Moleculele semnal ale substanțelor gazoase sunt molecule mici de astfel de compuși chimici care, la temperatura corpului și presiunea atmosferică normală, s-ar afla în stare gazoasă de agregare, fiind izolate în formă liberă. Moleculele de semnalizare ale substanțelor gazoase îndeplinesc funcții de semnalizare în organism , țesut sau celulă , provocând modificări fiziologice sau biochimice și/sau participând la reglarea și modularea proceselor fiziologice și biochimice. Unele dintre moleculele de semnalizare ale substanțelor gazoase (SMGS) sunt formate endogen , adică în organismul însuși, altele, cum ar fi oxigenul , provin din exterior.
În condițiile organismului, SMHF sunt dizolvate în fluid intracelular și/sau extracelular, în fluide biologice, cum ar fi plasma sanguină . Cu toate acestea, ele sunt eliberate în mediul extern (de exemplu, cu aer expirat, eructații sau gaze intestinale ) în stare gazoasă.
Moleculele semnal ale substanțelor gazoase includ, în special, oxid nitric , monoxid de carbon , hidrogen sulfurat și, posibil, altele. Unele SMGS produse în mod endogen (în organismul însuși) sunt uneori numite „ gaze endogene ” în literatură. Sunt folosiți și termenii transmițători de gaz , modulatori de gaz . În ceea ce privește unele molecule semnal ale substanțelor gazoase, și anume moleculele de oxid nitric (II), monoxid de carbon și hidrogen sulfurat, în prezent (martie 2015) există un consens al experților cu privire la legitimitatea clasificării lor atât ca „gaze endogene”. și transmițătoare de gaz. Formarea de molecule ale altor substanțe gazoase (cum ar fi, de exemplu, protoxidul de azot ) într-un organism viu (și nu într-o eprubetă cu cultură de țesuturi sau cu proteine enzimatice și substraturile acestora) în condiții fiziologice sau patofiziologice și, în plus, în concentrații semnificative din punct de vedere fiziologic, relevante și/sau participarea acestora la reglarea anumitor procese fiziologice (adică semnificația lor fiziologică și funcția de semnalizare) este pusă sub semnul întrebării sau nu este stabilită cu exactitate sau nu este recunoscută de toți autorii, iar moleculele acestora substanțele sunt considerate, mai degrabă, „candidați potențiali pentru gaze endogene” sau „candidați potențiali pentru transmițători de gaze”, „candidați potențiali pentru moleculele de semnalizare ale substanțelor gazoase”. În același timp, listele de „candidați potențiali pentru gaze endogene” sau „candidați potențiali pentru transmițători de gaz/molecule de semnalizare ale substanțelor gazoase” variază de la diferiți autori. Deci, de exemplu, L. Li și PK Moore în articolul lor din 2007 denumesc amoniac , acetaldehidă , oxid de sulf (IV) și protoxid de azot printre potențialii candidați pentru gaze endogene . [1] Un alt om de știință, Rui Wang, într-o lucrare din 2014, menționează metanul și amoniacul ca potențiali candidați transmițători de gaz, dar nu menționează dioxidul de sulf sau acetaldehida. [2]
Unele molecule de semnalizare ale substanțelor gazoase sunt comune tuturor sau mai multor regate, adică joacă un rol de semnalizare la oameni și animale, și la plante și la o serie de specii de procariote. Unele, dimpotrivă, au o valoare importantă a semnalului fiziologic pentru, de exemplu, plante (de exemplu, etilena ), dar se formează în cantități foarte mici și, aparent, nu joacă niciun rol fiziologic semnificativ la oameni și animale și viciul. invers. Prin urmare, are sens să luăm în considerare transmiterea semnalelor biologice cu ajutorul moleculelor semnal ale substanțelor gazoase doar separat pe regate.
Gazotransmițătorii sunt unele dintre moleculele de semnalizare ale substanțelor gazoase sintetizate la oameni și animale. În mod tradițional, emițătoarele de gaz includ oxid nitric, monoxid de carbon și hidrogen sulfurat. [3] [4]
Se obișnuiește să se numească transmițători de gaz o subfamilie de molecule de semnalizare ale substanțelor gazoase, inclusiv oxid nitric (II), monoxid de carbon , hidrogen sulfurat . [3] [4] . NO, CO, H 2 S menționate au multe în comun în ceea ce privește efectul lor asupra fiziologiei organismului, cu toate acestea, își îndeplinesc funcțiile într-un mod unic, ceea ce îi deosebește de moleculele de semnalizare „clasice” ale corpului uman și animal. , cum ar fi hormonii , citokinele sau neurotransmitatorii de tip adrenalina si acetilcolina . Ideea că o substanță gazoasă dizolvată în fluide biologice ar putea avea un efect direct asupra țintelor cunoscute ale receptorilor farmacologici și, prin urmare, ar putea acționa ca un neurotransmițător a fost prezentată pentru prima dată în 1981, pe baza observațiilor clinice ale acțiunii protoxidului de azot. [5] [6] [7] Experimentele in vitro au confirmat aceste observații, [8] care au fost ulterior replicate de un alt grup de cercetare la cobai. [9]
Conceptul de „transmițător de gaz” și terminologia corespunzătoare, precum și criteriile de clasificare a anumitor gaze endogene sau molecule semnal ale substanțelor gazoase drept „transmițători de gaze”, au fost propuse pentru prima dată în 2002 [10] . Conform criteriilor propuse, pentru ca moleculele unei substanțe gazoase endogene să fie clasificate drept „transmițători de gaz”, pentru acestea trebuie îndeplinite următoarele condiții: [11] [10]
În 2011, a fost fondată Rețeaua Europeană de Cercetare a Transmițătorilor de Gaze (ENOG) [12] . Scopul acestei organizații este de a încuraja cercetările privind rolul biologic al oxidului nitric endogen, monoxidului de carbon endogen, hidrogenului sulfurat endogen ca transmițători de gaze pentru a înțelege mai bine acest rol și a stabili rolul specific al fiecăruia dintre aceștia atât în menținerea sănătății. si in conditii patologice. În plus, această organizație are ca unul dintre scopuri și transformarea cunoștințelor de bază în domeniul biochimiei și fiziologiei transmițătorilor de gaze în instrumente de diagnostic terapeutic și clinic utilizabile practic.
Nu toate gazele endogene cunoscute sunt transmițători de gaze: nu toți compușii gazoși endogeni formați în organism îndeplinesc toate condițiile de mai sus. În special, nu tuturor li se arată un rol în transmiterea semnalelor intracelulare sau intercelulare și/sau în reglarea anumitor funcții fiziologice. De asemenea, nu tuturor li se arată educație în celulele corpului uman sau animal. Deci, unele dintre ele sunt formate în principal sau exclusiv de microflora intestinală , ceea ce, totuși, nu infirmă faptul că pot fi parțial absorbite în sânge și pot avea anumite efecte fiziologice, adică pot să nu fie neutre din punct de vedere fiziologic. Pentru unii, s-a dovedit formarea într-o eprubetă - în cultura de țesuturi sau atunci când enzima interacționează cu un substrat, dar nu a fost dovedită formarea într-un organism viu și/sau un efect fiziologic semnificativ ca urmare a expunerii la concentrațiile rezultate. . Astfel, termenul „gaze endogene” este mult mai larg decât termenul „transmițători de gaze”. Mai jos luăm în considerare rolul biologic al doar acelor gaze care sunt fie molecule semnal ale substanțelor gazoase recunoscute în general, fie propuse de unul dintre autori ca potențiali candidați pentru molecule semnal ale substanțelor gazoase.
Oxidul nitric este unul dintre puținii transmițători de gaz cunoscuți și, în plus, este, de asemenea, un radical liber foarte reactiv din punct de vedere chimic, capabil să acționeze atât ca agent oxidant, cât și ca agent reducător. Oxidul nitric este un al doilea mesager cheie în organismele vertebrate și joacă un rol important în semnalizarea intercelulară și intracelulară și, ca urmare, într-o varietate de procese biologice. [13] Se știe că oxidul nitric este produs de aproape toate tipurile de organisme vii, de la bacterii, ciuperci și plante, până la celulele animale. [paisprezece]
Oxidul nitric, cunoscut inițial ca factor vasodilatator endotelial (a cărui natură chimică nu era încă cunoscută) este sintetizat în organism din arginină cu participarea oxigenului și NADP de către enzima oxid nitric sintetaza . Recuperarea nitraților anorganici poate fi folosită și pentru a produce oxid nitric endogen în organism. Endoteliul vascular folosește oxidul nitric ca semnal pentru relaxarea celulelor musculare netede din jur, rezultând vasodilatație și creșterea fluxului sanguin. Oxidul nitric este un radical liber foarte reactiv, cu o durată de viață de ordinul a câteva secunde, dar are o capacitate mare de a pătrunde în membranele biologice. Acest lucru face din oxidul nitric o moleculă de semnalizare ideală pentru semnalizarea pe termen scurt autocrină (în interiorul unei celule) sau paracrină (între celulele strâns distanțate sau adiacente). [cincisprezece]
Indiferent de activitatea oxidului de azot sintetazei, există o altă cale de biosinteză a oxidului de azot, așa-numita cale nitrat-nitrit-oxid, care constă în reducerea secvențială a nitraților și nitriților alimentari obținuți din alimente vegetale. [16] Legumele bogate în nitrați, în special legumele cu frunze verzi, cum ar fi spanacul și rucola , precum și sfecla , s-a dovedit că măresc nivelurile de oxid nitric endogen și oferă protecție miocardică împotriva ischemiei, precum și reduc tensiunea arterială la persoanele cu predispoziție la hipertensiunea arterială sau debutul dezvoltării hipertensiunii arteriale. [17] [18] Pentru ca organismul să producă oxid nitric din nitrații alimentari prin calea nitrat-nitrit-oxid, azotații trebuie mai întâi redusi la nitriți de către bacteriile saprofite (bacteriile comensale) care trăiesc în gură. [19] Monitorizarea conținutului de oxid nitric din salivă permite detectarea biotransformării nitraților din plante în nitriți și oxid nitric. Niveluri crescute de oxid nitric din salivă au fost observate cu dietele bogate în verdeturi cu frunze. La rândul lor, verdele cu frunze sunt adesea o componentă esențială a multor diete antihipertensive și „cardiace” concepute pentru a trata hipertensiunea arterială, bolile coronariene și insuficiența cardiacă. [douăzeci]
Producția de oxid nitric este crescută la oamenii care locuiesc la munte, în special la altitudini mari. Acest lucru contribuie la adaptarea organismului la condițiile de presiune parțială redusă a oxigenului și la scăderea probabilității de hipoxie datorită creșterii fluxului sanguin atât în plămâni, cât și în țesuturile periferice. Efectele cunoscute ale oxidului nitric includ nu numai vasodilatația, ci și participarea la neurotransmisia ca transmițător de gaz și activarea creșterii părului [21] și formarea intermediarilor metabolici reactivi și participarea la procesul de erecție a penisului (datorită capacității). de oxid nitric pentru a dilata vasele de sânge ale penisului). Nitrații activi din punct de vedere farmacologic, precum nitroglicerina , nitritul de amil , nitroprusiatul de sodiu , își realizează efectele vasodilatatoare, antianginoase (antiischemice), hipotensive și antispastice datorită faptului că din aceștia se formează oxid nitric în organism. Medicamentul antihipertensiv vasodilatator minoxidil conține un reziduu de NO și poate funcționa, printre altele, și ca agonist de NO. În mod similar, sildenafilul și medicamentele similare îmbunătățesc erecția în primul rând prin creșterea cascadei de semnalizare legate de NO din penis.
