Antipsihoticele fenotiazinice ( antipsihoticele din seria fenotiazinei [1] , derivații fenotiazinei [2] ) sunt un tip de neuroleptice (antipsihotice) , una din grupele de antipsihotice care se disting pe baza structurii lor chimice [3] . Antipsihoticele fenotiazinice includ [2] :
Acțiunea tuturor antipsihoticelor fenotiazinice este în mare măsură similară, dar fiecare grup și fiecare medicament are propriile caracteristici [2] .
Inițial , fenotiazina (tiodifenilamină) a fost folosită în medicină ca medicament antihelmintic și antiseptic , dar apoi a încetat să fie utilizată datorită descoperirii unor medicamente mai puțin toxice și mai eficiente, deși este încă folosită în medicina veterinară pentru infestările helmintice la bovine, porci. și cai și este folosit și pentru distrugerea larvelor de țânțari [4] .
În 1945 s-au descoperit compuși - derivați ai fenotiazinei, care pot fi obținuți prin înlocuirea hidrogenului la atomul de azot al nucleului fenotiazinei cu radicali alchilaminoalchil și care se caracterizează printr-un puternic efect antihistaminic, anticolinergic și alte proprietăți farmacologice importante. Primul dintre derivații alchilamino ai fenotiazinei care a fost utilizați ca antihistaminice a fost clorhidratul de 10-(2-dimetilaminoetil)-fenotiazină (mai bine cunoscut sub numele de etizină). Analogul dietil al acestui medicament, dinezin , care are activitate anticolinergică, a fost utilizat ca tratament pentru parkinsonism . De asemenea, a fost investigat un medicament cu activitate antihistaminica puternica, clorhidratul de 10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina, cunoscut si sub denumirea de diprazina (prometazina). După cum sa dovedit, aceștia și alți derivați similari ai fenotiazinei au un efect cu mai multe fațete asupra sistemului nervos central și periferic - de exemplu, diprazina se caracterizează nu numai prin antihistaminic, ci și prin activitate adrenolitică , sedare , capacitatea de a spori efectul medicamentele , hipnoticele , analgezicele și anestezicele locale , reduc temperatura corpului , pentru a avea efect antiemetic [4] .
În anii 1940-1950, s-a descoperit că prometazina are un efect sedativ, iar cercetătorii din Franța (P. Guiraud, G. Daumezon, L. Cassan) au încercat să folosească prometazina pentru a reduce excitarea la pacienții cu psihoză [5] .
Ca urmare a încercărilor de a crea substanțe care să fie mai active și să afecteze mai selectiv funcțiile sistemului nervos central, au fost sintetizați derivați de fenotiazina, care se formează prin substituirea în poziția C 2 a nucleului cu un atom de clor sau alți substituenți . . Printre cele mai active dintre aceste medicamente se numără clorhidratul de 2-cloro-10-(3-dimetilaminopropil)-fenotiazină sau clorpromazina [4] , sintetizată în 1950 [5] . În seria derivaților fenotiazinici au fost sintetizate multe antipsihotice, precum și unele dintre antidepresive ( fluorocizină ), dilatatoare coronariene (nonahlazina), medicamente antiaritmice (etmozină, etacizină ), antiemetice ( tiethylperazine ) [4] .
Acestea includ clorpromazina (clorpromazina), levomepromazina (tizercin), promazina (propazina), alimemazina (teraligen) [3] . Aceste medicamente se caracterizează printr-un efect antipsihotic cu o componentă hipnosedative pronunțată : letargie, letargie psihică și fizică, apatie și pasivitate [2] , somnolență [3] . Efectul sedativ al acestor neuroleptice este mai pronunțat decât cel al neurolepticelor din alte grupe; tulburările motorii laterale se manifestă prin letargie și inactivitate fizică , apropiate de sindromul akinetic (imobilitate completă) [2] . Derivații alifatici au un efect hipotensiv semnificativ [3] , efect anticolinergic moderat [5] .
