Narlaprevir

Narlaprevir
Component chimic
IUPAC (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-[(2S)-2-[({1-[(2-metilpropan-2-sulfonil)metil]ciclohexil}carbamoil)amino]-3,3-dimetilbutanoil ]-N-[(3S)-1-(ciclopropilamino)-1,2-dioxoheptan-3-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxamidă
Formula brută C36H61N5O7S _ _ _ _ _ _ _ _
Masă molară 707,96 g/mol
CAS 865466-24-6
PubChem 11857239
banca de droguri 14760
Compus
Clasificare
ATX J05AE
Forme de dozare
comprimate filmate [1]
Metode de administrare
oral

Narlaprevir (SCH 900518) [2] este un inhibitor de serin protează NS3 /4A de a doua generație indicat pentru tratamentul hepatitei cronice C (genotip 1) în combinație cu alte medicamente antivirale [3] [4] .

Primul medicament comprimat rusesc pentru tratamentul hepatitei virale cronice C [4] [5] .

Din 2018, a fost inclus în lista de medicamente vitale și esențiale.

Acțiune farmacologică

Narlaprevirul este un inhibitor oral al virusului hepatitei C NS3 serin protează și inhibă replicarea virală în celulele gazdă infectate [6] . Mecanismul de inhibare sugerează o legare covalentă reversibilă a narlaprevirului la locul activ al proteazei NS3 prin intermediul unei grupe funcționale cetoamide [6] [7] .

Narlaprevir practic nu se leagă de proteazele umane , cu excepția catepsinei B (inhibare de 69%). Se știe că expresia excesivă a catepsinei B este asociată cu tumorile maligne [8] .

Aplicație

Indicatii

Tratamentul hepatitei virale cronice C cauzate de virusul subgenotip 1b la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu boală hepatică compensată , în asociere cu ritonavir , peginterferon alfa și ribavirină , care nu au primit anterior terapie antivirală cu peginterferon alfa și ribavirină sau care au avut anterior tratamentul dublu cu peginterferon alfa și ribavirină a fost ineficient. Narlaprevirul nu poate fi utilizat ca monoterapie [5] [7] [9] [10] [11] [12] .

Un dezavantaj serios al narlaprevirului este scăderea rapidă a concentrațiilor în sânge ale medicamentului, forțând utilizarea acestuia în combinație cu potențiatorul farmacocinetic ritonavir, care are hepatotoxicitate și un profil slab de interacțiune medicament-medicament. Ca și alți inhibitori NS3 din prima generație, nu este un medicament pangenotipic: activitate virologică acceptabilă este observată numai în raport cu subgenotipul 1b.

Contraindicatii

Narlaprevirul are o serie de contraindicații, în special [7] [10] :

Studii de eficacitate

În 2009, un studiu realizat de HW Reesink și colab. a demonstrat siguranța și activitatea antivirală a narlaprevirului în monoterapie și în combinație cu peginterferon alfa-2b [13] .

Un studiu realizat de X. Tong et al (2010) a constatat că narlaprevirul este eficient împotriva virusurilor hepatitei C cu anumite mutații care creează rezistență la boceprevir și telaprevir [2] [6] .

În 2016, a fost finalizat studiul multicentric de fază III la scară largă PIONEER pentru a evalua eficacitatea și siguranța narlaprevirului la pacienții cu hepatită virală cronică C, genotip 1. Răspunsul virusologic susținut la 24 de săptămâni de la terminarea tratamentului (SVR24) în grupul cu narlaprevir a fost înregistrat la 89% dintre pacienții primari și 70% dintre pacienții tratați anterior, în timp ce în lotul de control RVS24 a fost observat doar la 59,6% dintre pacienții primari și 24,5% dintre cei tratați anterior. pacienţi trataţi anterior.pacienţi trataţi cu dublă terapie cu peginterferon alfa şi ribavirină. Adăugarea de narlaprevir la terapia duală cu peginterferon alfa și ribavirină nu a afectat profilul de siguranță al narlaprevirului. Un studiu de fază I privind farmacocinetica narlaprevirului în combinație cu ritonavir la pacienții cu ciroză hepatică compensată a fost finalizat cu succes (Liver Meeting AASLD, 13–17 noiembrie 2015, San Francisco, California, SUA) [12] [14] .

Potrivit profesorului I. G. Bakulin, șeful Departamentului de Hepatologie al Centrului de Cercetare Clinică din Moscova și Gastroenterolog independent al Departamentului de Sănătate din Moscova , înregistrarea narlaprevirului este cel mai important pas în lupta împotriva hepatitei C în Rusia [12] . Cu toate acestea, narlaprevirul este un medicament învechit care nu are înregistrare FDA (înregistrat doar în Federația Rusă), cu un preț nerezonabil de mare în farmaciile rusești; În plus, utilizarea narlaprevirului nu a fost încă aprobată în terapia fără interferon, care devine standardul mondial pentru tratamentul sigur și eficient al hepatitei C.

Istorie

În 2012, concernul farmaceutic R-Pharm a achiziționat o licență pentru tehnologia de fabricație a narlaprevirului de la Merck & Co (MSD) [15] [16] [17] . Dezvoltarea ulterioară a medicamentului a fost realizată de R-Pharm în colaborare cu Texas Liver Institute (SUA), cu sprijinul Programului țintă federal „Dezvoltarea industriei farmaceutice și medicale a Federației Ruse pentru perioada până în 2020 și mai departe”. „ [12] [12] . În total, aproximativ 700 de milioane de ruble [4] [18] au fost cheltuite pentru dezvoltarea și studiile clinice ale acestuia, dintre care 120 de milioane de ruble au fost fonduri bugetare [19] .