Oxidul nitric contribuie la menținerea homeostaziei vasculare determinând relaxarea mușchilor netezi ai pereților vasculari și inhibând creșterea și îngroșarea acestora a intimei vasculare (remodelare vasculară hipertensivă), precum și inhibarea aderenței și agregarii trombocitelor și a aderenței leucocitelor la endoteliul vascular. Pacienții cu ateroscleroză vasculară, diabet zaharat sau hipertensiune arterială au adesea dovezi de afectare a metabolismului oxidului de azot sau anomalii în cascadele de semnalizare intracelulară a oxidului de azot. [22]
De asemenea, s-a demonstrat că aportul ridicat de sare reduce producția de oxid nitric la pacienții hipertensivi, deși biodisponibilitatea oxidului de azot nu se modifică, rămâne aceeași. [23]
Oxidul nitric se formează și în timpul fagocitozei de astfel de celule capabile de fagocitoză, cum ar fi monocitele , macrofagele , neutrofilele , ca parte a răspunsului imun la microorganismele străine invadatoare (bacterii, ciuperci etc.). [24] Celulele capabile de fagocitoză conțin sintaza de oxid nitric inductibil (iNOS), care este activată de interferon-γ sau de o combinație de factor de necroză tumorală cu un al doilea semnal inflamator. [25] [26] [27] Pe de altă parte, factorul de creștere cu transformare β (TGF-β) are un efect puternic inhibitor asupra activității iNOS și asupra biosintezei oxidului nitric de către fagocite. Interleukinele 4 și 10 au un efect inhibitor slab asupra activității iNOS și asupra biosintezei oxidului nitric de către celulele corespunzătoare. Astfel, sistemul imunitar al organismului are capacitatea de a regla activitatea iNOS și arsenalul de mijloace de răspuns imun disponibil fagocitelor, care joacă un rol în reglarea inflamației și puterea răspunsurilor imune. [28] Oxidul nitric este secretat de fagocite în timpul răspunsului imun ca unul dintre radicalii liberi și este foarte toxic pentru bacterii și paraziți intracelulari, inclusiv Leishmania [29] și Plasmodium malarial . [30] [31] [32] Mecanismul acțiunii bactericide, antifungice și antiprotozoare a oxidului nitric include deteriorarea ADN -ului bacteriilor, ciupercilor și protozoarelor [33] [34] [35] și deteriorarea proteinelor care conțin fier cu distrugerea complexelor fier-sulf și formarea glandei nitrozililor. [36]
Ca răspuns la aceasta, multe bacterii patogene, ciuperci și protozoare au dezvoltat mecanisme de rezistență la oxidul nitric format în timpul fagocitozei sau mecanisme de neutralizare rapidă a acestuia. [37]
Mecanismul de acțiune bactericidă (în raport cu microorganismele anaerobe) și antiprotozoală a derivaților de nitroimidazol (cum ar fi metronidazolul ) este, printre altele, în formarea într-o celulă bacteriană sau într-o celulă a unui protozoar, cum ar fi amiba , în condiții anaerobe. , oxid nitric liber (II), care duce la formarea de radicali liberi toxici, deteriorarea proteinelor și ADN-ului și în cele din urmă ucide microorganismul. Unul dintre mecanismele acțiunii bactericide ale derivaților de nitrofuran, cum ar fi furasilin (deși în acest caz nu este singurul și nu principalul) este și formarea de NO liber în celula bacteriană.
Deoarece producția crescută de oxid nitric endogen este unul dintre markerii inflamației și deoarece oxidul de azot endogen poate avea un efect proinflamator în afecțiuni precum astmul bronșic și bolile bronho-obstructive, există un interes sporit în practica medicală în posibilele posibilități. utilizarea unei analize a conținutului de oxid nitric din aerul expirat ca un simplu test de respirație pentru bolile tractului respirator, însoțite de inflamația acestora. S-au găsit niveluri scăzute de oxid nitric endogen expirat la fumători și bicicliști expuși la poluarea aerului. În același timp, la alte populații (adică, non-cicliști), o creștere a nivelului de oxid nitric endogen din aerul expirat a fost asociată cu expunerea la poluarea aerului. [38]
Oxidul azotic endogen poate contribui la deteriorarea țesuturilor în timpul ischemiei și a reperfuziei ulterioare, deoarece în timpul reperfuziei se poate forma o cantitate în exces de oxid nitric, care poate reacționa cu superoxid sau peroxid de hidrogen și poate forma un agent oxidant puternic și toxic care dăunează țesuturilor - peroxinitrit . Dimpotrivă, în intoxicația cu paraquat, inhalarea de oxid nitric contribuie la creșterea supraviețuirii și la o mai bună recuperare a pacienților, deoarece paraquatul determină formarea de cantități mari de superoxid și peroxid de hidrogen în plămâni, o scădere a biodisponibilității NO datorită legăturii sale. la superoxid și formarea de peroxinitrit și inhibarea activității oxidului nitric sintazei.
Cele mai importante două mecanisme prin care oxidul nitric endogen își exercită efectele biologice asupra celulelor, organelor și țesuturilor sunt S-nitrozilarea compușilor tiolici (inclusiv grupările tiol ale aminoacizilor care conțin sulf, cum ar fi cisteina ) și nitrozilarea metalului de tranziție. ionii. S-nitrozilarea înseamnă conversia reversibilă a grupărilor tiol (de exemplu, reziduurile de cisteină din moleculele de proteine) în S-nitrozotioli (RSNO). S-nitrozilarea este un mecanism important pentru modificarea și reglarea post-translațională dinamică, reversibilă a funcțiilor multor, dacă nu tuturor claselor majore de proteine. [39] Nitrozilarea ionilor de metal tranzițional implică legarea NO la un ion de metal tranzițional, cum ar fi fier , cupru , zinc , crom , cobalt , mangan , inclusiv ionii de metal tranzițional ca parte a grupărilor protetice sau a centrelor catalitici activi ai metaloenzimelor. În acest rol, NO este un ligand nitrozil . Cazurile tipice de nitrozilare a ionilor de metal tranzițional includ nitrozilarea proteinelor care conțin hem , cum ar fi citocromul , hemoglobina , mioglobina , ceea ce duce la disfuncția proteinei (în special, incapacitatea hemoglobinei de a-și îndeplini funcția de transport sau inactivarea enzimei). Nitrozilarea fierului feros joacă un rol deosebit de important, deoarece legarea ligandului nitrozil de ionul feros este deosebit de puternică și duce la formarea unei legături foarte puternice. Hemoglobina este un exemplu important de proteină a cărei funcție poate fi modificată sub influența NO în ambele moduri: NO se poate lega direct de fierul din hem în reacția de nitrozilare și poate forma S-nitrozotioli în S-nitrozilarea conținutului de sulf. aminoacizii din hemoglobina. [40]
Astfel, există mai multe mecanisme prin care oxidul nitric endogen afectează procesele biologice din organismele vii, celule și țesuturi. Aceste mecanisme includ nitrozilarea oxidativă a proteinelor care conțin fier și a altor proteine care conțin metale, cum ar fi ribonucleotid reductaza, aconitaza, activarea guanilat-ciclazei solubile cu o creștere a formării cGMP , stimularea ribozilării proteinelor dependente de ADP, S-nitrozilarea sulfhidrilului. (tiol) grupe de proteine, ducând la modificarea lor post-translațională (activare sau inactivare), activarea factorilor de transport reglați ai fierului, cuprului și altor metale tranziționale. [41] S-a demonstrat, de asemenea, că oxidul nitric endogen este capabil să activeze factorul de transcripție nuclear kappa (NF-κB) în celulele mononucleare din sângele periferic. Și se știe că NF-kB este un factor de transcripție important în reglarea apoptozei și a inflamației și, în special, un factor de transcripție important în procesul de inducere a expresiei genelor a sintetazei oxid nitric inductibil. Astfel, producția de oxid nitric endogen este autoreglată - o creștere a nivelurilor de NO inhibă exprimarea ulterioară a sintetazei de oxid nitric inductibil și previne creșterea excesivă a nivelului său și deteriorarea excesivă a țesuturilor gazdă în timpul inflamației și răspunsului imun. [42]
Se știe, de asemenea, că efectul vasodilatator al oxidului de azot este mediat în principal prin stimularea sa a activității guanilat-ciclazei solubile, care este o enzimă heterodimerică activată la nitrozilare. Stimularea activității guanilat-ciclazei duce la acumularea de GMP ciclic. O creștere a concentrației de GMP ciclic în celulă duce la o creștere a activității proteinei kinazei G. Protein kinaza G, la rândul său, fosforilează o serie de proteine intracelulare importante, ceea ce duce la recaptarea ionilor de calciu din citoplasmă la stocarea intracelulară și la deschiderea canalelor de potasiu activate de calciu . O scădere a concentrației ionilor de calciu în citoplasma celulei duce la faptul că kinaza lanțului ușor de miozină, activată de calciu, își pierde activitatea și nu poate fosforila miozina, ceea ce duce la întreruperea formării „punților” în miozină. moleculă și întreruperea plierii acesteia într-o structură mai compactă (abrevieri) și, în consecință, la relaxarea celulelor musculare netede. Iar relaxarea celulelor musculare netede ale pereților vaselor de sânge duce la vasodilatație (vasodilatație) și o creștere a fluxului sanguin. [43]
Monoxid de carbonMonoxidul de carbon (CO) endogen este produs în mod normal de celulele corpului uman și animal și joacă rolul unei molecule de semnalizare. Poate juca un rol fiziologic în organism, în special fiind un neurotransmițător și provocând vasodilatație . [44] Datorită rolului CO endogen în organism, tulburările în metabolismul său sunt asociate cu diverse boli, cum ar fi boli neurodegenerative, ateroscleroza vaselor de sânge , hipertensiunea arterială , insuficiența cardiacă și diferite procese inflamatorii . [44]
Monoxidul de carbon se formează în organism în timpul degradării oxidative a protoemului IX de către enzima hemoxigenaza (EC 1.14.99.3). [45] La rândul său, protohemul IX se formează în timpul distrugerii hemului din hemoglobină și mioglobină , precum și alte proteine care conțin hem, cum ar fi citocromul . Hemoxigenaza degradează protohemul IX prin degradarea oxidativă a punții sale de α-metenă. În acest caz, pe lângă monoxidul de carbon, se formează și biliverdina IXa și fierul ionizat divalent liber. Biliverdina IXa este apoi transformată în bilirubină IXa de către enzima biliverdin reductază. La mamifere, se știe că cel puțin trei izoforme ale hemoxigenazei sunt responsabile de degradarea oxidativă a hemului: HO-1, HO-2 și HO-3. [46] [47] În același timp, izoforma HO-1 este inductibilă, iar expresia și activitatea sa cresc ca răspuns la anumiți factori de stres, în timp ce izoforma HO-2 este activă constituțional. Izoforma HO-3, descoperită relativ recent, nu a fost încă pe deplin caracterizată, iar rolul său comparativ în distrugerea oxidativă a hemului în condiții fiziologice și patologice nu a fost pe deplin elucidat. Cu toate acestea, se știe că constanta Michaelis față de protohemul IX pentru izoforma HO-3 este mai mare decât pentru celelalte două izoforme. O varietate de factori de stres, cum ar fi acțiunea citokinelor proinflamatorii , hipoxia , formarea de radicali liberi, un conținut crescut de hem liber sau ioni de metale grele și de tranziție în sânge sau țesuturi, sunt inductori ai hemoxigenazei-1. Reglarea transcripțională a genei hemoxigenazei-1 este destul de complexă. [48]
Toți cei trei produși ai reacției hemoxigenazei sunt activi din punct de vedere biologic. Astfel, în special, biliverdina și bilirubina sunt antioxidanți endogeni puternici capabili să lege și să neutralizeze radicalii liberi. [49] [50] Fierul feros liber crește toxicitatea superoxidului și a peroxidului de hidrogen datorită reacției Fenton. Cu toate acestea, pe de altă parte, fierul feros liber se leagă de proteinele care leagă fierul, în special, de o proteină care este un factor de transcripție pentru proteina care transportă fierul feritina și stabilizează mARN-ul feritinei. Astfel, fierul liber își mărește propria legare și clearance-ul de proteine. Ca urmare, nivelul de fier liber, după o creștere pe termen scurt cauzată de distrugerea hemului, scade sub nivelul inițial (excesul de fier se leagă de feritina indusă de propriul exces și de alte proteine). Deoarece nu numai monoxidul de carbon, ci toți cei trei produși ai reacției hemoxigenazei au un efect fiziologic atât de important și divers, se dovedește că inducerea hemoxigenazei-1 ca răspuns la stres (de exemplu, inflamație, hipoxie) și formare. dintre toate cele trei produse - biliverdina și apoi bilirubina, monoxidul de carbon și fierul feros, urmate de inducerea biosintezei feritinei de către fierul feros, este un mecanism de protecție împotriva stresului oxidativ și a leziunilor tisulare și împotriva inflamației excesive.