Acest grup include trifluoperazina (triftazina), perfenazina (etaperazina), tioproperazina (majeptil), flufenazina (moditen), metofenazina (frenolona), proclorperazina (meterazina) [3] . Derivații de piperazină au proprietăți puternice de blocare a dopaminei [6] și sunt similare ca efecte cu neurolepticele din grupa butirofenonei (de exemplu, haloperidol ) [7] . Majoritatea medicamentelor din grupul derivaților de piperazină nu ameliorează agitația psihomotorie , dar au un efect antipsihotic puternic cu o componentă de activare (stimulare). Efectele secundare extrapiramidale sunt de natură hiper- sau diskinetică și sunt de obicei mai severe decât cele ale antipsihoticelor cu efect sedativ pronunțat [2] . Derivații de piperazină se caracterizează prin efecte secundare neuroendocrine semnificative [7] .
Efectul antiemetic al acestor medicamente este mult mai pronunțat decât cel al clorpromazinei. Efectul hipotermic este slab. Nu provoacă hipotensiune arterială, deoarece au un efect redus asupra receptorilor α- adrenergici [2] . Efectul colinolitic este slab exprimat [5] .
Acestea includ tioridazina (sonapax ), periciazina (neuleptil), pipotiazina (piportil) [3] . După caracteristicile acțiunii lor, ei ocupă într-o oarecare măsură o poziție intermediară între derivații alifatici și derivații de piperazină. Derivații de piperidină se caracterizează în principal printr-o activitate antipsihotică moderat pronunțată [7] și un efect hipnosedativ ușor, un efect de blocare colinergică generală pronunțată, care determină efectul lor antispastic . Efectul antiemetic al neuleptilului este mult mai puternic decât cel al clorpromazinei, efectul hipotermic este de asemenea mult mai pronunțat. Derivații de piperidină potențează puternic efectul deprimanților SNC . Derivații de piperidină se caracterizează printr-un efect psihotrop relativ slab, motiv pentru care se folosesc ca „corectori ai comportamentului” [2] .
Sonapax are un efect extrapiramidal foarte slab, pipotiazina are o capacitate destul de pronunțată de a provoca tulburări extrapiramidale [5] .
Riscul de reacții adverse neurologice ( tulburări extrapiramidale ) există într-o măsură mai mare sau mai mică odată cu utilizarea oricărui antipsihotic [8] , dar dintre derivații fenotiazinici, derivații de piperazină sunt cel mai probabil să provoace tulburări extrapiramidale [7] . Derivații alifatici, de regulă, provoacă tulburări extrapiramidale relativ ușoare, al căror tablou clinic este dominat de letargie, hipokinezie (vezi parkinsonismul neuroleptic ); derivații de piperazină provoacă adesea hiperkinezie [4] ( distonie , acatizie ).
Antipsihoticele fenotiazinice se caracterizează printr-un efect iritant local pronunțat (durere și infiltrare la locul injectării , afectarea intimei vasului și tromboflebită atunci când sunt administrate intravenos) [3] .
Neurolepticele fenotiazinice sunt metabolizate în hepatocite , iar acest lucru determină o creștere semnificativă a efectului „primului pasaj” a acestor medicamente prin ficat, un posibil efect toxic asupra organelor parenchimatoase în cazul dozelor mari. Multe dintre antipsihoticele fenotiazinice sunt transformate în organism în metaboliți activi care rămân în plasma sanguină o perioadă lungă de timp [3] , ceea ce provoacă și un risc semnificativ de reacții adverse.
Unele dintre antipsihoticele fenotiazinice (inclusiv clorpromazina, triftazina) au un efect toxic asupra ficatului , până la dezvoltarea icterului colestatic , uneori leziuni hepatice cronice [9] .
Antipsihoticele fenotiazinice pot avea un efect depresiv asupra centrului respirator, mai ales periculoase la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică . Aceste medicamente pot suprima reflexul tusei, pot reduce secreția de spută , ceea ce provoacă riscul de aspirație și pneumonie ipostatică , în special la pacienții debilitați care au stat în repaus la pat de mult timp [9] .
