Schimbarea claselor de anticorpi

Schimbarea claselor de anticorpi sau comutarea claselor de imunoglobuline sau schimbarea izotipurilor ( în engleză  immunoglobulin class switching ) este procesul de comutare a unui limfocit B (celulă B) de la sinteza anticorpilor dintr-o clasă la sinteza anticorpilor unei alte clase. clasa, de exemplu, de la imunoglobulinele M ( IgM ) pentru imunoglobulinele G ( IgG ). În timpul comutării clasei, porțiunea constantă a locusului IGH care codifică lanțul greu al anticorpului suferă modificări, în timp ce regiunea variabilă rămâne neschimbată. Deoarece regiunea variabilă a unui anticorp nu se modifică, specificitatea sa antigenică rămâne aceeași și anticorpul continuă să recunoască același epitop .

Mecanism

În cadrul grupului de gene IGH , există mai multe gene de domeniu constant de anticorpi care sunt exprimate în secvență în combinație cu aceeași genă de domeniu variabil. La om , genele din clusterul IGH sunt situate în secvența: Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cα1, Cγ2, Cγ4, Cε, Cα2, iar la șoareci - Cμ, Cδ, Cγ3, Cγ1, Cγ2b, Cγ2a, Cε , Ca. Între Cγ1 și Cα1 la om este o pseudogenă omoloagă cu Cε de șoarece [1] .

Schimbarea de clasă are loc într-o celulă B matură după activarea acesteia cu participarea unei molecule de anticorp legat de membrană sau a unui receptor de celule B. Ca rezultat, celula B începe să producă anticorpi dintr-o clasă diferită, adică cu o parte constantă diferită a lanțului greu, dar cu același domeniu variabil care s-a format datorită recombinării V(D)J în celula B imatură . 2] .

Celulele B naive produc anticorpi din clasele IgM și IgD , care corespund primelor două segmente de lanț greu dinlocusul imunoglobulinei Odată activate de un antigen, celulele B încep să prolifereze . Dacă moleculele lor de suprafață CD40 și CD154 [3] sau receptorii de citokine se leagă de anumite molecule de semnalizare (cu participarea T-helpers ), atunci clasele de anticorpi se schimbă în celulele B și încep să producă anticorpi ai IgG, IgA . sau clase IgE . Datorită schimbării de clasă, celulele fiice derivate dintr-o celulă B secretă anticorpi de diferite izotipuri sau subtipuri (de exemplu, IgG1, IgG2 și altele) [4] .

Procesul responsabil pentru schimbarea claselor de anticorpi se numește recombinare cu comutare de clasă  (CSR ). În timpul CSR, unele gene ale locusului lanțului greu al anticorpului sunt îndepărtate și capetele formate la locul rupturii sunt unite, rezultând o regiune funcțională care codifică un anticorp de un izotip diferit. Rupturile dublu-catenari formate în timpul CSR apar într-o regiune de motive nucleotidice conservate numite site-uri de comutare (siti-uri S). S-ploturile au secvențele G A G C T sau GGGGGT. Comutarea este precedată de polimerizarea lor (până la 150 de repetări). La începutul procesului de comutare, regiunile S polimerice converg și se formează o buclă, în care cad genele C situate între gena V și gena C, care vor fi exprimate în continuare. De- a lungul marginilor , se fac două rupturi dublu caten de - a printre care,enzimelungul a două situsuri S cu participarea diferitelor [5] [6] ; au acces la ADN prin remodelarea prealabilă a cromatinei . Fragmentul de ADN dintre cele două regiuni S este îndepărtat din cromozom , drept urmare genele domeniului constant al lanțului greu μ și δ sunt excizate și înlocuite cu genele lanțului greu de tip γ-, ε- sau α corespunzătoare. Legătura încrucișată a capetelor libere ale ADN-ului are loc în timpul îmbinării capetelor neomolog , datorită căreia gena domeniului variabil este conectată la gena tipului dorit de domeniu constant al lanțului greu [7] . Capetele ADN-ului pot fi, de asemenea, conectate fără îmbinare de capete neomolog - prin îmbinare de capăt microomolog [8] . Cu excepția IgD și IgM, o celulă B produce o singură clasă de anticorpi la un moment dat. Deși schimbarea de clasă în cele mai multe cazuri este rezultatul rearanjarii unui cromozom, în 10-20% din cazuri (în funcție de clasele de anticorpi) au loc translocații intercromozomiale între cromozomi omologi , în care secțiuni de gene ale lanțului greu de la diferite alele sunt amestecate . 9] [10] [3 ] .  