Hemoxigenaza este exprimată din abundență în condiții fiziologice normale, în principal în patru organe: creier, ficat, splină și testicule. Rolul monoxidului de carbon ca neurotransmițător, o moleculă de semnalizare gazoasă, a fost descoperit pentru prima dată în creier. [51] Cu toate acestea, experimentele pe șoareci lipsiți de hemoxigenaza-1 sau hemoxigenaza-2 nu au reușit să demonstreze importanța monoxidului de carbon pentru neurotransmitere. [52] Pe de altă parte, un rol important a fost demonstrat că monoxidul de carbon endogen joacă în reglarea activității și a tonusului sistemului vascular al ficatului, a sinusurilor acestuia. [53] [54] Este interesant de observat că, în ficat, diferite izoforme ale hemoxigenazei sunt exprimate diferit în diferite tipuri de celule ale țesutului hepatic. Astfel, hemoxigenaza-2 este activă constituțional în hepatocite, în timp ce hemoxigenaza-1 (inductibilă) se găsește în celulele Kupffer ale ficatului. Dovezile acumulate sugerează că monoxidul de carbon endogen produs în ficat este implicat nu numai în reglarea tonusului microvascular, ci și în reglarea secreției bilei și a metabolismului xenobiotic. Mecanismele prin care monoxidul de carbon endogen modulează activitatea metabolismului xenobiotic includ inhibarea activității citocromilor P450 și a citocrom oxidazelor, precum și o creștere a permeabilității spațiilor intercelulare și pericelulare dintre hepatocite, ceea ce duce la facilitarea difuziei pasive a xenobioticelor. sub formă neschimbată în căile biliare. Semnificația fiziologică a acestui mecanism constă în „economisirea” consumului inutil de citocromi și citocrom oxidaze și a hemului asociat acestora, limitând formarea de radicali liberi în procesul de metabolism xenobiotic și prevenind afectarea ficatului ca urmare a metabolismului excesiv. supraîncărcarea ficatului cu xenobiotice. Date recente arată, de asemenea, că o creștere a formării de monoxid de carbon endogen în ficat, datorită inducerii hemoxigenazei-1 în condiții de stres, modifică semnificativ fluxul de bilă și compoziția chimică a acesteia, iar acest efect al monoxidului de carbon este realizat de mai multe mecanisme.
Pe lângă rolul monoxidului de carbon endogen în reglarea funcțiilor fiziologice ale unui ficat care funcționează normal, monoxidul de carbon produs în cantități crescute ca urmare a inducerii activității hemoxigenazei-1 previne sau reduce insuficiența hepatobiliară și îmbunătățește funcția biliară a ficatului. în condiții de endotoxemie (de exemplu, endotoxemie bacteriană). Îmbunătățirea excreției bilei din monoxidul de carbon este parțial rezultatul îmbunătățirii fluxului sanguin către lobulii hepatici datorită vasodilatației induse de monoxid de carbon. În astfel de cazuri, efectul vasodilatator al monoxidului de carbon se realizează în principal datorită inhibării monooxigenazelor sistemului citocrom și nu datorită creșterii activității guanilat-ciclazei solubile. Creșterea formării de monoxid de carbon endogen cauzată de activarea expresiei hemoxigenazei-1 nu duce la o creștere semnificativă a concentrației de cGMP în țesut, în ciuda efectului vasodilatator pronunțat al monoxidului de carbon, ceea ce sugerează un alt efect non- guanilat ciclază, principal mecanism de vasodilatație. Creșterea secreției biliare cauzată de monoxidul de carbon nu este doar rezultatul îmbunătățirii fluxului sanguin în lobuli și sinusuri ale ficatului, ci și rezultatul acțiunii sale directe asupra hepatocitelor. În concentrații micromolare, monoxidul de carbon stimulează transportul intercelular al bilirubinei-IXa, biliverdin-IXa și glutationului în bilă. În același timp, sunt îmbunătățite proprietățile antiinflamatorii, antioxidante, detoxifiante și citoprotectoare ale bilei secretate în duoden. Este interesant de observat că curba efectului monoxidului de carbon asupra funcției biliare a ficatului are un caracter în două faze. La concentrații scăzute de monoxid de carbon, secreția biliară este crescută, în timp ce la mare (evident toxic) fluxul biliar este blocat. În același timp, o creștere a cantității totale de bilă excretată cauzată de monoxid de carbon este, de asemenea, însoțită de o creștere a concentrației de bilirubină, biliverdină și glutation în bilă. În același timp, monoxidul de carbon nu modifică conținutul de colesterol , fosfolipide sau acizi biliari din bilă . Mecanismele exacte prin care monoxidul de carbon endogen promovează excreția biliară a anionilor organici, cum ar fi bilirubina și biliverdina, sunt încă puțin înțelese, dar este deja clar că monoxidul de carbon endogen este unul dintre factorii care garantează excreția fiabilă a bilei și a pigmenților biliari ( bilirubină și biliverdină) în condiții de distrugere crescută a hemului și stres sau încărcare toxică asupra ficatului.
Datorită capacității sale mari de a se lega reversibil la proteinele care conțin fier și, în special, la proteinele care conțin hem, monoxidul de carbon endogen este capabil să interacționeze cu guanilat ciclaza solubilă, precum și cu citocromii P450 și citocrom oxidazele și să implementeze transmiterea intracelulară a acestuia. semnal prin ele. Deoarece oxidul de azot endogen (II) este, de asemenea, capabil să interacționeze cu aceste proteine și să le folosească ca transmițători ai semnalului său, s-a crezut mult timp că monoxidul de carbon endogen este doar un transmițător de gaz „substitutiv” în loc de oxid nitric (II) și acțiunea lor fiziologică se potrivește complet, adică nu diferă. Cu toate acestea, în ultimii ani s-a demonstrat că nu este cazul. Deoarece capacitatea monoxidului de carbon de a interacționa cu aceste proteine, modificându-le funcția, diferă de cea a oxidului de azot (II), acțiunea lor fiziologică în condițiile reale ale unui organism viu diferă și ea. Monoxidul de carbon este un agonist parțial al activării guanilat-ciclazei, în timp ce oxidul nitric (II) este unul complet. Astfel, la concentrații scăzute de oxid nitric (II) sau absența sa completă, monoxidul de carbon prezintă proprietăți agoniste, stimulează guanilat ciclaza, crește nivelurile de cGMP, crește activitatea protein kinazei G și în cele din urmă provoacă vasodilatație. Cu toate acestea, la niveluri normale sau crescute de oxid nitric (II), monoxidul de carbon endogen concurează cu acesta pentru legarea de guanilat ciclază, inducând relativ slab activitatea sa în sine și, astfel, duce la o scădere a activității guanilat ciclază, o scădere a nivelurilor cGMP și activitatea protein kinazei G și la vasoconstricție , în comparație cu acțiunea oxidului nitric (II) singur la aceleași concentrații. Guanylat cyclaza este o proteină enzimatică heterodimerică care conține hem capabilă să transforme guanozin-5'-trifosfat în cGMP. Protoporfirina care conține fier este esențială pentru funcționarea acestei enzime. Legarea oxidului nitric de fierul feros din grupul protetic hem rupe legătura dintre aminoacidul histidin proximal și fier și formează un complex nitrozil-hem cu 5 coordonate. Aceasta, la rândul său, duce la modificări conformaționale ale structurii proteinei guanilat ciclază și la o creștere a activității sale enzimatice catalitice de sute de ori și, în consecință, la o creștere de sute de ori a ratei de formare a cGMP din GTP. . Monoxidul de carbon are, de asemenea, o afinitate mare pentru fierul hem din guanilat ciclază, dar formează un complex carbonil-hem cu 6 coordonate. În același timp, legătura histidinei proximale cu fierul rămâne intactă. Aceasta duce la formarea unei alte configurații, mai puțin puternic diferite de configurația „inactivă” a proteinei guanilat ciclază. Această configurație are o activitate enzimatică mult mai mică în comparație cu configurația formată prin legarea NO la hem și nitrozilarea hem. Astfel, capacitatea monoxidului de carbon de a activa guanilat ciclaza este mult mai mică decât cea a oxidului de azot (II). Imai și colab. au crescut un șoarece transgenic în care gena hemoxigenaza-1 a fost exprimată predominant în celulele musculare netede ale pereților vaselor și, în consecință, formarea de monoxid de carbon endogen a crescut în pereții vaselor. Cel mai interesant lucru este că acești șoareci s-au dovedit a fi hipertensivi încă de la naștere și au arătat, de asemenea, rezistență la efectul vasodilatator al nitraților exogeni, cum ar fi nitroglicerina, nitroprusiatul de sodiu. Deoarece activitatea funcțională a guanilat-ciclazei, precum și activitatea oxidului nitric sintetazei și capacitatea de a sintetiza oxid nitric (II), nu au fost afectate la acești șoareci, mecanismul propus pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale la acești șoareci include antagonismul competitiv. pentru legarea la hemul protetic al guanilat-ciclazei între creșterea nivelului de monoxid de carbon endogen - un agonist parțial slab al guanilat-ciclazei și nivelul obișnuit (normal) de oxid nitric (II) - un agonist complet al guanilat-ciclazei, ceea ce duce la un scăderea efectului vasodilatator al oxidului nitric. Astfel, „ajustarea fină” a tonusului vascular este reglată de raportul dintre aceste gaze (NO și CO), care se leagă de aceeași proteină, guanilat ciclază, în același loc (în grupul protetic hem), dar provoacă configurații diferite. şi efecte.modulează funcţia acestei proteine în moduri diferite. În plus, s-a constatat că producția excesivă de NO (de exemplu, ca urmare a administrării de nitrați) duce la inducerea hemoxigenazei-1 și la o creștere a formării de monoxid de carbon endogen, care nu numai că concurează. cu NO pentru legarea la guanilat ciclază și reduce activarea acesteia și efectul vasodilatator al NO , dar și - prin carbonilarea unui număr de factori de transcripție - reduce expresia oxidului nitric sintetazei, reducând astfel formarea NO. Acest mecanism servește nu numai ca protecție împotriva formării excesive de NO, ci și ca unul dintre motivele dezvoltării rezistenței la efectele vasodilatatoare și antianginoase ale nitraților la pacienții cu boală coronariană și alte boli cardiovasculare.
