| Baloxavir marboxil | |
|---|---|
| baloxavir marboxil | |
| Component chimic | |
| IUPAC | ({(12aR ) -12-[(11 S )-7,8-difluor-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il]-6,8-dioxo-3,4,6, carbonat de metil 8,12,12a-hexahidro-1 H- [1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il}oxi)metil |
| Formula brută | C27H23F2N3O7S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| banca de droguri | 13997 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| Pharmacol. grup | agenți antivirali |
| ATX | J05AX25 |
| Forme de dozare | |
| tablete | |
| Metode de administrare | |
| oral | |
| Alte nume | |
| Xofluza | |
Baloxavir marboxil ( în engleză baloxavir marboxil , S-033188 ) este un agent antiviral pentru tratamentul și prevenirea gripei , un inhibitor al enzimei care sintetizează ARN-ul mesager al virusului [1] . Este primul din această clasă de medicamente [2] . Se administrează oral o dată, la adulți, în tratamentul gripei, oprește eliberarea virusului în 1 zi, ameliorează simptomele gripei după 2 zile. [3] .
Baloxavir marboxil a fost dezvoltat ca un promedicament , iar metabolismul său eliberează substanța activă, acidul baloxavir (BXA). BXA acționează apoi ca un inhibitor enzimatic , afectând activitatea endonucleazei dependentă de capac a virusului gripal, care este utilizată în „capturarea capacului” a complexului de polimerază al virusului, care este important pentru ciclul său de viață [4] .
Datorită efectului său specific asupra virusului gripal, are un profil de siguranță favorabil - în studiile clinice, evenimentele adverse la administrarea de baloxavir au fost cantitativ mai puțin frecvente decât în grupul placebo. [5] .
Baloxavir (Baloxavir marboxil) a fost dezvoltat de compania japoneză Shionogi & Co. ( Eng. Shionogi & Co. ). Este produs de compania farmaceutică elvețiană Roche , care în 2016 a încheiat un acord de licență cu Sionogi and Co. Dezvoltatorul îl poziționează ca un instrument de încredere împotriva virusurilor gripale de tip A și B [1] .
Medicamentul este produs sub numele de marcă Xofluza. Este aprobat pentru tratamentul gripei în Japonia din februarie 2018 [6] [1] , în SUA din octombrie 2018 [2] .
În septembrie 2020, Xofluza a fost înregistrată în Rusia pentru tratamentul gripei la pacienții cu vârsta de 12 ani. [6] .
Baloxavir marboxil a fost aprobat pentru vânzare în Japonia în februarie 2018 [7] . În octombrie 2018, FDA a aprobat-o pentru tratamentul gripei acute necomplicate la persoanele cu vârsta de doisprezece ani și peste care au avut simptome de mai puțin de 48 de ore [8] [9] . Cererea FDA pentru baloxavir marboxil a fost prioritizată în SUA, iar aprobarea pentru Xofluza a fost acordată Shionogi & Co., Ltd. în octombrie 2018 [8] [9] . În special, FDA a aprobat utilizarea baloxavir marboxil pentru persoanele cu risc crescut de complicații legate de gripă [10] . În octombrie 2019, FDA a aprobat o indicație actualizată pentru tratamentul gripei acute necomplicate la persoanele cu vârsta de 12 ani și peste care prezintă risc de complicații ale gripei [11] . În noiembrie 2020, FDA a aprobat o indicație actualizată care include profilaxia post-expunere a gripei (gripa) pentru persoanele cu vârsta de 12 ani și peste după expunerea la o persoană care are gripă [5] .
Baloxavir marboxil a fost aprobat pentru uz medical în Australia în februarie 2020.
Baloxavir marboxil este un medicament antigripal, un agent antiviral [12] [13] pentru persoanele cu vârsta de 12 ani și peste [12] care prezintă simptome ale acestei infecții timp de cel mult 48 de ore [12] [14] . În septembrie 2020, Xofluza a fost înregistrat în Rusia pentru tratamentul gripei la pacienții cu vârsta de 12 ani, inclusiv cei cu risc de a dezvolta complicații gripale Arhivat 28 ianuarie 2021 la Wayback Machine .
