| Deficitul de lipază acidă lizozomală (boala Wolman) | |
|---|---|
| ICD-10 | E 75,5 |
| MKB-10-KM | E75.5 |
| ICD-9 | 272,7 |
| OMIM | 278000 |
| BoliDB | 31220 |
| Plasă | D015223 |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Boala Wolman ( sindromul Wolman , deficit de lipază acidă lizozomală ) - (LAL-D, DLCL) este o boală rară autozomal recesivă a acumulării lizozomale cauzată de mutații dăunătoare ale genei LIPA. Vârsta de debut a bolii și rata progresiei acesteia sunt foarte variabile și pot fi legate de natura mutațiilor subiacente . Boala la sugari are cursul cel mai rapid progresiv cu dezvoltarea manifestărilor și simptomelor în primele săptămâni de viață; acești pacienți supraviețuiesc rar peste 6 luni. La copiii mai mari și la adulți, boala este de obicei caracterizată printr-o combinație de dislipidemie , hepatomegalie , transaminaze crescute și steatoză microveziculoasă în materialul de biopsie. Majoritatea pacienților prezintă leziuni hepatice care duc la fibroză , ciroză și insuficiență hepatică . Modificările frecvente sunt o creștere a nivelului de colesterol al lipoproteinelor cu densitate scăzută și o scădere a nivelului de colesterol al lipoproteinelor cu densitate mare. Începând din copilărie, pot apărea și tulburări ale sistemului cardiovascular . Având în vedere că aceste manifestări clinice pot fi observate și în alte afecțiuni cardiovasculare, boli hepatice și tulburări metabolice, nu este surprinzător faptul că LAL-D este adesea subdiagnosticat în practica clinică [1] .
În 1956, A. Abramov , S. Schorr și M. Wolman au descris această boală ereditară la un copil care s-a născut dintr-o căsătorie strâns legată. Boala a fost numită după neurologul Moshe Wolman.(1914-2009) [2] [3] .
Boala Wolman este o boală ereditară rară - prevalența în funcție de diferite surse poate varia de la 1:40.000 la 1:300.000. Studiul lui Scott identifică o frecvență de 1:130.000 [4] .
În mod normal, grăsimile neutre (esteri de colesterol și, într-o măsură mai mică, trigliceride ), care au intrat în lizozom prin endocitoză mediată de receptor , sunt descompuse sub influența LCL în colesterol liber și acizi grași . Aceste lipide și derivații lor oxidați interacționează cu factorii de transcripție (elementul regulator de legare a proteinei sterolului [SREBP]), care modulează direct expresia genelor implicate în sinteza și absorbția colesterolului , precum și lipogeneza .
În absența sau scăderea activității LAL, esterii de colesterol și trigliceridele nu se descompun și nu se acumulează în lizozomi. Lipsa colesterolului liber în celulă duce la stimularea mediată de GREP a sintezei endogenului colesterolului, inhibarea hidroximetilglutaril-coenzimei A (HMG-CoA) reductazei și endocitoza prin receptorii LDL . În paralel cu aceasta, crește sinteza apolipoproteinei B (ApoB) și crește semnificativ formarea colesterolului, a lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL). O creștere a expresiei HMG-CoA reductazei este rezultatul principal al reducerii colesterolului intracelular mediată de GREP-2, ceea ce duce la o creștere a nivelurilor de colesterol liber.
Efectul oricărei creșteri a nivelului de colesterol liber datorită stimulării HMG-CoA reductazei în LCL-D nu este bine înțeles, dar poate provoca inhibarea prin feedback a activității receptorilor LDL cu o scădere a clearance-ului colesterolului LDL din fluxul sanguin.
Pacienții cu DLCL au în mod obișnuit dislipidemie cu colesterol total seric crescut, colesterol LDL ridicat, colesterol HDL scăzut și, posibil, trigliceride crescute. O creștere a colesterolului total și a trigliceridelor este asociată cu acumularea în plasmă de lipoproteine care conțin ApoB, cum ar fi colesterolul VLDL și colesterolul LDL.