Remodelarea cromatinei , accesibilitatea regiunilor S la aparatul transcripțional și AID , precum și legarea încrucișată a ADN-ului după ruperea regiunii S sunt sub controlul unui super amplificator cunoscut sub numele de regiunea de reglare 3’ ( 3'-RR) [11] . În unele cazuri, 3'-RR poate fi el însuși vizat de AID și sunt introduse rupturi dublu-catenari în el, ducând la ștergerea locusului lanțului greu. Acest proces este cunoscut sub denumirea de recombinare sinucigașă de locus ( LSR ) [12 . 

De regulă, comutarea este un proces ireversibil, deoarece genele de domeniu C inutile sunt șterse în timpul procesului de comutare, cu toate acestea, excepții izolate sunt cunoscute de la această regulă [3] .

Regulamentul

Citokinele secretate de T-helper [13] și celulele T reglatoare joacă cel mai important rol în reglarea comutării clasei de anticorpi . Tabelele de mai jos oferă informații despre modul în care diferite citokine influențează schimbarea în sinteza anumitor clase de anticorpi la oameni și șoareci, precum și celulele T care secretă aceste citokine [14] [15] .

Note

1. ↑ Yarilin, 2010 , p. 260.
2. ↑ Market Eleonora , Papavasiliou F. Nina. Recombinarea V(D)J și evoluția sistemului imunitar adaptiv  (engleză)  // PLoS Biology. - 2003. - 13 octombrie ( vol. 1 , nr. 1 ). — P.e16 . — ISSN 1545-7885 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0000016 .
3. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , p. 261.
4. ↑ Stavnezer J. , Amemiya CT Evoluția comutării izotipului.  (engleză)  // Seminarii în imunologie. - 2004. - august ( vol. 16 , nr. 4 ). - P. 257-275 . - doi : 10.1016/j.smim.2004.08.005 . — PMID 15522624 .
5. ↑ Durandy A. Citidin deaminaza indusă de activare: un rol dual în recombinarea cu comutare de clasă și hipermutația somatică.  (Engleză)  // Jurnalul European de Imunologie. - 2003. - august ( vol. 33 , nr. 8 ). - P. 2069-2073 . - doi : 10.1002/eji.200324133 . — PMID 12884279 .
6. ↑ Casali P. , Zan H. Comutarea clasei și translocarea Myc: cum se rupe ADN-ul?  (Engleză)  // Imunologia naturii. - 2004. - Noiembrie ( vol. 5 , nr. 11 ). - P. 1101-1103 . - doi : 10.1038/ni1104-1101 . — PMID 15496946 .
7. ↑ Lieber MR , Yu K. , Raghavan SC Rolurile de îmbinare a capetelor ADN neomolog, recombinarea V(D)J și recombinarea comutatorului de clasă în translocațiile cromozomiale.  (Engleză)  // Repararea ADN-ului. - 2006. - 8 septembrie ( vol. 5 , nr. 9-10 ). - P. 1234-1245 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.013 . — PMID 16793349 .
8. ↑ Yan CT , Boboila C. , Souza EK , Franco S. , Hickernell TR , Murphy M. , Gumaste S. , Geyer M. , Zarrin AA , Manis JP , Rajewsky K. , Alt FW Comutarea și translocarea clasei IgH folosesc un cale neclasică de îmbinare a capătului.  (engleză)  // Natură. - 2007. - 27 septembrie ( vol. 449 , nr. 7161 ). - P. 478-482 . - doi : 10.1038/nature06020 . — PMID 17713479 .