Monoxidul de carbon este, de asemenea, o sursă importantă de carbon pentru microorganisme. Ei folosesc monoxid de carbon pentru a reduce și transforma în metan și acetil-coenzima A folosind enzima CO-dehidrogenază. Interesant este că CO-dehidrogenaza, spre deosebire de multe alte enzime care interacționează cu monoxidul de carbon, nu conține hem. În schimb, locul catalitic activ al CO-dehidrogenazei folosește molibden sau nichel, care formează legături mai slabe cu CO decât fierul hem. În plus, bacteriile anaerobe care au capacitatea de a produce toxine hemolitice exprimă hemoxigenaza bacteriană și, astfel, sunt capabile să oxideze hemul format în timpul distrugerii hemoglobinei din sânge sub influența toxinelor lor hemolitice și să extragă monoxid de carbon și fier feros din hem. pentru propriile nevoi biochimice. Hemoxigenaza bacteriană a microbilor hemolizatori anaerobi îndeplinește aceleași funcții ca și hemooxigenaza mamiferelor - oxidează și distruge hemul obținut de microbi din alimente (din țesuturile deteriorate cu proteinele lor care conțin hem) sau din hemoglobina eritrocitelor hemolizate, cu formarea fierului feros liber. și monoxid de carbon.
Multe specii de bacterii, inclusiv bacteriile saprofite intestinale , au, de asemenea, o proteină interesantă care conține hem numită CooA, care este un detector chimic (senzor) extrem de sensibil al monoxidului de carbon din mediu. Complexul de monoxid de carbon CooA (CooA-CO) este un factor de transcripție care stimulează creșterea bacteriilor. În același timp, se știe că hemoxigenaza-2, care este activ din punct de vedere constituțional și produce întotdeauna monoxid de carbon, este exprimată din abundență în terminațiile nervoase ale tractului gastrointestinal. Se presupune că bacteriile care trăiesc în tractul gastrointestinal nu numai că folosesc monoxidul de carbon format în celulele nervoase ale intestinului gazdei pentru propriile nevoi metabolice, dar îl percep și ca un semnal pentru intensificarea reproducerii și că, prin reglarea eliberării de monoxid de carbon în terminațiile nervoase ale intestinului, sistemul nervos gazda este capabil să regleze intensitatea reproducerii bacteriilor saprofite din acesta.
Formarea monoxidului de carbon endogen determină în mod natural formarea unei cantități mici de carboxihemoglobină în sângele uman , chiar dacă o persoană nu fumează și nu respiră aer atmosferic (conținând întotdeauna cantități mici de monoxid de carbon exogen), ci oxigen pur sau un amestec de azot și oxigen.
În urma primelor dovezi apărute în 1993 că monoxidul de carbon endogen este un neurotransmițător normal în corpul uman [51] [55] și, de asemenea, unul dintre cele trei gaze endogene care modulează în mod normal cursul reacțiilor inflamatorii din organism (celelalte două sunt oxid de azot (II) și hidrogen sulfurat ), monoxidul de carbon endogen a atras o atenție considerabilă din partea clinicienilor și cercetătorilor ca un important regulator biologic. În multe țesuturi, toate cele trei gaze menționate anterior s-au dovedit a fi agenți antiinflamatori, vasodilatatoare și, de asemenea, induc angiogeneza . [56] Cu toate acestea, nu totul este atât de simplu și lipsit de ambiguitate. Angiogeneza nu este întotdeauna un efect benefic, deoarece joacă un rol în creșterea tumorilor maligne în special și este, de asemenea, una dintre cauzele leziunilor retinei în degenerescența maculară. În special, este important de menționat că fumatul (sursa principală de monoxid de carbon din sânge, care oferă o concentrație de câteva ori mai mare decât producția naturală) crește riscul de degenerescență maculară a retinei de 4-6 ori.
Există o teorie conform căreia în unele sinapse ale celulelor nervoase, unde informația este stocată timp îndelungat, celula receptoare, ca răspuns la semnalul primit, produce monoxid de carbon endogen, care transmite semnalul înapoi celulei emițătoare, care o informează. de disponibilitatea sa de a primi semnale de la acesta în viitor.și creșterea activității celulei transmițătoare de semnal. Unele dintre aceste celule nervoase conțin guanilat ciclază, o enzimă care este activată atunci când este expusă la monoxid de carbon endogen. [55]
Cercetările privind rolul monoxidului de carbon endogen ca agent antiinflamator și citoprotector au fost efectuate în multe laboratoare din întreaga lume. Aceste proprietăți ale monoxidului de carbon endogen fac ca efectul asupra metabolismului său să fie o țintă terapeutică interesantă pentru tratamentul diferitelor afecțiuni patologice, cum ar fi afectarea tisulară cauzată de ischemie și reperfuzie ulterioară (de exemplu, infarct miocardic , accident vascular cerebral ischemic ), respingerea transplantului, ateroscleroza vasculară, sepsis sever , malarie severă , boli autoimune. Au fost efectuate și studii clinice pe oameni, dar rezultatele nu au fost încă publicate. [57]
Pe scurt, ceea ce se știe din 2015 despre rolul monoxidului de carbon endogen în organism poate fi rezumat după cum urmează: [58]
Hidrogenul sulfurat endogen este produs în cantități mici de celulele de mamifere și îndeplinește o serie de funcții biologice importante, inclusiv de semnalizare. Este al treilea „transmițător de gaz” descoperit (după oxidul de azot și monoxidul de carbon ).
Hidrogenul sulfurat endogen se formează în organism din cisteină folosind enzimele cistationină-β-sintetază și cistationin-γ-liază. Este un antispastic (relaxează mușchii netezi ) și un vasodilatator , asemănător oxidului nitric și monoxidului de carbon. [59] De asemenea, pare să fie activ în SNC , unde crește neurotransmisia mediată de NMDA și promovează reținerea memoriei pe termen lung. [60]
Ulterior, hidrogenul sulfurat este oxidat în sulfit în mitocondrii cu ajutorul enzimei tiosulfat reductază. Sulfitul este oxidat în continuare la tiosulfat și apoi sulfat de către enzima sulfit oxidază. Sulfații, ca produs final al metabolismului, sunt excretați prin urină. [61]
Datorită proprietăților similare cu cele ale oxidului nitric (dar fără capacitatea sa de a forma peroxizi prin reacția cu superoxidul ), hidrogenul sulfurat endogen este acum considerat unul dintre factorii importanți care protejează organismul de bolile cardiovasculare. [59] Proprietățile cardioprotectoare cunoscute ale usturoiului sunt asociate cu catabolismul grupărilor polisulfurate ale alicinei la hidrogen sulfurat, iar această reacție este catalizată de proprietățile reducătoare ale glutationului . [62]
Deși atât oxidul nitric, cât și hidrogenul sulfurat pot relaxa mușchii și pot provoca vasodilatație, mecanismele lor de acțiune par a fi diferite. În timp ce oxidul nitric activează enzima guanilat ciclaza, hidrogenul sulfurat activează canalele de potasiu sensibile la ATP din celulele musculare netede. Încă nu este clar pentru cercetători modul în care rolurile fiziologice în reglarea tonusului vascular sunt distribuite între oxidul de azot, monoxidul de carbon și hidrogenul sulfurat. Cu toate acestea, există unele dovezi care sugerează că, în condiții fiziologice, oxidul de azot dilată în principal vasele mari, în timp ce hidrogenul sulfurat este responsabil pentru o dilatare similară a vaselor mici de sânge. [63]
Studii recente sugerează o interacțiune intracelulară semnificativă între semnalizarea oxidului nitric și semnalizarea hidrogenului sulfurat [64] demonstrând că proprietățile vasodilatatoare, antispastice, antiinflamatorii și citoprotectoare ale acestor gaze sunt interdependente și complementare. În plus, s-a demonstrat că hidrogenul sulfurat este capabil să reacționeze cu S-nitrozotiolii intracelulari, rezultând în formarea celui mai mic S-nitrozotiol posibil, HSNO. Acest lucru sugerează că hidrogenul sulfurat joacă un rol în controlul nivelului de S-nitrozotioli intracelulari. [65]
La fel ca oxidul de azot, hidrogenul sulfurat joacă un rol în vasodilatația penisului , care este necesară erecției , ceea ce creează noi oportunități pentru tratamentul disfuncției erectile cu ajutorul diferitelor mijloace care cresc producția de hidrogen sulfurat endogen. [66] [67]
În infarctul miocardic , este detectată o deficiență pronunțată de hidrogen sulfurat endogen, care poate avea consecințe adverse pentru vase. [68] Infarctul miocardic duce la necroza mușchiului inimii în zona infarctului prin două mecanisme diferite: unul este creșterea stresului oxidativ și creșterea producției de radicali liberi, iar celălalt este reducerea biodisponibilității vasodilatatoarelor endogene și a „protectorilor” tisulare. de la deteriorarea radicalilor liberi - oxid nitric și hidrogen sulfurat. [69] Creșterea generării de radicali liberi se datorează transportului de electroni nelegați crescut la locul activ al enzimei endoteliale oxid nitric sintetazei, enzima responsabilă pentru transformarea L-argininei în oxid nitric. [68] [69] În timpul unui atac de cord, degradarea oxidativă a tetrahidrobiopterinei, un cofactor în producția de oxid nitric, limitează disponibilitatea tetrahidrobiopterinei și, în consecință, limitează capacitatea sintetazei de oxid nitric de a produce NO. [69] Ca rezultat, sintaza oxidului de azot reacţionează cu oxigenul, un alt co-substrat necesar pentru producerea de oxid nitric. Rezultatul este formarea de superoxizi, creșterea producției de radicali liberi și stresul oxidativ intracelular. [68] Deficiența de hidrogen sulfurat agravează și mai mult această situație prin afectarea activității oxidului azotic sintazei prin limitarea activității Akt și inhibarea fosforilării oxidului nitric sintaza Akt la locul eNOSS1177 necesar pentru activarea acesteia. [68] [70] În schimb, atunci când hidrogenul sulfurat este deficitar, activitatea Akt este alterată astfel încât Akt fosforilează locul inhibitor pentru sintetaza oxidului de azot, eNOST495, inhibând și mai mult biosinteza oxidului de azot. [68] [70]
„Terapia cu hidrogen sulfurat” folosește un donor sau un precursor de hidrogen sulfurat, cum ar fi trisulfura de dialil, pentru a crește cantitatea de hidrogen sulfurat din sângele și țesuturile unui pacient cu infarct miocardic. Donatorii sau precursorii hidrogenului sulfurat reduc afectarea miocardică după ischemie și reperfuzie și riscul de complicații ale infarctului miocardic. [68] Niveluri crescute de hidrogen sulfurat în țesuturi și sânge reacționează cu oxigenul din sânge și țesuturi pentru a forma sulfan-sulf, un produs intermediar în care hidrogenul sulfurat este „depozitat”, stocat și transportat către celule. [68] Bazinele de hidrogen sulfurat din țesuturi reacționează cu oxigenul, creșterea conținutului de hidrogen sulfurat din țesuturi activează sintetaza oxidului de azot și, prin urmare, crește producția de oxid nitric. [68] Datorită utilizării crescute a oxigenului pentru producerea de oxid nitric, mai puțin oxigen este lăsat să reacționeze cu oxid nitric sintaza endotelial și să producă superoxizi, care este crescut în infarct, ducând la o producție redusă de radicali liberi. [68] În plus, producția mai mică de radicali liberi reduce stresul oxidativ în celulele musculare netede vasculare, reducând astfel degradarea oxidativă a tetrahidrobiopterinei. [69] Creșterea disponibilității tetrahidrobiopterinei cofactorului de oxid nitric sintază contribuie, de asemenea, la creșterea producției de oxid nitric în organism. [69] În plus, concentrații mai mari de hidrogen sulfurat cresc în mod direct activitatea oxidului nitric sintetazei prin activarea Akt, rezultând fosforilarea crescută a situsului de activare eNOSS1177 și fosforilarea scăzută a situsului inhibitor al eNOSS495. [68] [70] Această fosforilare duce la o creștere a activității catalitice a oxidului azotic sintetazei, ceea ce duce la o conversie mai eficientă și mai rapidă a L-argininei în oxid nitric și o creștere a concentrației de oxid nitric. [68] [70] Creșterea concentrației de oxid nitric crește activitatea guanilat-ciclazei solubile, care, la rândul său, duce la o creștere a formării cGMP de guanozin monofosfat ciclic din GTP . [71] O creștere a nivelului de GMP ciclic duce la o creștere a activității proteinei kinazei G (PKG). [72] Și protein kinaza G duce la o scădere a nivelului de calciu intracelular în mușchii netezi ai pereților vaselor de sânge, ceea ce duce la relaxarea acestora și la creșterea fluxului sanguin în vase. [72] În plus, protein kinaza G limitează, de asemenea, proliferarea celulelor musculare netede în peretele vasului, reducând astfel îngroșarea intimei vasculare. În cele din urmă, „terapia cu hidrogen sulfurat” duce la o scădere a dimensiunii zonei de infarct. [68] [71]
În boala Alzheimer, nivelul de hidrogen sulfurat din creier este redus drastic. [73] Într-un model de șobolan al bolii Parkinson , concentrația de hidrogen sulfurat în creierul șobolanilor a fost de asemenea redusă, iar introducerea donatorilor sau precursorilor de hidrogen sulfurat la șobolani a îmbunătățit starea animalelor, până la dispariția completă a simptome. [74] În trisomia 21 (sindromul Down), în contrast, organismul produce o cantitate în exces de hidrogen sulfurat. [61] Hidrogenul sulfurat endogen este, de asemenea, implicat în patogeneza diabetului de tip 1 . Celulele beta din pancreasul diabeticilor de tip 1 produc cantități excesive de hidrogen sulfurat, ceea ce duce la moartea acestor celule și la scăderea secreției de insulină de către celulele vecine, încă vii. [63]
În 2005, s-a demonstrat că un șoarece poate fi pus în animație aproape suspendată , hipotermie artificială , prin expunerea acestuia la concentrații scăzute de hidrogen sulfurat (81 ppm) în aerul inhalat. Respirația animalelor a încetinit de la 120 la 10 respirații pe minut, iar temperatura corpului lor a scăzut de la 37 de grade Celsius la doar 2 grade Celsius peste temperatura ambiantă (adică, efectul a fost ca și cum un animal cu sânge cald a devenit brusc cu sânge rece) . Șoarecii au supraviețuit acestei proceduri timp de 6 ore, iar după aceea nu au observat niciun efect negativ asupra sănătății, tulburări de comportament sau vreo afectare a organelor interne. [75] În 2006, s-a demonstrat că tensiunea arterială a unui șoarece expus la hidrogen sulfurat în acest fel nu scade semnificativ. [76]
Un proces similar, cunoscut sub numele de hibernare sau „hibernare”, are loc în mod natural la multe specii de mamifere , precum și la broaște râioase , dar nu și la șoarece (deși șoarecele poate intra în stupoare când nu mănâncă mult timp). S-a demonstrat că în timpul „hibernării” producția de hidrogen sulfurat endogen la acele animale care hibernează crește semnificativ. Teoretic, dacă ar fi posibil ca hibernarea indusă de hidrogen sulfurat să funcționeze la fel de eficient la oameni, ar putea fi foarte utilă în practica clinică pentru salvarea vieții pacienților care au fost grav răniți sau au suferit hipoxie severă, atacuri de cord, accident vascular cerebral, precum și cât pentru conservarea organelor donatoare. În 2008, s-a demonstrat că hipotermia indusă de hidrogen sulfurat timp de 48 de ore la șobolani poate reduce gradul de afectare a creierului cauzat de accidentul vascular cerebral experimental sau de leziuni cerebrale. [77]
Hidrogenul sulfurat se leagă de citocrom oxidaza C și, prin urmare, împiedică legarea oxigenului de aceasta, ceea ce duce la o încetinire bruscă a metabolismului, dar în cantități mari „paralizează” respirația celulară și duce la „sufocare” la nivel celular – la hipoxie celulară. Atât la oameni, cât și la animale, toate celulele corpului produc în mod normal o anumită cantitate de hidrogen sulfurat. O serie de cercetători au sugerat că, pe lângă alte roluri fiziologice, hidrogenul sulfurat este folosit și de organism pentru autoreglarea naturală a ratei metabolice (activitate metabolică), a temperaturii corpului și a consumului de oxigen, ceea ce poate explica cele descrise mai sus. debutul hibernarii la șoareci și șobolani la concentrații ridicate de hidrogen sulfurat, precum și o creștere a concentrațiilor sale în timpul hibernării fiziologice la animale. [78]
Cu toate acestea, două studii recente ridică îndoieli că acest efect de hibernare și inducerea hipometabolismului cu hidrogen sulfurat poate fi realizat la animalele mai mari. De exemplu, un studiu din 2008 nu a reușit să reproducă același efect la porci, ceea ce a determinat cercetătorii să ajungă la concluzia că efectul observat la șoareci nu este observat la animalele mai mari. [79] În mod similar, un alt articol notează că efectul inducerii hipometabolismului și hibernarii cu hidrogen sulfurat, care este ușor de realizat la șoareci și șobolani, nu poate fi atins la oi. [80]
În februarie 2010, omul de știință Mark Roth a anunțat la o conferință că hipotermia indusă de hidrogen sulfurat la oameni a trecut de faza I de studii clinice. [81] Totuși, decizia de a efectua studii clinice suplimentare pe pacienți cu infarct a fost retrasă de compania Ikaria, pe care a fondat-o, în august 2011, chiar înainte de începerea recrutării participanților la studiu, fără explicații, invocând o „companie decizie". [82] [83]
Etilena din plante este un fel de hormon vegetal cu o gamă foarte largă de efecte biologice. [84] Acționează în cantități neglijabile, urme de-a lungul vieții plantei, stimulând și reglând procesul de coacere a fructelor (în special fructele), deschiderea mugurilor (procesul de înflorire), căderea frunzelor și creșterea rădăcinii plantei. sistem.
