KLRK1

Proteina membranară integrală NKG2-D tip II (proteina membranară integrală NKG2-D tip II; CD314) este o proteină transmembranară din familia CD94/NKG2 a receptorilor de tip C de lectină [1] , un produs al genei umane KLRK1 localizate de NK complex de gene pe cromozomul 6 la șoareci [2] și pe cromozomul 12 la om [3] . La om, proteina este exprimată pe celulele natural killer , limfocitele γδ-T și celulele T CD8 + αβ și macrofagele activate [4] . NKG2D este un receptor pentru proteinele antigene auto-induse din familiile MIC și RAET1/ULBP , care apar pe suprafața celulelor stresate, a celulelor maligne și a celulelor infectate [5] .

Structura

La om, complexul receptor NKG2D este o structură hexamerică. NKG2D însuși formează un homodimer ale cărui ectodomenii servesc la legarea ligandului [6] . Fiecare monomer NKG2D este asociat cu proteina dimer de semnal adaptor DAP10 prin interacțiuni electrostatice între restul de arginină încărcat pozitiv de pe receptor și reziduurile de acid aspartic încărcate negativ ale fragmentului transmembranar al proteinei adaptoare [7] . După legarea ligandului, proteina adaptor DAP10 transferă semnalul prin recrutarea subunității p85 PI3K și a complexului Grb2 - Vav1 , care declanșează transducția suplimentară a semnalului [8] .

La șoareci, îmbinarea alternativă are ca rezultat două izoforme de NKG2D : NKG2D-L lung și NKG2D-S scurt . Izoforma lungă a NKG2D-L, ca o proteină umană, leagă DAP10 , iar izoforma scurtă leagă două proteine ​​adaptoare DAP10 și DAP12 . [9] . În același timp, DAP10 recrutează subunitatea p85 PI3K și complexul Grb2 - Vav1 [8] , în timp ce DAP12 , care are un motiv de activare a ITAM , activează căile de semnalizare a tirozain kinazei Syk și Zap70 [10] .

Liganzii NKG2D

Liganzii NKG2D sunt proteine ​​auto-inductoare care sunt complet absente sau prezente la niveluri extrem de scăzute pe suprafața celulelor normale, dar sunt exprimate pe suprafața celulelor infectate, transformate, senile și stresate. Expresia lor poate fi reglată la diferite niveluri prin mai multe căi de semnalizare a stresului [11] . Unul dintre cele mai importante dintre aceste mecanisme este răspunsul la ADN-ul deteriorat. Stresul genotoxic, întârzierea replicării ADN, proliferarea celulară slab reglată în oncogeneză , replicarea virală sau unele produse virale activează kinazele ATM și ATR . Aceste kinaze suprareglează răspunsul la deteriorarea ADN-ului, care este implicat în reglarea pozitivă a expresiei liganzilor NKG2D. Astfel, răspunsul la deteriorarea ADN-ului reglează răspunsul imun înnăscut la prezența celulelor potențial dăunătoare [12] .

Toți liganzii NKG2D sunt molecule MHC omoloage clasa I și aparțin a două familii: MIC și RAET1/ULBP .

Liganzi ai familiei MIC

Genele familiei MIC sunt localizate în complexul major de histocompatibilitate (MHC) și includ 8 membri ( MICA la MICG ), dintre care doar MICA și MICB formează transcrieri funcționale. Proteinele acestei familii sunt prezente numai la om și absente la șoareci [13] .

Liganzi ai familiei RAET1/ULBP

Dintre membrii cunoscuți ai familiei de gene umane RAET1/ULBP , 6 gene codifică proteine ​​funcționale: RAET1E/ULBP4 , RAET1G/ULBP5 , RAET1H/ULBP2 , RAET1/ULBP1 , RAET1L/ULBP6 , RAET1N/ULBP3 . La șoarece, ortologii din familia RAET1/ULBP sunt împărțiți în 3 subfamilii: Rae-1 , H60 și MULT-1 [13] .

Funcții

NKG2D este principalul receptor de recunoaștere responsabil de detectarea și eliminarea celulelor transformate și infectate, deoarece liganzii acestui receptor sunt induși ca urmare a infecției sau a stresului genomic, cum ar fi oncogeneza [14] . În celulele ucigașe naturale , NKG2D servește ca receptor de activare, care în sine este capabil să inducă un răspuns celular imun citotoxic. Pe suprafața celulelor T CD8 + , receptorul NKG2D oferă un semnal de costimulare care activează celulele [15] .