Antipsihoticele fenotiazinice (clorpromazină, tizercină, sonapax) exacerba insuficiența cardiacă , reduc tensiunea arterială [9] , pot provoca hipotensiune ortostatică [10] . Unele dintre medicamentele din acest grup, inclusiv sonapax, pot provoca tahicardie sinusală, tahicardie ventriculară polimorfă (torsada vârfurilor) din cauza prelungirii intervalului QT , fibrilație ventriculară [9] . Odată cu utilizarea prelungită a neurolepticelor fenotiazinice, se poate dezvolta o stare hipotensivă cronică, care duce la ischemie miocardică permanentă [11] .
Utilizarea pe termen lung a antipsihoticelor fenotiazinice poate duce la creșterea în greutate. Reacții adverse precum retenția urinară sunt, de asemenea, posibile, în special la pacienții cu adenom de prostată ; agranulocitoză (clorpromazină, sonapaks), o scădere a proprietăților de agregare a trombocitelor (clorpromazină). Antipsihoticele fenotiazinice reduc secreția de hormon de creștere și provoacă hiperprolactinemie ; în timp ce femeile pot prezenta dismenoree , amenoree , galactoree ; la barbati - ginecomastie . În plus, utilizarea pe termen lung a antipsihoticelor fenotiazinice poate contribui la dezvoltarea hipotiroidismului , iar unele dintre ele (clorpromazină, etaperazina) - dezvoltarea diabetului zaharat [9] .
Antipsihoticele, inclusiv derivații de fenotiazină, pot provoca sindrom neuroleptic malign ; mai ales adesea este cauzată de moditen și clorpromazină [12] .
Administrarea de neuroleptice, inclusiv derivați de fenotiazină, poate duce la depresie neuroleptică . Cel mai adesea este cauzată de clorpromazină, tizercină și alți derivați alifatici, dar poate fi cauzată și de triftazină, mazheptil, etaperazină, moditen-depot și alți derivați de piperazină [13] . În special, atunci când se utilizează derivați de piperazină, poate apărea o astfel de variantă a depresiei neuroleptice precum depresia perseverentă („obtruzivă”) [14] , care se caracterizează printr-o predominanță a manifestărilor anxietate-apatice [15] cu importunitate monotonă, repetiție monotonă stereotipă a aceleași plângeri depresive și de anxietate [14] sau predominarea fenomenelor de întârziere ideatică și motrică , încetinirea fluxului de gânduri, vorbire liniștită slab modulată, stereotipuri motorii [15] , letargie, apatie, indiferență, sentiment de „lenea irezistibilă”, lipsa de dorință sufletească”, idei de înjosire de sine, deznădejde, lipsa de valoare a existenței [14] .
Neurolepticele fenotiazinice sporesc efectul hipotensiv atunci când sunt utilizate împreună cu antihipertensive și vasodilatatoare (hidralazină, nitroprusiat, minoxidil ). Efectul hipotensiv este, de asemenea, sporit atunci când neurolepticele sunt combinate cu blocante ale canalelor de calciu ( amlodipină , verapamil , etc.), anestezice , iar antipsihoticele fenotiazinice sunt combinate cu diuretice [7] .
Utilizarea combinată a clorpromazinei (probabil alte antipsihotice fenotiazinice) cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ECA) poate determina dezvoltarea hipotensiunii arteriale ortostatice severe [16] . Hipotensiunea ortostatică determină, de asemenea, utilizarea combinată a fenotiazinelor cu blocanți ai receptorilor AT 1 angiotensinei [17] .
