Grazoprevir

Grazoprevirul  este un medicament aprobat pentru tratamentul hepatitei C [1] . Dezvoltat de compania farmaceutică Merck & Co .; a fost utilizat în combinație cu inhibitorul complexului de replicare NS5A elbasvir sub denumirea comercială Zepatier, cu sau fără ribavirină , de la finalizarea studiilor de fază III [2] .

Grazoprevirul este un inhibitor de protează a hepatitei C de a doua generație [3] . Are o activitate bună împotriva unui număr de variante de genotip HCV , inclusiv a celor care sunt rezistente la cele mai multe medicamente antivirale utilizate în prezent [4] [5] .

Efecte secundare

Efectele secundare au fost evaluate numai în asociere cu elbasvir. Efectele secundare frecvente ale combinației includ senzație de oboseală , greață , scăderea apetitului și dureri de cap . În unele cazuri, la administrarea concomitentă cu ribavirină s-a observat un număr scăzut de globule roșii [6] [7] . Cele mai importante riscuri sunt nivelurile crescute ale alanin-transaminazei , hiperbilirubinemia , dezvoltarea rezistenței la medicamente și interacțiunile medicamentoase [8] .

Interacțiuni

Grazoprevirul este transportat de proteinele purtătoare dizolvate SLCO1B1 și SLCO1B3. Medicamentele care inhibă această proteină, cum ar fi rifampicina , ciclosporina și o serie de medicamente pentru SIDA ( atazanavir , darunavir , lopinavir , saquinavir , tipranavir , cobicistat ) pot determina o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice de grazoprevir. Substanța este degradată de enzima hepatică CYP3A4 . Combinația cu medicamente care induc această enzimă, cum ar fi efavirenz , carbamazepina sau sunătoare , poate duce la niveluri plasmatice ineficient scăzute de grazoprevir. Asocierea cu inhibitori ai CYP3A4 poate crește concentrațiile plasmatice ale acestuia [9] [7] .

Farmacologie

Mecanism de acțiune

Grazoprevirul blochează NS3 , enzima serin protează necesară virusului pentru a-și scinda poliproteina în proteine ​​virale funcționale și NS4A , cofactorul NS3 [7] .

Farmacocinetica

Concentrațiile plasmatice maxime ale grazoprevirului sunt atinse la două ore după administrarea orală cu elbasvir (diferența dintre pacienți: 30 minute până la trei ore). La pacienții cu hepatită C, concentrațiile stabile sunt atinse după aproximativ șase zile. Legarea de proteinele plasmatice este de 98,8%, în principal cu albumină și alfa-1-glicoproteina acidă. O parte a substanței este oxidată în ficat, în principal din cauza enzimei CYP3A4 . Timpul biologic de înjumătățire este în medie de 31 de ore. Mai mult de 90% se excretă în fecale și mai puțin de 1% în urină [7] .

Note

1. ↑ „FDA aprobă Zepatier pentru tratamentul hepatitei cronice C genotipurile 1 și 4” . fda.gov (28 ianuarie 2016). Preluat la 29 aprilie 2021. Arhivat din original la 26 ianuarie 2018. (nedefinit)
2. ↑ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (martie 2015). „Eficacitate și siguranță de 12 săptămâni față de 18 săptămâni de tratament cu grazoprevir (MK-5172) și elbasvir (MK-8742) cu sau fără ribavirină pentru infecția cu virusul hepatitei C genotip 1 la pacienții cu ciroză netratați anterior și la pacienții cu răspuns nul anterior cu sau fără ciroză (C-WORTHY): un studiu de fază 2, randomizat, deschis”. Lancet . 385 (9973): 1075-86. DOI : 10.1016/S0140-6736(14)61795-5 . PMID  25467591 .
3. ↑ Harper S, McCauley JA, Rudd MT, Ferrara M, DiFilippo M, Crescenzi B, et al. (aprilie 2012). „Descoperirea MK-5172, un inhibitor de protează NS3/4a a virusului hepatitei C macrociclice” . Scrisori de chimie medicinală ACS . 3 (4): 332-6. DOI : 10.1021/ml300017p . PMC  4025840 . PMID24900473  . _
4. ↑ Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G și colab. (august 2012). „MK-5172, un inhibitor selectiv al proteazei virusului hepatitei C NS3/4a cu activitate largă în genotipuri și variante rezistente” . Agenți antimicrobieni și chimioterapie . 56 (8): 4161-7. DOI : 10.1128/AAC.00324-12 . PMC  3421554 . PMID22615282  . _
5. ↑ Gentile I, Buonomo AR, Borgia F, Zappulo E, Castaldo G, Borgia G (mai 2014). „MK-5172: un inhibitor de protează de a doua generație pentru tratamentul infecției cu virusul hepatitei C.” Opinia expertului cu privire la medicamentele de cercetare . 23 (5): 719-28. DOI : 10.1517/13543784.2014.902049 . PMID  24666106 .
6. ↑ „ZEPATIER (elbasvir and grazoprevir) Tablets, for Oral Use. Complete Prescribing Information” . Merck.com (2016). Preluat la 29 aprilie 2021. Arhivat din original la 1 martie 2019. (nedefinit)
7. ↑ 1 2 3 4 Haberfeld H. Austria-Codex (în germană) . Viena: Österreichischer Apothekerverlag (2015). Data accesului: 29 aprilie 2021. (nedefinit)
8. ↑ „Raportul de evaluare publică european” (PDF) . Agenția Europeană pentru Medicamente (26 mai 2016). Preluat la 29 aprilie 2021. Arhivat din original la 6 ianuarie 2021. (nedefinit)
9. ↑ FDA Professional Drug Information . drugs.com (2019). Preluat la 29 aprilie 2021. Arhivat din original la 29 aprilie 2021. (nedefinit)