții cu cancer renal metastatic, cancer colorectal și limfom.  (engleză)  // British Journal of Cancer. - 1999. - noiembrie ( vol. 81 , nr. 6 ). - P. 1009-1016 . - doi : 10.1038/sj.bjc.6690800 . — PMID 10576658 .
6. ↑ Godfrey DI , MacDonald HR , Kronenberg M. , Smyth MJ , Van Kaer L. NKT cells: what's in a name?  (engleză)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2004. - Martie ( vol. 4 , nr. 3 ). - P. 231-237 . - doi : 10.1038/nri1309 . — PMID 15039760 .
7. ↑ Introna M. , Pievani A. , Borleri G. , Capelli C. , Algarotti A. , Micò C. , Grassi A. , Oldani E. , Golay J. , Rambaldi A. Feasibility and safety of adoptive immunotherapy with CIK cells after transplant de sânge din cordonul ombilical.  (eng.)  // Biologia transplantului de sânge și măduvă : Jurnalul Societății Americane pentru transplantul de sânge și măduvă. - 2010. - noiembrie ( vol. 16 , nr. 11 ). - P. 1603-1607 . - doi : 10.1016/j.bbmt.2010.05.015 . — PMID 20685246 .
8. ↑ Li H. , Yu JP , Cao S. , Wei F. , Zhang P. , An XM , Huang ZT , Ren XB CD4 +CD25 + celulele T reglatoare au scăzut activitatea antitumorală a celulelor ucigașe induse de citokine (CIK) ale plămânilor bolnavi de cancer.  (Engleză)  // Journal of Clinical Immunology. - 2007. - Mai ( vol. 27 , nr. 3 ). - P. 317-326 . - doi : 10.1007/s10875-007-9076-0 . — PMID 17468835 .
9. ↑ Märten A. , Ziske C. , Schöttker B. , Renoth S. , Weineck S. , Buttgereit P. , Schakowski F. , von Rücker A. , ​​Sauerbruch T. , Schmidt-Wolf IG Interacțiuni între celulele dendritice și induse de citokine celulele ucigașe conduc la o activare a ambelor populații.  (engleză)  // Jurnalul de imunoterapie (Hagerstown, Md.: 1997). - 2001. - noiembrie ( vol. 24 , nr. 6 ). - P. 502-510 . - doi : 10.1097/00002371-200111000-00007 . — PMID 11759073 .
10. ↑ Schmidt J. , Eisold S. , Büchler MW , Märten A. Celulele dendritice reduc numărul și funcția celulelor CD4+CD25+ în celulele ucigașe induse de citokine derivate de la pacienții cu carcinom pancreatic.  (Engleză)  // Imunologie cancerului, Imunoterapie : CII. - 2004. - noiembrie ( vol. 53 , nr. 11 ). - P. 1018-1026 . - doi : 10.1007/s00262-004-0554-4 . — PMID 15185013 .
11. ↑ Jäkel CE , Schmidt-Wolf IG O actualizare privind noile strategii de imunoterapie adoptivă pentru tumorile solide cu celule ucigașe induse de citokine.  (Engleză)  // Opinia expertului asupra terapiei biologice. - 2014. - iulie ( vol. 14 , nr. 7 ). - P. 905-916 . - doi : 10.1517/14712598.2014.900537 . — PMID 24673175 .
12. ↑ Hombach AA , Rappl G. , Abken H. Armarea celulelor ucigașe induse de citokine cu receptori de antigen himeric: CD28 depășește „super-stimularea” combinată CD28-OX40.  (eng.)  // Molecular Therapy : The Journal of the American Society of Gene Therapy. - 2013. - Decembrie ( vol. 21 , nr. 12 ). - P. 2268-2277 . - doi : 10.1038/mt.2013.192 . — PMID 23985696 .
13. ↑ Tettamanti S. , Marin V. , Pizzitola I. , Magnani CF , Giordano Attianese GM , Cribioli E. , Maltese F. , Galimberti S. , Lopez AF , Biondi A. , Bonnet D. , Biagi E. Targeting of acute myeloid leucemie de către celulele ucigașe induse de citokine redirecționate cu un nou receptor de antigen himeric specific CD123.  (Engleză)  // British Journal Of Hematology. - 2013. - Mai ( vol. 161 , nr. 3 ). - P. 389-401 . - doi : 10.1111/bjh.12282 . — PMID 23432359 .
14. ↑ Chan JK , Hamilton CA , Cheung MK , Karimi M. , Baker J. , Gall JM , Schulz S. , Thorne SH , Teng NN , Contag CH , Lum LG , Negrin RS Uciderea îmbunătățită a cancerului ovarian primar prin redirecționarea citokinelor autologe. celule ucigașe induse cu anticorpi bispecifici: un studiu preclinic.  (Engleză)  // Clinical Cancer Research: Un Jurnal Oficial al Asociației Americane pentru Cancer Research. - 2006. - 15 martie ( vol. 12 , nr. 6 ). - P. 1859-1867 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2019 . — PMID 16551871 .
15. ↑ Tita-Nwa F. , Moldenhauer G. , Herbst M. , Kleist C. , Ho AD , Kornacker M. Celulele ucigașe induse de citokine vizate de noul anticorp bispecific CD19xCD5 (HD37xT5.16) lizează eficient celulele limfomului B.  (Engleză)  // Imunologie cancerului, Imunoterapie : CII. - 2007. - Decembrie ( vol. 56 , nr. 12 ). - P. 1911-1920 . - doi : 10.1007/s00262-007-0333-0 . — PMID 17487487 .
16. ↑ 1 2 Schmeel LC , Schmeel FC , Coch C. , Schmidt-Wolf IG Celulele ucigașe induse de citokine (CIK) în imunoterapia cancerului: raport al registrului internațional al celulelor CIK (IRCC).  (Engleză)  // Journal of Cancer Research And Clinical Oncology. - 2015. - Mai ( vol. 141 , nr. 5 ). - P. 839-849 . - doi : 10.1007/s00432-014-1864-3 . — PMID 25381063 .
17. ↑ 1 2 Hontscha C. , Borck Y. , Zhou H. , Messmer D. , Schmidt-Wolf IG Studii clinice asupra celulelor CIK: primul raport al registrului internațional al celulelor CIK (IRCC).  (Engleză)  // Journal of Cancer Research And Clinical Oncology. - 2011. - Februarie ( vol. 137 , nr. 2 ). - P. 305-310 . - doi : 10.1007/s00432-010-0887-7 . — PMID 20407789 .