În octombrie 2019, FDA a aprobat o indicație actualizată pentru tratamentul gripei acute necomplicate la persoanele cu vârsta de 12 ani și peste care prezintă risc de complicații ale gripei [11] .
În noiembrie 2020, FDA a aprobat o indicație actualizată care include profilaxia post-expunere a gripei (gripa) pentru persoanele cu vârsta de 12 ani și peste după expunerea la o persoană care are gripă [5] .
Baloxavir markboxil este disponibil sub formă de comprimate, 20 mg și 40 mg, într-un pachet de 2 comprimate, care se administrează oral o dată, în funcție de greutatea corporală. [2]
O dată, în primele 48 de ore după apariția simptomelor gripale [15] .
La 2,2% dintre primitorii de baloxavir în studiul de fază II și la aproximativ 10% dintre primitorii de baloxavir în studiul de fază III, tulpina de gripă infecțioasă a devenit rezistentă la medicament datorită variantelor proteinei polimerazei care prezintă substituții izoleucinei-38, în special I38T, Mutații I38M sau I38F [16] . Apariția tulpinilor rezistente este un fenomen tipic pentru medicamentele antivirale directe și este supusă monitorizării constante. [17]
Baloxavir marboxil nu trebuie luat în caz de hipersensibilitate la componentele medicamentului, cu laxative sau antiacide care conțin cationi polivalenți, precum și cu suplimente alimentare care conțin fier, zinc, seleniu, calciu, magneziu; cu intoleranță la lactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză; copii sub 12 ani. [3]
Efectele secundare frecvente după administrarea unei singure doze de baloxavir marboxil includ diaree, bronșită, răceli, dureri de cap și greață [13] [14] [8] . Datorită efectului său specific asupra virusului gripal, are un profil de siguranță favorabil - în studiile clinice, evenimentele adverse la administrarea de baloxavir au fost cantitativ mai puțin frecvente decât în grupul placebo. [3]
Administrarea de baloxavir marboxil a fost însoțită de reacții adverse precum: diaree 3%, bronșită 3%, greață 2%, sinuzită 2% și cefalee 1%. Frecvența acestor evenimente adverse în grupul placebo a fost de 4%, 4%, 3%, 3% și, respectiv, 1%. [patru]
Baloxavir marboxil este un promedicament - o substanță care este convertită în organism în baloxavir - un inhibitor al endonucleazei dependente de capac , o enzimă specifică virusului gripal din complexul său de ARN polimerază necesară pentru transcripția virală . Spre deosebire de inhibitorii neuraminidazei ( oseltamivir , zanamivir , peramivir și laninamivir ), care împiedică detașarea noilor virioni de la suprafața celulelor infectate, limitând astfel răspândirea infecției în organism, baloxavirul inhibă replicarea virusului gripal . Molecula inhibă inițierea sintezei ARNm , prima etapă a proliferării virusului după ce intră în celulă, drept urmare devine imposibilă formarea proteinelor necesare formării unei particule virale [18] .
Baloxavir marboxyl este un derivat substituit de piridonă din familia policiclică, care a fost raportat sintetizat chimic în mai multe moduri de către descoperitorul său Shionogi and Co. din Japonia (precum și altele); Rapoartele Shionogi au apărut de mai multe ori în literatura de brevete japoneză între 2016 și 2019, oferind o perspectivă asupra posibilelor metode de sinteză industrială care pot fi utilizate [19] [20] [21] [22] [23] [24] .
Baloxavir marboxyl (BXM) este un promedicament al cărui agent activ, acidul baloxavir (BXA), este eliberat rapid in vivo, deoarece hidroliza BXM este catalizată de ariacetamide deacetilaze din celulele sanguine, ficat și lumenul intestinului subțire [25] [26 ]. ] [27] . Numerele compusului pentru BXM și BXA utilizate în publicațiile lui Shionogi și alții la momentul descoperirii și dezvoltării (înainte de numele USAN) au fost S-033188 și, respectiv, S-033447 [28] .
Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia (JMHLW) și Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) au aprobat baloxavir marboxil pe baza dovezilor eficacității și siguranței sale în două studii clinice la adulți și copii cu vârsta peste 12 ani cu gripă (CAPSTONE). -1 și CAPSTONE-2). [3] [29]
CAPSTONE-1 a fost un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază III care evaluează eficacitatea și siguranța baloxavirului pentru tratamentul gripei la adulți și adolescenți fără factori de risc, CAPSTONE-1 a fost realizat în Statele Unite și Japonia cu un total de 1064 de pacienți. Obiectivul principal de eficacitate a fost timpul de la începutul tratamentului în timpul studiului până la momentul în care toate cele 7 simptome ale gripei (tuse, dureri în gât, dureri de cap, congestie nazală, febră sau frisoane, dureri musculare sau articulare și slăbiciune) au fost evaluate de pacient ca absente sau nesemnificative timp de cel puțin 21,5 ore. Ca rezultat al studiului, baloxavirul a atenuat simptomele sistemice și respiratorii în medie de 54 de ore, ceea ce a fost cu 33% mai rapid decât placebo (p<0,001). Timpul median până la încetarea excreției virale a fost de 24 de ore la pacienții tratați cu baloxavir, comparativ cu 72 de ore în grupul cu oseltamivir (p < 0,001) și 96 de ore în grupul placebo (p < 0,001). [3]
CAPSTONE-2 a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază III, realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța baloxavirului față de placebo sau oseltamivir pentru tratamentul gripei la pacienții cu risc crescut de a dezvolta complicații gripale. Studiul a inclus 1163 pacienţi. Când a fost tratat cu baloxavir, timpul până la ameliorarea simptomelor a fost de 73 de ore la pacienții cu risc de complicații gripale, cu 28% mai rapid decât placebo. Baloxavirul a redus eliminarea virusului din organism la 48 de ore, comparativ cu 96 de ore în grupul placebo și oseltamivir (p<0,0001). Ca urmare a tratamentului cu baloxavir, complicațiile gripale au apărut la 2,8% dintre pacienți, comparativ cu 10,4% în grupul placebo (p<0,0001). [29]
Pe baza rezultatelor studiilor cu baloxavir la pacienți cu gripă fără factori de risc, a fost publicată o meta-analiză, care include 22 de studii, în comparație cu inhibitorii de neuraminidază (oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir). S-a constatat că baloxavirul este mai eficient în controlul încărcăturii virale (timpul până la încetarea eliminării virusului și modificarea titrului viral viral după 24 de ore comparativ cu valoarea inițială) comparativ cu alte medicamente antivirale. Profilul de siguranță al baloxavirului este comparabil cu cel al inhibitorilor de neuraminidază. [treizeci]
Siguranța și eficacitatea baloxavirului marboxil pentru profilaxia la domiciliu după expunerea la gripă este susținută de un studiu randomizat, dublu, controlat cu placebo, în care 750 de persoane de toate vârstele, inclusiv copii sub 12 ani, care au fost în contact cu o persoană cu gripei în familia lor, au primit o singură doză de baloxavir sau placebo [5] . Din cele 750 de persoane, 374 au luat baloxavir și 375 au primit placebo. [5] . Obiectivul principal al studiului a fost proporția de contacte bolnavi în gospodărie cu un diagnostic confirmat de gripă din zilele 1 până la 10 [5] . Dintre cei care au primit baloxavir marboxil, doar 1% au dezvoltat gripa, comparativ cu 13% din grupul placebo. [5] .
În octombrie 2018, FDA a anunțat aprobarea Xofluza pentru utilizare împotriva gripei, raportând că siguranța și eficacitatea medicamentului au fost demonstrate în două studii clinice controlate randomizate la 1832 de pacienți cărora li sa prescris fie baloxavir marboxil, placebo, fie alt tratament antiviral pentru gripa.in 48 de ore de la debutul simptomelor gripei. În ambele studii, pacienții tratați cu Xofluza au avut o reducere a timpului până la apariția simptomelor, comparativ cu pacienții tratați cu placebo. În al doilea studiu, nu a existat nicio diferență în sincronizarea simptomelor între pacienții cărora li sa administrat Xofluza și cei cărora li s-a administrat alte tratamente antigripal. [31]
Deși este studiat pentru COVID-19 , din 8 aprilie 2020, nu există dovezi publicate privind utilizarea sa [32] [33] .
| Antivirale de uz sistemic - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Conform clasificării ATC | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Alte medicamente neclasificate | ||||||||||||||||||||||||||