9. ↑ Reynaud S. , Delpy L. , Fleury L. , Dougier HL , Sirac C. , Cogné M. Recombinarea interalelice a comutatorului de clasă contribuie semnificativ la schimbarea clasei în celulele B de șoarece.  (engleză)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2005. - 15 mai ( vol. 174 , nr. 10 ). - P. 6176-6183 . - doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6176 . — PMID 15879114 .
10. ↑ Laffleur B. , Bardet SM , Garot A. , Brousse M. , Baylet A. , Cogné M. Genele imunoglobulinei suferă reparații legitime în celulele B umane nu numai după recombinarea frecventă a comutatorului cis-ci și trans-clasă.  (Engleză)  // Genele And Immunity. - 2014. - iulie ( vol. 15 , nr. 5 ). - P. 341-346 . - doi : 10.1038/gene.2014.25 . — PMID 24848929 .
11. ↑ Pinaud E. , Marquet M. , Fiancette R. , Péron S. , Vincent-Fabert C. , Denizot Y. , Cogné M. The IgH locus 3' regulatory region: pulling the strings from back.  (Engleză)  // Progrese în imunologie. - 2011. - Vol. 110 . - P. 27-70 . - doi : 10.1016/B978-0-12-387663-8.00002-8 . — PMID 21762815 .
12. ↑ Péron S. , Laffleur B. , Denis-Lagache N. , Cook-Moreau J. , Tinguely A. , Delpy L. , Denizot Y. , Pinaud E. , Cogné M. AID-driven deletion causes immunoglobulin heavy chain locus suicide recombinare în celulele B.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2012. - 18 mai ( vol. 336 , nr. 6083 ). - P. 931-934 . - doi : 10.1126/science.1218692 . — PMID 22539552 .
13. ↑ Yarilin, 2010 , p. 262.
14. ↑ Janeway CA Jr., Travers P., Walport M., Shlomchik MJ Imunobiology . — al 5-lea. — Editura Garland, 2001. - ISBN 978-0-8153-3642-6 .
15. ↑ Male D., Brostoff J., Roth D. B, Roitt I. Immunology. - Ed. a VII-a - Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006. - ISBN 978-0-323-03399-2 .
16. ^ Shparago N. , Zelazowski P. , Jin L. , McIntyre TM , Stuber E. , Peçanha LM , Kehry MR , Mond JJ , Max EE , Snapper CM IL-10 reglează selectiv schimbarea izotipului Ig murin.  (Engleză)  // Imunologie Internațională. - 1996. - Mai ( vol. 8 , nr. 5 ). - P. 781-790 . - doi : 10.1093/intimm/8.5.781 . — PMID 8671667 .
17. ↑ Brière F. , Servet-Delprat C. , Bridon JM , Saint-Remy JM , Banchereau J. Interleukina umană 10 induce celulele B imunoglobulinei D+ (sIgD+) naive de suprafață să secrete IgG1 și IgG3.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 1994. - 1 februarie ( vol. 179 , nr. 2 ). - P. 757-762 . - doi : 10.1084/jem.179.2.757 . — PMID 8294883 .
18. ↑ Malisan F. , Brière F. , Bridon JM , Harindranath N. , Mills FC , Max EE , Banchereau J. , Martinez-Valdez H. Interleukin-10 induce recombinarea imunoglobulinei G izotip comutator în limfocitele B naive activate de CD40 umane.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 1996. - 1 martie ( vol. 183 , nr. 3 ). - P. 937-947 . - doi : 10.1084/jem.183.3.937 . — PMID 8642297 .

Literatură

• Yarilin A. A. Imunologie. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 p. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .