Loperamidă

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă revizuită de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită pe 16 septembrie 2018; verificarea necesită 21 de modificări .
loperamidă
Loperamidă
Component chimic
IUPAC Clorhidrat de 4-(4-clorfenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-α,α-difenil-1-piperidin-butanamidă
Formula brută C29H33CIN2O2 _ _ _ _ _ _ _
Masă molară 477,037 g/mol (513,506 ca sare)
CAS 53179-11-6
PubChem 395,
banca de droguri APRD00275
Compus
Clasificare
ATX A07DA03 , A07DA05
Farmacocinetica
Biodisponibil Nu este absorbit semnificativ din intestin
Legarea proteinelor plasmatice 97%
Metabolism hepatic
Jumătate de viață 9,1 până la 14,4 ore (în medie 10,8 ore)
Forme de dozare
capsule , tablete
Alte nume
Vero-Loperamidă, Diara®, Imodium® , Lopedium , Loperamidă, Loperamide-Acri® , Loperamidă clorhidrat, Superilop
 Fișiere media la Wikimedia Commons

Loperamida (4-(4-Clorfenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-α,α-difenil-1-piperidin-butanamidă clorhidrat), un derivat de piperidină [3] , este un medicament opioid utilizat pentru a trata diareea cauzată prin gastroenterită și boli inflamatorii intestinale. A fost dezvoltat de Janssen Pharmaceutica în 1969 . Inclus în Lista modelului OMS de medicamente esențiale . [patru]

Istorie

Clorhidratul de loperamidă a fost sintetizat pentru prima dată de Paul Janssen de la Janssen Pharmaceutica din Berse ( Belgia ), după descoperirile anterioare ale clorhidratului de difenoxilat ( 1956 ) și citratului de fentanil ( 1960 ). [5]

Prima descriere clinică a loperamidei a fost publicată în 1973 în Journal of Medicinal Chemistry, unul dintre autori a fost creatorul medicamentului. [6]

Studiile clinice controlate cu placebo ale loperamidei au fost lansate în decembrie 1972 și au continuat până în februarie 1974 . Rezultatele studiului au fost publicate în 1977 în Gut, o publicație a Societății Britanice de Gastroenterologie. [7]

Medicamentul a fost brevetat în SUA în 1973. [8] [9]

În 1973, Janssen a început să comercializeze loperamidă sub marca Imodium.

În decembrie 1976, Imodium a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente ( FDA ). [zece]

În anii 1980, Imodium a devenit cel mai bine vândut medicament antidiareic pe bază de prescripție medicală în SUA. [unsprezece]

În martie 1988, McNeil Pharmaceuticals a început să comercializeze loperamidă ca medicament fără prescripție medicală sub denumirea comercială Imodium AD. [12]

În anii 1980, loperamida a apărut și sub formă de picături (picături Imodium) și sirop. Inițial, medicamentul era destinat copiilor, dar Johnson & Johnson l-a retras de pe piață în 1990, după ce 18 cazuri de ileus paralitic (ileus paralitic) au fost raportate în Pakistan de către Organizația Mondială a Sănătății , 6 cazuri au fost fatale. [13] În anii următori (1990-1991), produsele care conțin loperamidă au fost contraindicate copiilor într-un număr de țări (copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani). [14] [15]

La sfârșitul anilor 1980, înainte de expirarea brevetului american la 30 ianuarie 1990, [11] McNeil a început să dezvolte loperamidă și simeticona Imodium Advanced pentru tratamentul diareei și balonării. În martie 1997, compania a brevetat această formulă. [16] În iunie 1997, medicamentul a primit aprobarea FDA sub numele de Imodium Multi-Symptom Relief (Imodium pentru ameliorarea simptomelor multiple) sub formă de tablete masticabile. [17]

În noiembrie 1993, loperamida a fost eliberată sub formă de pastile dezvoltate conform tehnologiei Zydis . [18] [19] Imodium sub formă de tablete, dispersabile în cavitatea bucală (Imodium® Instant Melts) este în prezent singurul medicament care conține loperamidă sub formă de tablete pentru suge. [20] [21]

În Rusia, „Imodium” în 2010 a fost inclus în lista medicamentelor vitale și esențiale [ 22] , în 2015, loperamida instant (comprimate liofilizate „Imodium”) a fost exclusă din lista medicamentelor vitale și esențiale [23] .

În 2013, loperamida sub formă de comprimate de 2 mg a fost adăugată la Lista model a OMS a medicamentelor esențiale . [patru]

Acțiune farmacologică

Conform structurii chimice, loperamida este apropiată de derivații de fenilpiperidină , are elemente de similitudine cu analgezicele fentanil și piritramidă , dar nu are un efect analgezic pronunțat. În același timp, încetinește în mod activ motilitatea intestinală [24] , care este una dintre trăsăturile caracteristice opiaceelor ​​. În condiții experimentale, loperamida se leagă de receptorii de opiacee .

Mareste tonusul sfincterului anal , favorizeaza retentia fecalelor si incetineste nevoia de a defeca . Acțiunea se dezvoltă rapid și durează 4-6 ore [24] .

În plus, loperamida inhibă secreția fluidă și electrolitică indusă de diverși stimulenți. Acest efect a fost demonstrat la oameni și animale in vivo și in vitro. Diverse studii pe voluntari sănătoși au arătat că loperamida reduce secreția intestinală de apă și electroliți stimulați de prostaglandina E2 (PGE2), un agonist 3’-5’-ciclic adenozin monofosfat (cAMP). Studiile in vitro au arătat că loperamida a inhibat secreția de ioni de clorură acționând direct asupra celulelor epiteliale ale colonului uman, fără a se lega de receptorii opioizi. Mecanismul propus al acestei acțiuni este de a inhiba transportul ionilor de potasiu prin regiunea bazolaterală a membranei.

Farmacocinetica

Absorbție  - 40%. TCmax  - 5 ore după administrarea soluției și 2,5 ore - după administrarea capsulelor. Comunicarea cu proteinele plasmatice (în principal cu albumine ) - 97%. Nu pătrunde în bariera hemato-encefalică . Expus la un metabolism intens în procesul de N-demetilare oxidativă în timpul „primului” trecere prin ficat . Aproape complet metabolizat de ficat prin conjugare . Timpul de înjumătățire  este de 9-14 ore (în medie 10,8 ore). Este excretat în principal cu bilă , o mică parte este excretată prin rinichi (sub formă de metaboliți conjugați).

Aplicație

Tratamentul simptomatic al diareei acute și cronice cauzate de modificări în alimentația și calitatea alimentelor, tulburări metabolice și de absorbție, precum și al genezei alergice, emoționale, medicinale, radiațiilor ; cu diaree de geneza infecțioasă - ca adjuvant; ileostomie (pentru a reduce frecvența și volumul scaunelor, precum și pentru a da densitate consistenței acestuia).

Loperamida este adesea comparată cu difenoxilatul . Studii recente sugerează că loperamida este mai eficientă și are mai puține efecte secundare care afectează sistemul nervos. [25] [26] [27]

Contraindicații

Hipersensibilitate , obstrucție intestinală , diverticuloză , colită ulcerativă acută , colită pseudomembranoasă cauzată de administrarea de antibiotice cu spectru larg; alte condiții în care inhibarea motilității intestinale este inacceptabilă; dizenterie acută (în special cu prezența sângelui în scaun și însoțită de febră); vârsta copiilor (până la 2 ani sau până la 6 ani [24] ).

Restricții de aplicare

Încălcări severe ale funcției hepatice și vârsta copiilor de la 2 la 12 ani (posibil numai cu supraveghere medicală). [24]

Utilizare în sarcină și alăptare

Nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (în special în primul trimestru) și alăptării (nu au fost efectuate studii adecvate și strict controlate la femeile însărcinate și care alăptează).

Efecte secundare

Efectele adverse observate în timpul studiilor clinice cu clorhidrat de loperamidă sunt greu de distins de simptomele asociate cu sindromul diaree; de obicei, aceste efecte au fost ușoare și s-au transmis de la sine; în majoritatea cazurilor au fost observate în tratamentul diareei cronice. Aceste reacții adverse au inclus următoarele: reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupție cutanată , urticarie , foarte rar șoc anafilactic și erupție buloasă , inclusiv necroliză epidermică toxică (în majoritatea cazurilor, pacienții luau alte medicamente care puteau provoca sau contribui la reacții adverse), dureri abdominale , balonare sau disconfort la stomac, greață, vărsături, constipație, oboseală, somnolență, amețeli, gură uscată.
Au existat cazuri rare de ileus paralitic în studiile de după punerea pe piață . Cele mai multe dintre aceste raportări au fost înregistrate în dizenterie acută, supradozaj, la copii sub 2 ani.

Conform raportului FDA, aritmiile cardiace grave au fost asociate cu doze mari, abuz sau utilizarea off-label a medicamentului antidiareic loperamid.

Cele mai frecvente sunt prelungirea intervalului QT, aritmiile ventriculare, sincopa și stopul cardiac.

FDA continuă să evalueze problema de siguranță a loperamidei și apoi va determina dacă sunt necesare măsuri suplimentare [28] .

Interacțiune

Utilizarea concomitentă a loperamidei cu analgezice opioide poate crește riscul de constipație severă .

Apariția unor probleme cardiace grave este o consecință a interacțiunilor medicamentoase. În special, reacțiile adverse sunt descrise atunci când loperamida este administrată simultan cu inhibitori ai receptorilor H2-histaminic (cimetidină, ranitidină), antibiotice (claritromicină, eritromicină), medicamente antifungice (itraconazol, ketoconazol) și medicamente antiretrovirale (ritonavir).

Când se utilizează medicamente cu acțiune farmacologică similară, există o îmbunătățire reciprocă a efectului.

Supradozaj

Simptome: depresie a sistemului nervos central (stupoare, tulburări de coordonare a mișcărilor, somnolență, mioză , hipertonicitate musculară , depresie respiratorie), obstrucție intestinală.

Tratament

Utilizarea (dacă este necesar) a antidotului  - naloxonă . Având în vedere că durata de acțiune a loperamidei este mai mare decât cea a naloxonei, este posibilă administrarea repetată a antagonistului. Sunt necesare monitorizarea pe termen lung și atentă a pacientului (cel puțin timp de 1 zi) și terapia simptomatică, lavajul gastric , cărbunele activat și ventilația mecanică.

Calea de administrare și doze

interior. Regimul de dozare depinde de indicații. Adulți, cu diaree acută: o doză inițială de 4 mg, apoi 2 mg după fiecare scaun informe, doza zilnică maximă este de 16 mg; cu diaree cronică, 4 mg/zi. Odată cu normalizarea consistenței fecalelor sau absența scaunelor pentru mai mult de 12 ore, tratamentul trebuie întrerupt.

Copii 2-12 ani - numai cu supraveghere medicala [24] - in functie de varsta si greutatea corporala.

Precauții

În diareea cronică, luarea loperamidei este posibilă numai conform indicațiilor medicului. [24]

Dacă în 48 de ore de la diaree acută nu există ameliorare clinică sau constipație, balonare, obstrucție intestinală parțială, tratamentul cu loperamidă trebuie întrerupt. [24]

Loperamida trebuie utilizată cu prudență la copiii mici din cauza sensibilității mai mari la efectele loperamidei asemănătoare opiaceelor ​​asupra sistemului nervos central. În timpul tratamentului diareei (în special la copii), este necesară refacerea pierderilor de lichid și electroliți. Deshidratarea poate contribui la modificarea răspunsului la loperamidă. [24]

Utilizați cu prudență la pacienții vârstnici (posibil mascarea simptomelor de deshidratare și variabilitatea reacției la loperamidă). [24] La pacienții cu disfuncție hepatică, este necesară monitorizarea atentă a semnelor de afectare toxică a sistemului nervos central (scăderea metabolismului loperamidei). [24]

La pacienții cu diaree de călătorie, scăderea motilității intestinale cauzată de loperamidă poate duce la o creștere prelungită a temperaturii din cauza încetinirii excreției microorganismelor ( Shigella , Salmonella , unele tulpini de Escherichia coli etc.) și a pătrunderii acestora în mucoasa intestinală. [24]

În timpul perioadei de tratament, trebuie avut grijă atunci când conduceți o mașină sau lucrați cu utilaje. [24]

Acest medicament acționează asupra musculaturii intestinelor și încetinește trecerea conținutului intestinal. Cu toate acestea, la sugarii care alăptează, loperamida poate provoca paralizia mușchilor intestinali. Ca urmare, poate surveni moartea (în 1990 s-au înregistrat 18 cazuri de paralizie și 6 decese, după care producătorul a rechemat picăturile de loperamidă destinate copiilor). [29] În unele țări, precum Marea Britanie, limita de vârstă este de 4 ani, iar în Australia, loperamida este contraindicată copiilor sub 12 ani.

Proprietăți fizice

Clorhidratul de loperamidă este o pulbere albă până la gălbuie, cu gust amar. Foarte solubil în metanol , alcool izopropilic , cloroform , ușor solubil în apă. Greutate moleculară 513,51.

Formular de eliberare

Forma de eliberare: capsule sau tablete de 2 mg (0,002 g) la pachet de 10 bucăți; Soluție de loperamidă 0,002% în flacoane de 100 ml (0,02 mg în 1 ml). Vânzarea loperamidei sub formă de soluție este interzisă în Rusia.

Tabletele de Imodium sunt produse de Johnson & Johnson sub forma unei tablete care se dizolvă în gură - Zydis , care se dizolvă în gură în 3 secunde. [18] [30]

Note

  1. ↑ fapte medicale despre loperamidă de la Drugs.com . Consultat la 18 februarie 2009. Arhivat din original pe 17 februarie 2009.
  2. ↑ SafeFetus.com (link în jos) . Consultat la 3 noiembrie 2008. Arhivat din original pe 7 iunie 2008. 
  3. ↑ Institutul Național al Cancerului din SUA, Dicționar de medicamente . Consultat la 23 octombrie 2014. Arhivat din original pe 9 mai 2009.
  4. ↑ 1 2 Selecția și utilizarea medicamentelor esențiale: Raportul Comitetului de experți al OMS, 2013 (inclusiv cea de-a 18-a listă model OMS de medicamente esențiale și cea de-a 4-a listă model OMS de medicamente esențiale pentru copii) . OMS (2013). - „Alte medicamente adăugate au fost: loperamidă”. Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 5 septembrie 2014.  (Engleză)
  5. ↑ Klaus; Florey. Profile of Drug Substances, Excipients and Related Methodology , Volumul 19  . - Academic Press , 1991. - P. 342. - ISBN 9780080861142 .
  6. ↑ Stokbroekx, RA; Vanenberg, J.; Van Heertum, AHMT; Van Laar, GMLW; Van der Aa, MJMC; Van Bever, WFM; Janssen, PAJ Agenți antidiareici sintetici. 2,2-Difenil-4-(4'-aril-4'-hidroxipiperidino)butiramide  (engleză)  // Journal of Medicinal Chemistry : jurnal. - 1973. - Vol. 16 , nr. 7 . - P. 782-786 . - doi : 10.1021/jm00265a009 . — PMID 4725924 .
  7. ↑ P. Mainguet, R. Fiasse. Studiu dublu-orb controlat cu placebo al loperamidei (Imodium) în diareea cronică cauzată de boala ileocolică sau de rezecție   // Gut (jurnal ) : jurnal. - 1977. - Nr. 18 . - P. 575-579 . Arhivat din original pe 5 septembrie 2014.
  8. ↑ 2,2-diaril-4-(4'-aril-4'-hidroxi-piper-idino)-butiramide (US 3714159 A) . Brevete Google (1973). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 5 septembrie 2014.
  9. ↑ 2,2-diaril-4-(4'-aril-4'-hidroxi-piper-idino)-butiramide (US 3714159 A) . Espacenet (1973). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 5 septembrie 2014.
  10. ↑ Aplicația IMODIUM FDA nr. (NDA) 017694 . Food and Drug Administration (1976). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 5 septembrie 2014.
  11. ↑ 1 2 McNeil-PPC, Inc., Reclamant, v. L. Perrigo Company și Perrigo Company, pârâții , 207 F. Supp. 2d 356 (ED Pa. 25 iunie 2002).
  12. ↑ IMODIUM AD FDA Application No. (NDA) 019487 (link indisponibil) . Food and Drug Administration (1988). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 5 septembrie 2014. 
  13. ↑ Loperamidă: retragerea voluntară a formulărilor infantile 73-74. Informații despre medicamente ale OMS Vol. 4, nr. 2, 1990 (1990). — „Principalul furnizor internațional al acestui preparat, Johnson and Johnson, a informat între timp OMS că, având în vedere pericolele inerente utilizării necorespunzătoare și supradozajului, această formulare (Imodium Drops®), a fost retrasă voluntar din Pakistan în martie 1990. Compania a decis de atunci nu numai să retragă acest preparat în întreaga lume, ci și să elimine toate formulările de sirop din țările în care OMS are un program de control al bolilor diareice. De atunci, compania a decis nu numai să retragă acest preparat în întreaga lume, ci și să elimine toate formulările de sirop din țările în care OMS are un program de control al bolilor diareice”. Data accesului: 6 septembrie 2014. Arhivat din original pe 6 septembrie 2014.
  14. ↑ Lista consolidată a produselor al căror consum și/sau vânzare au fost interzise, ​​retrase, restricționate sever sau neaprobate de guverne, al 8-lea  număr . - Națiunile Unite , 2003. - P. 130-131. — ISBN 92-1-130230-7 .
  15. ↑ Loperamidă (Imodium). Nu pentru copii . Preluat la 19 august 2007. Arhivat din original la 5 martie 2016.
  16. ↑ Tratamentul diareei și flatulenței în tulburările gastrointestinale US 5612054 A (1997). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 14 septembrie 2014.
  17. ↑ IMODIUM MULTI-SIMPTOM RELIEF FDA Application No. (NDA) 020606 (link indisponibil) . Food and Drug Administration (1997). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 5 septembrie 2014. 
  18. ↑ 1 2 Scherer anunță lansarea unui alt produs care utilizează tehnologia sa Zydis . PR Newswire Association LLC (9 noiembrie 1993). Preluat la 30 august 2014. Arhivat din original la 30 august 2014.
  19. ↑ Rathbone, Michael J.; Hadgraft, Ionatan; Roberts, Michael S. Forma de dozare orală cu dizolvare rapidă Zydis // Tehnologia de livrare a medicamentelor cu eliberare modificată  . - CRC Press , 2002. - P. 200. - ISBN 9780824708696 .
  20. ↑ Rajendra Awasthi și colab. Sisteme de livrare a medicamentelor cu dezintegrare rapidă: o revizuire cu accent special pe tabletele cu dezintegrare rapidă . Journal of Chemotherapy and Drug Delivery, 05/2013 (2013). Consultat la 30 august 2014. Arhivat din original la 1 noiembrie 2018.
  21. ↑ Nayak, Amit Kumar; Manna, Kaushik Evoluții actuale în tehnologia tabletelor cu dezintegrare orală . Journal of Pharmaceutical Education and Research, Vol 2, Issue No. 1, iunie 2011 (2011). Consultat la 5 septembrie 2014. Arhivat din original pe 6 septembrie 2014.
  22. ↑ Maria Dranishnikova. Lame terapeutice . Vedomosti (30 decembrie 2010). Consultat la 3 februarie 2016. Arhivat din original pe 3 februarie 2016.
  23. ↑ Serghei Leskov. Sindromul farmaciei . De ce avem medicamente atât de scumpe? Serghei Leskov este indignat . Twinkle (13 aprilie 2015) . Consultat la 3 februarie 2016. Arhivat din original pe 3 februarie 2016.
  24. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_637.htm Arhivat 17 iulie 2015 pe Wayback Machine
  25. ↑ Miftahof, Roustem. Modelare și simulare matematică în neurobiologie enterică  (engleză) . - World Scientific , 2009. - P. 18. - ISBN 9789812834812 .
  26. ↑ Cancerele de colon și rect: O abordare multidisciplinară a diagnosticului și managementului  / Benson, Al; Chakravarthy, A.; Hamilton, Stanley R.; Elin, Sigurdon. — Demos Medical Publishing, 2013. - P. 225. - ISBN 9781936287581 .
  27. ^ Zuckerman, Jane N. Principles and Practice of Travel Medicine  . - John Wiley & Sons , 2012. - P. 203. - ISBN 9781118392089 .
  28. ↑ Loperamidă - informații noi privind siguranța utilizării.  (rusă) , Farmacologie  (6 octombrie 2016). Arhivat din original pe 18 octombrie 2016. Preluat la 14 octombrie 2016.
  29. ^ „ Loperamidă : retragerea voluntară a formulărilor infantile” . Informații despre medicamente ale OMS Vol. 4, nr. 2, 1990. pp. 73–74. Copie a originalului (PDF) din 06-09-2014. „Cel mai mare furnizor internațional al acestui preparat, Johnson and Johnson, a informat între timp OMS că, având în vedere pericolele inerente utilizării necorespunzătoare și supradozajului, această formulare (Imodium Drops®), a fost retrasă voluntar din Pakistan în martie 1990. Compania a de atunci s-a hotărât nu numai să retragă acest preparat în întreaga lume ci și să elimine toate formulările de sirop din țările în care OMS are un program de control al bolilor diareice. unde OMS are un program de control al bolilor diareice."
  30. ↑ Antoine Al-Archi, Mail Ram Gupta, William Craig Stagner. Concepte de dezvoltare a formulărilor // Farmaceutică integrată: preformulare aplicată, design de produs și știință de reglementare . - John Wiley & Sons, 2013. - P. 164. - 1016 p. — ISBN 9781118356715 . (Engleză)  
 Opioide
Agonişti , agonişti
parţiali
ai receptorilor opioizi
Natural
Semi sintetic
Sintetic
Agonişti-antagonişti cu
acţiune mixtă
  • Buprenorfină (agonist parțial al receptorilor μ, antagonist al receptorilor δ și κ)
  • Butorfanol (agonist κ și antagonist al receptorilor μ-opiacee)
  • Nalorfina (agonist al receptorului κ, antagonist al receptorului μ)
  • Nalbufina (agonist al receptorului κ, antagonist al receptorului μ)
Antagonişti
Metaboliții opioidelor
Liganzi endogeni
Altele 1
1  Compuși legați de opioizi, dar nu interacționează sau interacționează slab cu receptorii opioizi


  Accesați articolul Wikidata  Dicționare și enciclopedii