Rolul în infecția virală

Virușii sunt agenți patogeni intracelulari și pot induce expresia liganzilor de stres NKG2D . Deoarece NKG2D  este un factor imunitar important în controlul antiviral, acesta din urmă dezvoltă mecanisme adaptative pentru a-l evita [16] . Astfel, citomegalovirusul conține gena proteinei UL16 , care leagă liganzii NKG2D ULBP1 , ULBP2 (de unde și numele acestuia din urmă) și MICB și previne astfel apariția acestor liganzi pe suprafața unei celule infectate [17] .

Rol în controlul oncogenezei

Deoarece celulele canceroase sunt sub stres, ele exprimă liganzi NKG2D , ceea ce le face susceptibile la liza de către celulele ucigașe naturale. Astfel, numai celulele canceroase care sunt capabile să scape de aceasta pot prolifera [16] [18] .

Rol în curățarea celulelor senescente

În timpul îmbătrânirii celulare , ca urmare a unui răspuns la deteriorarea ADN-ului, celulele exprimă liganzi NKG2D , ceea ce contribuie la liza lor mediată de ucigași naturali din cauza exocitozei granulare [19] [20] .

Note

1. ^ Houchins JP, Yabe T., McSherry C., Bach FH Analiza secvenței ADN a NKG2, o familie de clone de ADNc înrudite care codifică proteine ​​​​de membrană integrale de tip II pe celulele umane ucigașe naturale  // The  Journal of Experimental Medicine : jurnal. — Rockefeller University Press, 1991. - Aprilie ( vol. 173 , nr. 4 ). - P. 1017-1020 . - doi : 10.1084/jem.173.4.1017 . — PMID 2007850 .
2. ↑ Brown MG, Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons PA, Levy ER, Scalzo AA, Yokoyama MW A 2-Mb YAC contig și harta fizică a complexului de gene ucigașe naturale pe cromozomul  6 de șoarece  // Genomica  : jurnal. - 1997. - Vol. 42 , nr. 1 . - P. 16-25 . doi : 10.1006/ geno.1997.4721 . — PMID 9177771 .
3. ↑ Yabe T., McSherry C., Bach FH, Fisch P., Schall RP, Sondel PM, Houchins JP O familie multigenă pe cromozomul uman 12 codifică lectine natural killer-cell  //  Immunogenetics : journal. - 1993. - Vol. 37 , nr. 6 . - P. 455-460 . - doi : 10.1007/BF00222470 . — PMID 8436421 .
4. ↑ Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips JH, Lanier LL, Spies T. Activarea celulelor NK și a celulelor T de către NKG2D, un receptor pentru MICA indusă de stres  //  Science : journal. - 1999. - iulie ( vol. 285 , nr. 5428 ). - P. 727-729 . - doi : 10.1126/science.285.5428.727 . — PMID 10426993 .
5. ↑ Rolurile Raulet DH ale imunoreceptorului NKG2D și liganzilor săi   // Nature Reviews . Imunologie  : jurnal. - Nature Publishing Group , 2003. - Octombrie ( vol. 3 , nr. 10 ). - P. 781-790 . - doi : 10.1038/nri1199 . — PMID 14523385 .
6. ↑ Li P., Morris DL, Willcox BE, Steinle A., Spies T., Strong RK Structura complexă a imunoreceptorului activator NKG2D și a ligandului MHC de clasă I asemănător MICA  // Nature Immunology  : journal  . - 2001. - Mai ( vol. 2 , nr. 5 ). - P. 443-451 . - doi : 10.1038/87757 . — PMID 11323699 .
7. ↑ Garrity D., Call ME, Feng J., Wucherpfennig KW Receptorul activator NKG2D se asamblează în membrană cu doi dimeri de semnalizare într-o structură hexamerică   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Mai ( vol. 102 , nr. 21 ). - P. 7641-7646 . - doi : 10.1073/pnas.0502439102 . — PMID 15894612 .
8. ↑ 1 2 Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ  NKG2D -mediat de semnalizare necesită un intermediar Grb2-Vav1 legat de DAP10 și fosfatidilinozitol-3-kinază în celulele ucigase naturale umane  // Nature Immunology  : journal . - 2006. - Mai ( vol. 7 , nr. 5 ). - P. 524-532 . doi : 10.1038 / ni1325 . — PMID 16582911 .
9. ↑ Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E., Raulet DH Asociațiile selective cu proteinele de semnalizare determină activitatea stimulatoare versus costimulatoare a NKG2D  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - Decembrie ( vol. 3 , nr. 12 ). - P. 1142-1149 . doi : 10.1038 / ni858 . — PMID 12426565 .
10. ↑ Gilfillan S., Ho EL, Cella M., Yokoyama WM, Colonna M. NKG2D recrutează doi adaptori distincti pentru a declanșa activarea și costimularea celulelor NK  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - Decembrie ( vol. 3 , nr. 12 ). - P. 1150-1155 . doi : 10.1038 / ni857 . — PMID 12426564 .
11. ↑ Raulet DH, Gasser S., Gowen BG, Deng W., Jung H. Regulament of ligands for the NKG2D activating receptor  // Annual Review of Immunology  : journal  . - 2013. - 1 ianuarie ( vol. 31 , nr. 1 ). - P. 413-441 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095951 . — PMID 23298206 .
12. ↑ Gasser S., Orsulic S., Brown EJ, Raulet DH Calea de deteriorare a ADN-ului reglează liganzii sistemului imunitar înnăscut ai receptorului NKG2D  //  Nature: journal. - 2005. - august ( vol. 436 , nr. 7054 ). - P. 1186-1190 . - doi : 10.1038/nature03884 . — PMID 15995699 .
13. ↑ 1 2 Carapito R., Bahram S. Genetica, genomica și biologia evolutivă a liganzilor NKG2D  (engleză)  // Immunological Reviews: journal. - 2015. - Septembrie ( vol. 267 , nr. 1 ). - P. 88-116 . - doi : 10.1111/imr.12328 . — PMID 26284473 .
14. ↑ González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. Liganzii NKG2D: ținte cheie ale răspunsului imun   // Trends in Immunology : jurnal. - Cell Press , 2008. - August ( vol. 29 , nr. 8 ). - P. 397-403 . - doi : 10.1016/j.it.2008.04.007 . — PMID 18602338 .
15. ↑ Jamieson AM, Diefenbach A., McMahon CW, Xiong N., Carlyle JR, Raulet DH Rolul imunoreceptorului NKG2D în activarea celulelor imune și uciderea naturală  //  Immunity: journal. - Cell Press , 2002. - Iulie ( vol. 17 , nr. 1 ). - P. 19-29 . - doi : 10.1016/S1074-7613(02)00333-3 . — PMID 12150888 .
16. ↑ 1 2 Zafirova B., Wensveen FM, Gulin M., Polić B. Reglarea funcției celulelor imune și diferențierea prin receptorul NKG2D  // Cellular and Molecular Life Sciences  : jurnal  . - 2011. - noiembrie ( vol. 68 , nr. 21 ). - P. 3519-3529 . - doi : 10.1007/s00018-011-0797-0 . — PMID 21898152 .
17. ↑ Welte SA, Sinzger C., Lutz SZ, Singh-Jasuja H., Sampaio KL, Eknigk U., Rammensee HG, Steinle A. Selective intracellular retention of virally induced NKG2D ligands by the human cytomegalovirus UL16 glycoprotein   // European Journal of Immunology : jurnal. - 2003. - ianuarie ( vol. 33 , nr. 1 ). - P. 194-203 . - doi : 10.1002/immu.200390022 . — PMID 12594848 .
18. ↑ Serrano AE, Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro CH, Hernández CJ, Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López MN, Salazar-Onfray F., Aguillón JC, Molina MC Interleukina 10 scade expresia MICA pe suprafața celulelor melanomului  //  Imunologie și biologie celulară : jurnal. - 2011. - martie ( vol. 89 , nr. 3 ). - P. 447-457 . - doi : 10.1038/icb.2010.100 . — PMID 20714339 .
19. ↑ Sagiv, A., Burton, D.G.A., . Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. și Krizhanovsky, V. (2016). Liganzii NKG2D mediază imunosupravegherea celulelor senescente Arhivat 26 aprilie 2016 la Wayback Machine Aging
20. ↑ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Exocitoza granulară mediază supravegherea imună a celulelor senescente