În DLCL, acumularea de esteri de colesterol în lizozomi și, ca urmare, o scădere a conținutului intracelular de colesterol liber duce la: 1) o scădere a formării de oxisterol și suprimarea ulterioară a activării exprimării adenozin trifosfat- transportor casetă de legare A1 (ABCA1). ABCA1; și 2) reducerea cantității de colesterol în formațiunile subcelulare și în membrana plasmatică disponibilă pentru transferul mediat de ABCA1 la apolipoproteina A1 săracă în lipide extracelulare. Acest fenomen este cheie în formarea particulelor de α-HDL [5] .
Boala Wolman este moștenită, la fel ca marea majoritate a bolilor de stocare lizozomală , într- un model autosomal recesiv de moștenire [6] [7] . Prin urmare, apare cu aceeași frecvență atât la bărbați , cât și la femei . Boala se manifestă clinic numai atunci când ambii autozomi , primiți unul câte unul de la tată și mamă, sunt defectuoși în gena LIPA (lezarea ambelor copii ale genei localizate pe autozomii omologi 10q23.2-23.3) [8] .
Conform Clasificării Internaționale a Bolilor din a zecea revizuire ( ICD-10 ), există:
Din punct de vedere clinic, deficitul de lipază acidă lizozomală are ca rezultat două fenotipuri majore: boala Wolmann (WD) cu debut în copilărie (MIM 278000) și boala de stocare a esterului colesterilic (CES) cu debut mai târziu în viață, care au fost descrise pentru prima dată în 1956 și, respectiv, în 1963. . Pe măsură ce vârsta de debut/diagnostic a bolii crește, severitatea acesteia scade, iar variabilitatea manifestărilor fenotipice crește.
Manifestările și simptomele deficitului de lipază acidă lizozomală (LAL-D, DLCL) la pacienți pot varia semnificativ. Multe dintre cele mai frecvente manifestări clinice, în special dislipidemie, hepatomegalie și afectarea celulelor hepatice (măsurate prin creșterea transaminazelor serice care progresează la fibroză și ciroză), se suprapun cu cele ale altor tulburări cardiovasculare, hepatice și metabolice, care sunt mai frecvente decât DLCL.
La sugari, în comparație cu copiii mai mari și adulții, DLCL are de obicei un curs clinic mai acut. Simptomele gastro-intestinale (vărsături, diaree cu steatoree și distensie abdominală) și pirozia sunt adesea primele manifestări raportate. Distensia abdominală este un semn distinctiv, în primul rând din cauza hepatosplenomegaliei masive. Aproximativ 50% dintre sugari și copiii mai mari au calcificări punctate caracteristice în glandele suprarenale la radiografie. Poate apărea și anemie. Manifestările ulterioare sunt asociate cu insuficiență multiplă de organe, în special ciroză/insuficiență hepatică, și includ icter și cașexia [15]. Efectele asupra sistemului nervos central sunt observate rar, iar cele detectate sunt mai susceptibile de a fi asociate cu malnutriție și/sau cu o lipsă specifică a anumitor nutrienți, sau cu complicații ale transplantului de măduvă osoasă, decât direct cu DLKL [5] .
Terapia de substituție enzimatică pentru tratamentul bolii Wolman a fost dezvoltată de compania farmaceutică Alexion (SUA), specializată în boli orfane. Pentru a trata această boală, compania oferă Kanuma™ ( sebelipaza alfa ), care este o formă recombinată de lipază acidă umană. În prezent (iarna 2016) medicamentul este înregistrat în SUA, Europa, Japonia, Canada. Pe teritoriul Federației Ruse este înregistrat medicamentul Kanuma (Sebelipasă alfa) produs de Alexion Europ SAS [9]
.
În funcție de formă (momentul debutului bolii). La sugari, este rapid fatal (în decurs de 12 luni). La copiii și adulții cu DLCL, în decurs de 3 ani de la debutul simptomelor, aproximativ 50% din cazuri progresează spre fibroză, ciroză sau necesită transplant hepatic [10] . Introducerea medicamentului sebelipaza alfa (Kanuma) în practica clinică va schimba situația - toți pacienții care primesc terapie de substituție enzimatică revin la viața normală
| Bolile de depozitare lizozomiale | |
|---|---|
| Mucopolizaharidoze (MPS) |
|
| Mucolipidoze (ML) | |
| Sfingolipidoze | |
| Oligozaharidoze |
|
| Neuroni lipofuscinoză ceroasă | |
| Alte | |