Combinația de fenotiazine cu medicamente antiaritmice ( amiodaronă , disopiramidă, procainamidă , sotalol sau chinidină ) poate duce la un risc crescut de aritmii ventriculare. Riscul de apariție a aritmiilor ventriculare crește și în cazul combinației de fenotiazine cu moxifloxacină [17] , sonapax cu alte antipsihotice fenotiazinice, sonapax cu pimozidă, pimozidă cu alte fenotiazine [7] . Tizercina în combinație cu prometazina determină un risc crescut de tahicardie ventriculară și torsada vârfurilor [16] . Antipsihoticele în combinație cu antihistaminice cresc, de asemenea, riscul de aritmii ventriculare [7] .
Alfa-blocantele și beta-blocantele sporesc efectul inhibitor al fenotiazinelor asupra sistemului nervos central, iar fenotiazinele sporesc efectul alfa-blocantelor și beta-blocantelor [18] [19] . Atunci când sunt combinate, sunt posibile bradicardie , hipotensiune arterială, oboseală, somnolență, aritmii cardiace , vasospasm al extremităților și o creștere a frecvenței crizelor de astm [18] . Totuși, clorpromazina, mai ales dacă este utilizată în doze mari, poate contracara efectul hipotensiv al beta-blocantelor [16] .
Utilizarea combinată de antipsihotice fenotiazinice și simpatomimetice determină contracararea acțiunii vasopresoare a simpatomimeticelor [16] .
Fenotiazinele reduc efectul hipoglicemiant al derivaților de sulfoniluree [7] .
Atunci când neurolepticele sunt combinate cu antidepresive triciclice , are loc o încetinire reciprocă a metabolismului, o creștere a efectelor principale și secundare [7] . În special, combinația de antipsihotice fenotiazinice cu antidepresive triciclice duce la o creștere a efectelor secundare anticolinergice [17] ; poate duce și (de obicei la pacienții vârstnici [14] ) la sindromul timoneuroleptic [20] [21] .
Combinația dintre antipsihotice fenotiazinice cu M-anticolinergice sporește efectele secundare anticolinergice ale antipsihoticelor fenotiazinice, dar aceasta reduce concentrația acestora în plasma sanguină [17] .
Combinația de neuroleptice cu amantadină crește efectele secundare extrapiramidale. Bromkriptina , cabergolina, metildopa slăbesc hiperprolactinemia și tulburările extrapiramidale cauzate de neuroleptice, levodopa interferează și cu efectele neurolepticelor [7] .
Utilizarea combinată a preparatelor cu litiu și antipsihotice fenotiazinice reduce eficacitatea preparatelor cu litiu [18] . În plus, cu această combinație, sunt posibile efecte secundare neurotoxice , tulburări extrapiramidale și diskinezii [7] .
Odată cu utilizarea simultană a neurolepticelor fenotiazinice cu risperidonă , este posibilă o creștere a concentrației risperidonei în plasma sanguină [22] .
Fenotiazinele cu potență scăzută (de exemplu, clorpromazina ) nu sunt recomandate pentru sevrajul benzodiazepinelor , deoarece scad pragul convulsivant și pot agrava efectul sevrajului benzodiazepinelor ; dacă este necesar, acestea trebuie utilizate cu prudență [23] .
Combinația de fenotiazine cu adsorbanți ( caolin ) și antiacide poate reduce absorbția [7] .
Acidul ascorbic reduce efectul terapeutic al antipsihoticelor fenotiazinice [24] .
Antipsihoticele fenotiazinice nu trebuie prescrise pacienților aflați în comă , inclusiv în caz de otrăvire cu alcool , droguri , barbiturice [4] .
Dacă un pacient a avut reacții de hipersensibilitate în timpul tratamentului anterior cu antipsihotice fenotiazinice (de exemplu, discrazie sanguină , icter ), pacientului nu trebuie să i se administreze antipsihotice fenotiazinice decât dacă medicul consideră că beneficiul potențial de la administrarea medicamentului poate depăși riscul potențial [25] .
La pacienții cu risc crescut de a dezvolta complicații hepatice (de exemplu, antecedente de hepatită ), este necesar să se aibă date despre nivelul inițial al funcțiilor hepatice înainte de a începe tratamentul cu antipsihotice fenotiazinice [26] .