Culegerea comercială a fructelor și a fructelor folosește încăperi sau camere speciale pentru coacerea fructelor, în atmosfera cărora se injectează etilenă de la generatoare catalitice speciale care produc etilenă gazoasă din etanol lichid . De obicei, pentru a stimula coacerea fructelor, concentrația de etilenă gazoasă în atmosfera camerei este de la 500 la 2000 ppm timp de 24-48 de ore. La o temperatură mai mare a aerului și o concentrație mai mare de etilenă în aer, coacerea fructelor este mai rapidă. Este important, totuși, să se asigure controlul conținutului de dioxid de carbon din atmosfera camerei, deoarece maturarea la temperatură ridicată (la temperaturi de peste 20 de grade Celsius) sau maturarea la o concentrație mare de etilenă în aerul camerei duce la o creștere bruscă a eliberării de dioxid de carbon prin coacerea rapidă a fructelor, uneori până la 10%. dioxid de carbon în aer după 24 de ore de la începutul coacerii, ceea ce poate duce la otrăvirea cu dioxid de carbon atât a lucrătorilor care recoltează fructele deja coapte, și fructele în sine. [85]
Etilena a fost folosită pentru a stimula coacerea fructelor încă din Egiptul antic. Vechii egipteni zgâriau intenționat sau zdrobeau ușor, bateau curmalele, smochinele și alte fructe pentru a le stimula coacerea (leziunile tisulare stimulează formarea etilenei de către țesuturile plantelor). Vechii chinezi ardeau bețișoare de tămâie din lemn sau lumânări parfumate în interior pentru a stimula coacerea piersicilor (la arderea lumânărilor sau a lemnului, nu se eliberează doar dioxid de carbon, ci și produse intermediare de ardere incomplet oxidate, inclusiv etilena). În 1864, s-a descoperit că scurgerea de gaz natural din lămpile stradale a cauzat inhibarea creșterii pe lungimea plantelor din apropiere, răsucirea acestora, îngroșarea anormală a tulpinilor și rădăcinilor și coacerea accelerată a fructelor. [84] În 1901, omul de știință rus Dmitri Nelyubov a arătat că componenta activă a gazelor naturale care provoacă aceste modificări nu este componenta sa principală, metanul, ci etilena prezentă în acesta în cantități mici. [86] Mai târziu, în 1917, Sarah Dubt a demonstrat că etilena stimulează căderea prematură a frunzelor. [87] Cu toate acestea, abia în 1934 Gein a descoperit că plantele însele sintetizează etilena endogenă. [88] În 1935, Crocker a propus că etilena este un hormon vegetal responsabil de reglarea fiziologică a coacerii fructelor, precum și de senescența țesuturilor vegetative ale plantei, căderea frunzelor și inhibarea creșterii. [89]
Etilena este produsă în aproape toate părțile plantelor superioare, inclusiv frunze, tulpini, rădăcini, flori, pulpa și pielea fructelor și semințele. Producția de etilenă este reglementată de o varietate de factori, incluzând atât factori interni (de exemplu, fazele de dezvoltare a plantelor), cât și factori de mediu. Pe parcursul ciclului de viață al unei plante, producția de etilenă este stimulată în timpul proceselor precum fertilizarea (polenizarea), coacerea fructelor, căderea frunzelor și petalelor, îmbătrânirea și moartea plantelor. Formarea etilenei este stimulată și de factori externi precum deteriorarea sau vătămarea mecanică, atacul paraziților (microorganisme, ciuperci, insecte etc.), stresurile externe și condițiile nefavorabile de dezvoltare, precum și de unii stimulenți endogeni și exogeni, precum auxine și altele. [90]
Ciclul biosintetic al etilenei începe cu conversia aminoacidului metionină în S-adenosil metionină (SAMe) de către enzima metionin adenozil transferaza. Apoi S-adenozil-metionina este transformată în acid 1-aminociclopropan-1-carboxilic (ACC, ACC ) folosind enzima 1-aminociclopropan-1-carboxilat sintetaza (ACC sintetaza). Activitatea ACC sintetazei limitează rata întregului ciclu; prin urmare, reglarea activității acestei enzime este cheia în reglarea biosintezei etilenei la plante. Ultimul pas în biosinteza etilenei necesită oxigen și are loc prin acțiunea enzimei aminociclopropan carboxilat oxidază (ACC oxidaza), cunoscută anterior ca enzima formatoare de etilenă. Biosinteza etilenei la plante este indusă atât de etilena exogenă, cât și de cea endogenă (feedback pozitiv). Activitatea ACC sintetazei și, în consecință, formarea etilenei este, de asemenea, crescută la niveluri ridicate de auxine , în special acid indoleacetic și citokinine .
Semnalul de etilenă în plante este perceput de cel puțin cinci familii diferite de receptori transmembranari , care sunt dimeri proteici . Cunoscut, în special, receptorul de etilenă ETR 1 din Arabidopsis ( Arabidopsis ). Genele care codifică receptorii de etilenă au fost donate în Arabidopsis și apoi în roșii . Receptorii de etilenă sunt codificați de gene multiple atât în genomul Arabidopsis, cât și în cel al tomatelor. Mutațiile din oricare din familia de gene, care constă din cinci tipuri de receptori de etilenă la Arabidopsis și cel puțin șase tipuri de receptori la tomate, pot duce la insensibilitatea plantelor la etilenă și la perturbarea proceselor de maturare, creștere și ofilire. [91] Secvențe de ADN caracteristice genelor receptorului de etilenă au fost găsite și la multe alte specii de plante. Mai mult, proteina care leagă etilena a fost găsită chiar și în cianobacterii. [84]
Factorii externi nefavorabili, cum ar fi conținutul insuficient de oxigen în atmosferă, inundațiile, seceta, înghețul, deteriorarea mecanică (vătămarea) plantei, atacul de microorganisme patogene, ciuperci sau insecte, pot determina creșterea formării etilenei în țesuturile plantelor. Deci, de exemplu, în timpul unei inundații, rădăcinile unei plante suferă de un exces de apă și o lipsă de oxigen (hipoxie), ceea ce duce la biosinteza acidului 1-aminociclopropan-1-carboxilic în ele. ACC este apoi transportat de-a lungul căilor din tulpini până la frunze și oxidat la etilenă în frunze. Etilena rezultată favorizează mișcările epinastice, ducând la agitarea mecanică a apei din frunze, precum și la ofilirea și căderea frunzelor, petalelor de flori și fructelor, ceea ce permite plantei să scape simultan de excesul de apă din organism și să reducă nevoia. pentru oxigen prin reducerea masei totale a tesuturilor. [92]
Oxid nitric (II)La plante, oxidul nitric endogen poate fi produs în unul din patru moduri:
La plante, oxidul nitric endogen este, de asemenea, o moleculă de semnalizare (gazotransmițător), contribuie la reducerea sau prevenirea stresului oxidativ în celule și, de asemenea, joacă un rol în protejarea plantelor de agenți patogeni și ciuperci. S-a demonstrat că expunerea florilor tăiate și a altor plante la concentrații scăzute de oxid azotic exogen prelungește timpul necesar pentru ofilire, îngălbenire și pierde frunze și petale. [97]
Acid cianhidric (acid cianhidric)Protoxidul de azot este produs atât prin reducerea enzimatică, cât și prin reducerea oxidului de azot. [98] În experimente in vitro , s-a descoperit că protoxidul de azot se formează prin reacția dintre oxidul de azot și tiol sau compușii care conțin tiol. [99] S -a raportat că formarea de N2O din oxid nitric este găsită în citosolul hepatocitelor , sugerând posibila formare a acestui gaz în celulele mamiferelor în condiții fiziologice. [100] În bacterii , protoxidul de azot este produs printr-un proces numit denitrificare, catalizat de nitrooxid reductază. Anterior, se credea că acest proces este specific unor specii bacteriene și absent la mamifere, dar noi dovezi sugerează că nu este cazul. S-a demonstrat că concentrațiile relevante din punct de vedere fiziologic de protoxid de azot inhibă atât curenții ionici, cât și procesele neurodegenerative mediate de excitotoxicitate care apar atunci când receptorii NMDA sunt supraexcitați . [101] Protoxidul de azot inhibă, de asemenea, biosinteza metioninei, inhibând activitatea metionin sintetazei și viteza de conversie a homocisteinei în metionină și crescând concentrația de homocisteină în culturile de limfocite [102] și în biopsiile hepatice umane. [103] Deși protoxidul de azot nu este un ligand pentru hem și nu reacționează cu grupările tiol, se găsește în structurile interne ale proteinelor care conțin hem, cum ar fi hemoglobina , mioglobina , citocrom oxidaza . [104] Capacitatea protoxidului de azot de a modifica în mod necovalent și reversibil structura și funcția proteinelor care conțin hem a fost demonstrată de studiul deplasării spectrului infraroșu al grupelor tiol ale cisteinelor hemoglobinei [105] și că protoxidul de azot. este capabil să inhibe parțial și reversibil funcția citocrom oxidazei C. [106] Mecanismele exacte ale acestor interacțiuni necovalente ale protoxidului de azot cu proteinele care conțin hem și semnificația biologică a acestui fenomen merită cercetări suplimentare. În prezent, pare posibil ca protoxidul de azot endogen să fie implicat în reglarea activității NMDA [101] și a sistemului opioid. [107] [108]
Dioxid de sulfRolul dioxidului de sulf endogen în fiziologia organismului mamiferelor nu a fost încă pe deplin elucidat. [109] Dioxidul de sulf blochează impulsurile nervoase de la receptorii de întindere a plămânilor și elimină reflexul care apare ca răspuns la supraextensia pulmonară, stimulând astfel respirația profundă.
S-a demonstrat că dioxidul de sulf endogen joacă un rol în prevenirea leziunilor pulmonare, reduce formarea de radicali liberi, stresul oxidativ și inflamația în țesutul pulmonar, în timp ce afectarea pulmonară experimentală cauzată de acidul oleic , dimpotrivă, este însoțită de o scădere a formării dioxidului de sulf și a activității mediate de acesta.căile intracelulare și creșterea formării de radicali liberi și a nivelului de stres oxidativ. Mai important, blocarea unei enzime care promovează formarea dioxidului de sulf endogen în experiment a contribuit la creșterea leziunilor pulmonare, a stresului oxidativ și a inflamației și la activarea apoptozei celulelor țesutului pulmonar. În schimb, îmbogățirea corpului animalelor experimentale cu compuși care conțin sulf, cum ar fi glutationul și acetilcisteina , care servesc ca surse de dioxid de sulf endogen, a condus nu numai la o creștere a conținutului de dioxid de sulf endogen, ci și la o scădere. în formarea radicalilor liberi, stresul oxidativ, inflamația și apoptoza celulelor țesutului pulmonar. [110]
Se crede că dioxidul de sulf endogen joacă un rol fiziologic important în reglarea funcțiilor sistemului cardiovascular, iar tulburările în metabolismul acestuia pot juca un rol important în dezvoltarea unor astfel de afecțiuni patologice precum hipertensiunea pulmonară, hipertensiunea arterială, ateroscleroza vasculară, coronariană . boala arterială , ischemie-reperfuzie etc. [ 111 ]
S-a demonstrat că la copiii cu defecte cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară, nivelul de homocisteină (un metabolit toxic nociv al cisteinei ) este crescut și nivelul de dioxid de sulf endogen este redus, iar gradul de creștere a nivelului de homocisteină și gradul de scădere a producției de dioxid de sulf endogen corelat cu severitatea hipertensiunii pulmonare. Se propune utilizarea homocisteinei ca marker al severității stării acestor pacienți și se indică faptul că metabolismul dioxidului de sulf endogen poate fi o țintă terapeutică importantă la acești pacienți. [112]
S-a demonstrat, de asemenea, că dioxidul de sulf endogen reduce activitatea proliferativă a celulelor musculare netede endoteliale vasculare prin inhibarea activității căii de semnalizare MAPK și activând simultan calea adenilat ciclază și protein kinaza A. [113] Și proliferarea celulelor musculare netede ale pereților vaselor de sânge este considerată unul dintre mecanismele remodelării vasculare hipertensive și o legătură importantă în patogeneza hipertensiunii arteriale și joacă, de asemenea, un rol în dezvoltarea stenozei (îngustarea lumenul) vaselor de sânge, predispunând la dezvoltarea plăcilor aterosclerotice în ele.