Studiile preclinice și clinice ale medicamentului au fost efectuate la Institutul de Cercetare Schering-Plough (SUA), precum și într-un număr de centre clinice din Europa, SUA și Rusia [12] . Conform rezultatelor studiilor clinice, medicamentul a primit un certificat de înregistrare LP-003622 din 12 mai 2016 al Ministerului Sănătății al Federației Ruse [7] [18] .

Medicamentul este fabricat la uzina de medicamente finite din Yaroslavl [4] [20] .

Literatură

Note

  1. ↑ Narlaprevir 100 mg comprimat filmat; sac (sac), butoi (butoi) polietilenă (th) 1; Nr. LP-003622, 2016-05-12 de la R-Pharm JSC (Rusia);...
  2. ↑ 1 2 Tong, X. Caracterizarea preclinică a activității antivirale a SCH 900518 (Narlaprevir), un inhibitor nou bazat pe mecanism al proteazei NS3 a virusului hepatitei C : [ ing. ]  / X. Tong, A. Arasappan, F. Bennett … [ și colab. ] // Chimioterapia cu agenți antimicrobieni. - 2010. - Vol. 54, nr. 6 (iunie). - P. 2365-2370. - doi : 10.1128/AAC.00135-10 . — PMID 20308381 . — PMC 2876368 .
  3. ↑ Chen, KX Discovery of Boceprevir and Narlaprevir  : The First and Second Generation of HCV NS3 Protease Inhibitors // Case Studies in Modern Drug Discovery and Development : [ ing. ]  / KX Chen, FG Njoroge. — 2012.
  4. ↑ 1 2 3 4 Vladimirov, Alexey Un medicament rusesc pentru hepatita C este în curs de pregătire pentru eliberare . Interlocutor (30 iunie 2016). Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 19 august 2016.
  5. ↑ 1 2 Rudakova, A. V. Cost-eficacitatea inhibitorilor de protează din valul doi în tratamentul hepatitei cronice C (genotip 1) la pacienții care nu au primit anterior medicamente antivirale și în caz de recădere a bolii  / A. V. Rudakova, D. A. Gusev // Jurnal de Infectologie. - 2016. - V. 8, Nr. 1. - S. 79–82.
  6. ↑ 1 2 3 Caracterizarea preclinică a activității antivirale a SCH 900518 (Narlaprevir), un nou inhibitor bazat pe mecanism al proteazei NS3 a virusului hepatitei C. Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 1 februarie 2017.
  7. ↑ 1 2 3 4 Registrul de stat al medicamentelor . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 24 decembrie 2016.
  8. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4007962/pdf/ml9000276.pdf
  9. ↑ Narlaprevir - un medicament pentru tratamentul hepatitei C - Fișă medicală . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 3 august 2016.
  10. ↑ 1 2 Copie arhivată . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 24 decembrie 2016.
  11. ↑ Tong și colab. Caracterizarea preclinică a activității antivirale a SCH 900518 (Narlaprevir), un nou inhibitor bazat pe mecanism al proteazei NS3 a virusului hepatitei C Arhivat la 1 februarie 2017 la Wayback Machine . Antimicrobian. Agenti Chemother. iunie 2010 vol. 54 nr. 6 2365-2370
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 R-PHARM - R-Pharm lansează Narlaprevir, un nou medicament comprimat pentru tratamentul hepatitei C (link inaccesibil) . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 28 august 2016. 
  13. ↑ Reesink, HW, JF Bergmann, J. de Bruijne, CJ Weegink, JJ van Lier, A. van Vliet, A. Keung, J. Li, J. O'Mara, MA Treitel, EA Hughes, HLA Janssen și RJ de Knegt. 2009. Siguranța și activitatea antivirală a SCH 900518 administrată ca monoterapie și în combinație cu peginterferon alfa-2b la pacienții infectați cu HCV-1 naivi și tratați cu experiență. J. Hepatol. 50(Supliment 1):S35.
  14. ↑ Bakulin I. G., Abdurakhmanov D. T., Bogomolov P. O. și colab.. Rezultatele preliminare ale unui studiu de fază 3 al unui nou inhibitor de protează domestic Narlaprevir la pacienții primari și tratați anterior cu hepatită cronică C genotip 1 (studiu PIONEER). A 42-a Sesiune Științifică Anuală a Institutului Central de Cercetare de Gastroenterologie, 2016. P.20.
  15. ↑ Cel mai nou remediu pentru hepatita C a apărut în Rusia . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 7 septembrie 2016.
  16. ↑ Rusia a creat un medicament pentru combaterea hepatitei C - medicamentul este deja produs . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 2 iulie 2016.
  17. ↑ VEDOMOSTI - Împreună împotriva hepatitei . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 24 decembrie 2016.
  18. ↑ 1 2 În Federația Rusă, va începe producția unui medicament pentru tratamentul hepatitei C - portalul de știri al orașului Yalta yaltas.info . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 24 decembrie 2016.
  19. ↑ Ministerul Industriei și Comerțului a prezentat noi proiecte în domeniul biotehnologiei în străinătate - Rossiyskaya Gazeta . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 24 decembrie 2016.
  20. ↑ Narlaprevir este produs în Rusia | ABC-ul sănătății . Preluat la 12 august 2016. Arhivat din original la 3 septembrie 2016.

Link -uri

Narlaprevir în Registrul de stat al medicamentelor din Federația Rusă