Dioxidul de sulf endogen are un efect vasodilatator dependent de endoteliu la concentrații mici, iar la concentrații mai mari devine un vasodilatator independent de endoteliu și, de asemenea, are un efect inotrop negativ asupra miocardului (reduce funcția contractilă și debitul cardiac, ajutând la scăderea tensiunii arteriale) . Acest efect vasodilatator al dioxidului de sulf este mediat prin canalele de calciu sensibile la ATP și canalele de calciu de tip L ("dihidropiridină"). În condiții fiziopatologice, dioxidul de sulf endogen are un efect antiinflamator și crește rezerva antioxidantă a sângelui și a țesuturilor, de exemplu, în hipertensiunea pulmonară experimentală la șobolani. Dioxidul de sulf endogen reduce, de asemenea, tensiunea arterială crescută și inhibă remodelarea vasculară hipertensivă la șobolani în modele experimentale de hipertensiune arterială și hipertensiune pulmonară. Studii recente (2015) arată, de asemenea, că dioxidul de sulf endogen este implicat în reglarea metabolismului lipidic și în procesele de ischemie-reperfuzie. [114]
Dioxidul de sulf endogen reduce, de asemenea, leziunile miocardice cauzate de hiperstimularea experimentală a adrenoreceptorilor cu izoproterenol și crește rezerva miocardică de antioxidanti. [115]
AmoniacAmoniacul este o sursă importantă de azot pentru organismele vii. În ciuda conținutului ridicat de azot liber din atmosferă (mai mult de 75%), foarte puține ființe vii sunt capabile să folosească azotul diatomic liber, neutru al atmosferei, gazul N2 . Prin urmare, pentru includerea azotului atmosferic în ciclul biologic, în special în sinteza aminoacizilor și nucleotidelor , este necesar un proces numit „ fixarea azotului ” . Unele plante depind de disponibilitatea amoniacului și a altor reziduuri azotate eliberate în sol de materia organică în descompunere a altor plante și animale. Altele, cum ar fi leguminoasele fixatoare de azot, profită de simbioza cu bacteriile fixatoare de azot (rizobii), care sunt capabile să formeze amoniac din azotul atmosferic. [117]
În unele organisme, amoniacul este produs din azotul atmosferic de către enzime numite nitrogenaze. Acest proces se numește fixare a azotului. Deși este puțin probabil să se inventeze vreodată metode biomimetice care să poată concura în productivitate cu metodele chimice pentru producerea amoniacului din azot, cu toate acestea, oamenii de știință depun eforturi mari pentru a înțelege mai bine mecanismele fixării biologice a azotului. Interesul științific pentru această problemă este parțial motivat de structura neobișnuită a situsului catalitic activ al enzimei de fixare a azotului (nitrogenază), care conține un ansamblu molecular bimetalic neobișnuit Fe 7 MoS 9 .
Amoniacul este, de asemenea, un produs final al metabolismului aminoacizilor , și anume produsul dezaminării acestora catalizat de enzime precum glutamat dehidrogenaza. Excreția nemodificată a amoniacului este calea obișnuită de detoxifiere a amoniacului la creaturile acvatice (pești, nevertebrate acvatice și, într-o oarecare măsură, amfibieni). La mamifere, inclusiv la oameni, amoniacul este de obicei transformat rapid în uree , care este mult mai puțin toxică și, în special, mai puțin alcalină și mai puțin reactivă ca agent reducător. Ureea este componenta principală a reziduului uscat de urină. Majoritatea păsărilor, reptilelor, insectelor, arahnidelor, totuși, excretă nu uree, ci acid uric ca principal reziduu de azot.
Amoniacul joacă, de asemenea, un rol important atât în fiziologia animală normală, cât și în cea patologică. Amoniacul este produs în timpul metabolismului normal al aminoacizilor, dar este foarte toxic în concentrații mari. [118] Ficatul animal transformă amoniacul în uree printr-o serie de reacții secvențiale cunoscute sub numele de ciclul ureei. Disfuncția ficatului, cum ar fi cea observată în ciroza hepatică , poate afecta capacitatea ficatului de a detoxifica amoniacul și de a forma uree din acesta și, ca urmare, poate crește nivelul de amoniac din sânge, o afecțiune numită hiperamoniemie. Un rezultat similar - o creștere a nivelului de amoniac liber în sânge și dezvoltarea hiperamoniemiei - duce la prezența unor defecte genetice congenitale în enzimele ciclului ureei, cum ar fi, de exemplu, ornitin carbamil transferaza. Același rezultat poate fi cauzat de o încălcare a funcției excretorii a rinichilor în insuficiență renală severă și uremie: din cauza întârzierii eliberării ureei, nivelul acesteia în sânge crește atât de mult încât „ciclul ureei” începe să funcționeze. „în direcția opusă” - excesul de uree este hidrolizat înapoi de rinichi în amoniac și dioxid de carbon și, ca urmare, nivelul de amoniac din sânge crește. Hiperamoniemia contribuie la afectarea conștienței și la dezvoltarea stărilor soporoase și comatoase în encefalopatia hepatică și uremie, precum și la dezvoltarea tulburărilor neurologice adesea observate la pacienții cu defecte congenitale ale enzimelor ciclului ureei sau cu acidurie organică. [119]
Mai puțin pronunțată, dar semnificativă din punct de vedere clinic, hiperamoniemia poate fi observată în orice proces în care se observă un catabolism proteic crescut, de exemplu, cu arsuri extinse , compresie tisulară sau sindrom de zdrobire, procese extinse purulent-necrotice, gangrena extremităților, sepsis etc. și, de asemenea, cu unele tulburări endocrine, cum ar fi diabetul zaharat , tireotoxicoza severă . Deosebit de mare este probabilitatea de hiperamoniemie în aceste condiții patologice în cazurile în care starea patologică, pe lângă creșterea catabolismului proteic, provoacă și o încălcare pronunțată a funcției de detoxifiere a ficatului sau a funcției excretoare a rinichilor.
Amoniacul este important pentru menținerea unui echilibru acido-bazic normal în sânge. După formarea amoniacului din glutamina , alfa-cetoglutaratul poate fi descompus în continuare pentru a forma două molecule de bicarbonat , care pot fi apoi folosite ca tampon pentru a neutraliza acizii dietetici. Amoniacul obținut din glutamina este apoi excretat prin urină (atât direct, cât și sub formă de uree), ceea ce, având în vedere formarea a două molecule de bicarbonat din ketoglutarat, duce în total la o pierdere de acizi și la o schimbare a pH-ului sângelui la partea alcalină. În plus, amoniacul poate difuza prin tubii renali, se poate combina cu ionul de hidrogen și poate fi excretat împreună cu acesta (NH 3 + H + => NH 4 + ), contribuind astfel în continuare la eliminarea acizilor din organism. [120]
Amoniacul și ionii de amoniu sunt produse secundare toxice ale metabolismului animal. La pești și nevertebrate acvatice, amoniacul este eliberat direct în apă. La mamifere (inclusiv mamifere acvatice), amfibieni și rechini, amoniacul este transformat în uree în ciclul ureei, deoarece ureea este mult mai puțin toxică, mai puțin reactivă chimic și poate fi mai eficient „depozitată” în organism până când poate fi excretată. La păsări și reptile (reptile), amoniacul format în timpul metabolismului este transformat în acid uric, care este un reziduu solid și poate fi excretat cu pierderi minime de apă. [121]
AcetaldehidaAcetaldehida endogenă la oameni și animale se formează din cauza oxidării etanolului endogen sau exogen de către enzima alcool dehidrogenază. Este prezent în mod constant la concentrații scăzute în sânge și provoacă vasodilatație (relaxarea celulelor musculare netede din pereții vaselor de sânge), probabil datorită efectului său asupra canalelor de calciu . Celulele endoteliale vasculare sunt capabile să oxideze acetaldehida în acid acetic, acetil-CoA și în cele din urmă dioxid de carbon și apă.
MetanS-a demonstrat că metanul endogen este capabil să fie produs nu numai de microflora intestinală metanogenă, ci și de celulele eucariote și că producția sa crește semnificativ atunci când hipoxia celulară este cauzată experimental , de exemplu, când mitocondriile sunt perturbate prin otrăvirea corpului un animal experimental cu azidă de sodiu , o otravă mitocondrială cunoscută. Se sugerează că formarea metanului de către celulele eucariote, în special animale, poate fi un semnal intracelular sau intercelular de hipoxie experimentat de celule. [122]
S-a demonstrat, de asemenea, o creștere a producției de metan de către celulele animale și vegetale sub influența diverșilor factori de stres, de exemplu, endotoxemia bacteriană sau imitarea acesteia prin introducerea de lipopolizaharide bacteriene , deși acest efect poate să nu fie observat la toate animalele. specii (în experiment, cercetătorii l-au obţinut la şoareci, dar nu l-au primit).la şobolani). [123] Este posibil ca formarea metanului de către celulele animale în astfel de condiții stresante să joace rolul unuia dintre semnalele de stres.
De asemenea, se presupune că metanul, secretat de microflora intestinală umană și neabsorbit de corpul uman (nu este metabolizat și eliminat parțial împreună cu gazele intestinale, absorbit și îndepărtat parțial la respirația prin plămâni ), nu este un „neutru” produs secundar al metabolismului bacterian, dar participă la reglarea motilității intestinale , iar excesul său poate provoca nu numai balonare, eructații , creșterea formării de gaze și dureri abdominale , dar și constipație funcțională . [124]
Dioxid de carbonCorpul uman emite aproximativ 2,3 kg de dioxid de carbon pe zi [125] , ceea ce este echivalent cu un conținut de 0,63 kg de carbon.
Acest dioxid de carbon este transportat din țesuturi, unde se formează ca unul dintre produsele finale ale metabolismului, prin sistemul venos și este apoi excretat în aerul expirat prin plămâni. Astfel, conținutul de dioxid de carbon din sânge este ridicat în sistemul venos și scade în rețeaua capilară a plămânilor și scăzut în sângele arterial. Conținutul de dioxid de carbon dintr-o probă de sânge este adesea exprimat în termeni de presiune parțială, adică presiunea pe care dioxidul de carbon conținut într-o probă de sânge într-o anumită cantitate ar avea-o dacă doar dioxidul de carbon ar ocupa întregul volum al probei de sânge. [126]
Cantitatea de dioxid de carbon din sângele uman este aproximativ după cum urmează:
Valori de referință sau valori medii ale presiunii parțiale a dioxidului de carbon din sânge (pCO 2 )| Unități | Gaze din sângele venos | Gaz pulmonar alveolar | gaze din sângele arterial |
|---|---|---|---|
| kPa | 5,5 [127] -6,8 [127] | 4.8 | 4,7 [127] -6,0 [127] |
| mmHg Artă. | 41-51 | 36 | 35 [128] -45 [128] |
Dioxidul de carbon (CO 2 ) este transportat în sânge în trei moduri diferite (raportul exact al fiecăruia dintre aceste trei moduri de transport depinde dacă sângele este arterial sau venos).
Hemoglobina, principala proteină care transportă oxigenul din celulele roșii din sânge, este capabilă să transporte atât oxigenul, cât și dioxidul de carbon. Cu toate acestea, dioxidul de carbon se leagă de hemoglobină într-un alt loc decât oxigenul. Se leagă de capetele N-terminale ale lanțurilor de globine , nu de hem . Cu toate acestea, datorită efectelor alosterice, care duc la modificarea configurației moleculei de hemoglobină la legare, legarea dioxidului de carbon reduce capacitatea oxigenului de a se lega de acesta, la o anumită presiune parțială a oxigenului și invers - legarea oxigenului de hemoglobină reduce capacitatea dioxidului de carbon de a se lega de acesta, la o anumită presiune parțială a dioxidului de carbon. În plus, capacitatea hemoglobinei de a se lega preferenţial de oxigen sau dioxid de carbon depinde, de asemenea, de pH-ul mediului. Aceste caracteristici sunt foarte importante pentru captarea și transportul cu succes al oxigenului de la plămâni la țesuturi și eliberarea cu succes a acestuia în țesuturi, precum și pentru captarea și transportul cu succes a dioxidului de carbon din țesuturi la plămâni și eliberarea acestuia acolo.
Dioxidul de carbon este unul dintre cei mai importanți mediatori ai autoreglării fluxului sanguin. Este un vasodilatator puternic . În consecință, dacă nivelul de dioxid de carbon din țesut sau din sânge crește (de exemplu, din cauza unui metabolism intens - cauzat, de exemplu, de exerciții fizice, inflamație, leziuni tisulare sau din cauza obstrucției fluxului sanguin, ischemiei tisulare), apoi capilarele se extind, ceea ce duce la o creștere a fluxului sanguin și, respectiv, la o creștere a livrării de oxigen către țesuturi și a transportului de dioxid de carbon acumulat din țesuturi. În plus, dioxidul de carbon în anumite concentrații (creștete, dar care nu ating încă valori toxice) are un efect inotrop și cronotrop pozitiv asupra miocardului și crește sensibilitatea acestuia la adrenalină , ceea ce duce la creșterea forței și frecvenței contracțiilor cardiace, magnitudinea debitului cardiac și, ca rezultat, , accidentul vascular cerebral și volumul de sânge pe minut. De asemenea, contribuie la corectarea hipoxiei tisulare și a hipercapniei (niveluri crescute de dioxid de carbon).
Ionii de bicarbonat sunt foarte importanți pentru reglarea pH-ului sângelui și menținerea echilibrului acido-bazic normal. Frecvența respiratorie afectează cantitatea de dioxid de carbon din sânge. Respirația slabă sau lentă provoacă acidoză respiratorie , în timp ce respirația rapidă și excesiv de profundă duce la hiperventilație și dezvoltarea alcalozei respiratorii .
În plus, dioxidul de carbon este, de asemenea, important în reglarea respirației. Deși corpul nostru necesită oxigen pentru metabolism, nivelurile scăzute de oxigen din sânge sau țesuturi de obicei nu stimulează respirația (sau mai bine zis, efectul stimulator al deficienței de oxigen asupra respirației este prea slab și „se activează” târziu, la niveluri foarte scăzute de oxigen din sânge, în care o persoană își pierde adesea cunoștința). În mod normal, respirația este stimulată de o creștere a nivelului de dioxid de carbon din sânge. Centrul respirator este mult mai sensibil la o creștere a dioxidului de carbon decât la lipsa oxigenului. În consecință, respirarea aerului foarte rarefiat (cu o presiune parțială scăzută a oxigenului) sau a unui amestec de gaze care nu conține deloc oxigen (de exemplu, 100% azot sau 100% protoxid de azot) poate duce rapid la pierderea conștienței fără a provoca senzație. de lipsă de aer (pentru că nivelul dioxidului de carbon nu crește în sânge, deoarece nimic nu împiedică expirarea acestuia). Acest lucru este deosebit de periculos pentru piloții aeronavelor militare care zboară la altitudini mari (dacă o rachetă inamică lovește cabina și depresurizează cabina, piloții își pot pierde rapid cunoștința). Această caracteristică a sistemului de reglare a respirației este, de asemenea, motivul pentru care, în avioane, însoțitorii de bord instruiesc pasagerii, în cazul unei depresurizări a cabinei aeronavei, să își pună mai întâi o mască de oxigen înainte de a încerca să ajute pe altcineva - prin aceasta, Ajutorul riscă să-și piardă rapid cunoștința și chiar fără să simtă până în ultima clipă vreun disconfort și nevoia de oxigen. [129]
Centrul respirator uman încearcă să mențină o presiune parțială a dioxidului de carbon în sângele arterial, nu mai mare de 40 mm Hg. Artă. Cu hiperventilație conștientă, conținutul de dioxid de carbon din sângele arterial poate scădea la 10-20 mm Hg. Art., în timp ce conținutul de oxigen din sânge practic nu se va modifica sau crește ușor, iar nevoia de a respira o altă respirație va scădea ca urmare a scăderii efectului stimulator al dioxidului de carbon asupra activității centrului respirator. Acesta este motivul pentru care după o perioadă de hiperventilație conștientă este mai ușor să ții respirația mult timp decât fără hiperventilație prealabilă. O astfel de hiperventilație conștientă urmată de ținerea respirației poate duce la pierderea conștienței înainte ca persoana să simtă nevoia să respire. Într-un mediu sigur, o astfel de pierdere a conștienței nu amenință nimic special (care și-a pierdut cunoștința, o persoană își va pierde controlul asupra ei înșiși, va înceta să-și țină respirația și va respira, respira și, odată cu aceasta, va furniza oxigen creierului, va fi restabilit, iar apoi conștiința va fi restabilită). Cu toate acestea, în alte situații, precum înainte de scufundare, poate fi periculos (pierderea conștienței și nevoia de a respira va veni la adâncime, iar în absența controlului conștient, apa va pătrunde în căile respiratorii, ceea ce poate duce la înec). De aceea hiperventilația înainte de scufundare este periculoasă și nu este recomandată.
Suboxid de carbonSuboxidul de carbon sau dioxidul de tricarbon, C3O2 , poate fi format în cantități mici ca produs secundar în toate procesele biochimice care produc în mod normal monoxid de carbon (CO), în special atunci când hemul este oxidat de enzima hemoxigenază. În plus, dioxidul de carbon din organism se poate forma și din acidul malonic , din care este o anhidridă internă. S-a demonstrat că monoxidul de carbon din organism se poate polimeriza în structuri macrociclice de tipul (C 3 O 2 ) n (în principal (C 3 O 2 ) 6 și (C 3 O 2 ) 8 ), iar acești compuși macrociclici au digoxină . -asemănător activității, capacitatea de a inhiba activitatea Na + /K + -ATPazei și ATPază dependentă de calciu și activitatea natriuretică și, evident, sunt analogi endogeni ai digoxinei și ouabainei în celulele animale și regulatori endogeni ai funcției Na + / K + -ATPaza și natriureza, precum și agenți antihipertensivi endogeni. [130] [131] [132] În plus, acești compuși macrociclici suboxid de carbon sunt, de asemenea, creditați cu capacitatea de a proteja celulele de deteriorarea radicalilor liberi și de stresul oxidativ (ceea ce este logic, având în vedere „suboxidarea” carbonului din ei) și rolul apărării antitumorale endogene, în special, în expus la un grad ridicat de stres oxidativ în celulele fotosensibile ale retinei. [133]
Acid cianhidricS-a demonstrat că neuronii sunt capabili să producă acid cianhidric endogen (acid cianhidric, HCN) după ce au fost activați de opioide endogene sau exogene și că producția de acid cianhidric endogen de către neuroni crește activitatea receptorilor NMDA și astfel poate juca un rol important. în transmisia semnalului între neuroni ( neurotransmisie ) . Mai mult, formarea cianurii endogene a fost necesară pentru manifestarea completă a efectului analgezic al opioidelor endogene și exogene, iar substanțele care reduc formarea de HCN liber au fost capabile să reducă (dar nu să elimine complet) efectul analgezic al opioidelor endogene și exogene. . S-a sugerat că acidul cianhidric endogen poate fi un neuromodulator. [134]
De asemenea, se știe că stimularea receptorilor muscarinici de acetilcolină ai celulelor feocromocitomului în cultură crește formarea de acid cianhidric endogen de către aceștia, cu toate acestea, stimularea receptorilor muscarinici de acetilcolină ai SNC la un șobolan viu duce, dimpotrivă, la o scădere a formarea acidului cianhidric endogen. [135]
De asemenea, s-a demonstrat că acidul cianhidric este secretat de leucocite în procesul de fagocitoză și este capabil să omoare microorganismele patogene. [134]
Este posibil ca vasodilatația cauzată de nitroprusiatul de sodiu să fie asociată nu numai cu formarea oxidului de azot (un mecanism comun acțiunii tuturor vasodilatatoarelor din grupa nitraților, cum ar fi nitroglicerina , nitrosorbidul), ci și cu formarea de cianuri. Este posibil ca cianura endogenă și tiocianatul format în timpul neutralizării sale în organism să joace un rol în reglarea funcțiilor sistemului cardiovascular, în asigurarea vasodilatației și să fie una dintre substanțele endogene antihipertensive. [136]
Hidrogen Etilenă și oxid de etilenăCantități mici de etilenă endogenă se formează și în celulele animale, inclusiv la oameni, în timpul peroxidării lipidelor. O parte etilenă endogenă este apoi oxidată la oxid de etilenă , care are capacitatea de a alchila ADN-ul și proteinele , inclusiv hemoglobina (formând un aduct specific cu valina N-terminală a hemoglobinei, N-hidroxietil-valină). [137] Oxidul de etilenă endogen poate, de asemenea, alchila bazele guanină ale ADN-ului, ducând la formarea aductului 7-(2-hidroxietil)-guanină și este unul dintre motivele riscului inerent de carcinogeneză endogene la toate ființele vii. [138] Oxidul de etilenă endogen este, de asemenea, un mutagen. [139] [140] Pe de altă parte, există o ipoteză că, dacă nu ar fi formarea unor cantități mici de etilenă endogene și, în consecință, oxid de etilenă în organism, atunci rata mutațiilor spontane și, în consecință, rata de evoluție ar fi mult mai mică.