| Actinomicina D | |
|---|---|
| Dactinomicina | |
| Component chimic | |
| IUPAC | 2-amino- N,N'- bis[( 6S , 9R , 10S, 13R , 18aS ) -6,13 -diizopropil- 2,5,9 -trimetil-1,4,7,11, 14-pentaoxohexadecahidro- 1H -pirolo[2,1- i ][1,4,7,10,13]oxatetraazaciclohexadecin-10-il]-4,6-dimetil-3-oxo- 3H- fenoxazin-1, 9-dicarboxamidă |
| Formula brută | C62H86N12O16 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masă molară | 1255,42 g/mol |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| banca de droguri | APRD00124 |
| Compus | |
| Clasificare | |
| ATX | L01DA01 |
| Farmacocinetica | |
| Legarea proteinelor plasmatice | 5% |
| Jumătate de viață | 36 de ore |
| Forme de dozare | |
| concentrat pentru soluție perfuzabilă, liofilizat pentru soluție injectabilă | |
| Alte nume | |
| Dactinomicina, Cosmegen | |
| Fișiere media la Wikimedia Commons | |
Dactinomicina ( actinomicina D ) este un antibiotic produs de bacteria Streptomyces antibioticus și este utilizat ca medicament citotoxic în tratamentul anumitor tipuri de cancer . Primul antibiotic care s-a dovedit a avea activitate antitumorală. [unu]
Toxicitatea actinomicinei D împiedică utilizarea acesteia ca antibiotic adecvat pentru tratamentul bolilor infecțioase.
Din 2012, dactinomicina a fost exclusă din Lista medicamentelor vitale și esențiale .
În 1940, Zelman Waksman și Harold Woodruff au izolat un antibiotic din Streptomyces antibioticus , denumit ulterior actinomicina A. Ulterior s-a constatat că acest microorganism produce o varietate de antibiotice cu actinomicine (aproximativ 100 dintre ele au fost descrise în total). Structura moleculei actinomicinei D a fost stabilită în 1957 [2] În anii 60-70 ai secolului XX, a fost realizată o sinteză completă a unor reprezentanți ai actinomicinei (inclusiv actinomicina D) [3] [4] . La mijlocul anilor '80 ai secolului XX a fost stabilit un mecanism de manifestare a activității sale biologice de către acest compus [5] .
În aparență, actinomicinele sunt substanțe fin cristaline de culoare roșu portocaliu. Fotosensibil (se descompune la lumină). Punct de topire - 235-250 0 С (actinomicină D - 235,5-236,6 0 С). Topirea este însoțită de descompunere termică lentă (se descompun complet peste 250 0 С). Bine solubil în benzen , acetonă , cloroform , acetat de etil , DMSO . Moderat - în etanol . Insolubil în apă [6] .
Actinomicinele sunt actinocină (acid 2-amino-4,6-dimetil--3-oxofenoxazin-1,9-dicarboxilic) acilat cu ciclopentapeptide. Ciclurile pentapeptidice sunt închise între gruparea hidroxi a L-treoninei și gruparea carboxil a N-metil-L-valinei. Varietatea actinomicinelor se datorează diferențelor în compoziția de aminoacizi a ciclurilor pentapeptidelor și secvența de aminoacizi din acestea. Cel mai adesea ele conțin: L-treonină, N-metil-L-valină, sarcozină , L-prolină , D-valină , D-aloizoleucină, L- hidroxiprolină [6] .
Actinomicinele sunt obținute prin cultivarea industrială a tulpinilor producătoare de actinomicete . De regulă, tulpinile producătoare produc amestecuri de actinomicine, a căror compoziție depinde nu numai de proprietățile tulpinii în sine, ci și de natura mediului nutritiv și de durata cultivării. Antibioticele sunt extrase din mediul de cultură cu solvenți organici și izolate individual prin cromatografie preparativă . Dactinomicina se obține prin cultivarea Actinomyces parvullus [6] .
Inhibă proliferarea celulară prin formarea unui complex stabil cu ADN și perturbând sinteza ARN -ului dependent de ADN ( transcripție ). În timpul legării ADN-ului, porțiunea plană (fenoxazină) a moleculei de antibiotic este inserată ( intercalate ) între planurile paralele ale perechilor de baze ADN. Stabilitatea complexului rezultat (datorită interacțiunilor hidrofobe ) este crescută de lactonele peptidice , care intră în canalul minor al helixului ADN, acoperind aproximativ 6 perechi de baze. Ca urmare a acestei intercalări, helixul ADN-ului se desfășoară parțial (aproximativ 12 grade). Legarea actinomicinei D de ADN este reversibilă, deoarece este asigurată numai de interacțiuni necovalente ( legături de hidrogen ale părții fenoxazină a moleculei de antibiotic și interacțiuni hidrofobe ale părților peptidice cu ADN), dar disociarea (descompunerea) rezultatului. complexul este foarte lent din punct de vedere cinetic, ceea ce în practică ne permite să considerăm legarea ireversibilă. Formarea complexului în combinație cu derularea parțială a helixului ADN asigură o încetinire a transcripției, care se reflectă în oprirea diviziunii celulare [2] [5] . Capacitatea pronunțată de a opri diviziunea celulară stă la baza utilizării dactinomicinei în chimioterapia cancerului .
Deoarece structura helixului ADN este aceeași atât la pro- și eucariote , actinomicinele nu au un efect selectiv asupra procariotelor, ceea ce împiedică utilizarea lor ca antibiotice adecvate. S-a demonstrat că actinomicinele au activitate antibacteriană ridicată împotriva unei game largi de specii și tulpini de bacterii (la concentrații în mediul de cultură peste 0,1 µg/ml, ele încep să suprime reproducerea bacteriilor gram-pozitive și peste 1 µg/ml). ml, gram -negative ) [6] . Au și proprietăți fungicide [7] . Toxicitatea ridicată ( DL 50 0,5-1,3 mg/kg greutate corporală pentru șoareci atunci când este administrată intravenos) [6] , manifestată sub formă de efecte secundare diverse și grave, împiedică utilizarea actinomicinelor în tratamentul bolilor infecțioase la om.
Se leagă semnificativ de proteinele tisulare. Metabolizat prost. Nu pătrunde în bariera hemato-encefalică . T ½ este de 36 de ore.Se excretă în bilă - 50% nemodificat, prin rinichi - 10% nemodificat.
Tumora Wilms , rabdomiosarcom , coriocarcinom (inclusiv metastatic), carcinom testicular metastatic neseminomatos , sarcom Kaposi , tumoră Ewing , melanom , sarcom pampiniform , cancer ovarian , cancer al corpului uterin (ca parte a terapiei combinate și/sau complexe). Imunosupresia în alotransplantul de organe
.
Acestea sunt stabilite individual, în funcție de indicațiile și stadiul bolii, starea sistemului hematopoietic și schema terapiei antitumorale.
Greață , vărsături , cheilită , esofagită , stomatită ulceroasă , faringită , anorexie , disfagie , dureri abdominale, diaree , leziuni erozive și ulcerative ale tractului gastrointestinal , proctită .
Anemie (până la anemie aplastică ), agranulocitoză , leucopenie , trombocitopenie , pancitopenie , reticulocitopenie .
Azoospermie , amenoree .
Alopecie , erupții cutanate, acnee .
Necroză tisulară (cu extravazare ).
Stare generală de rău, oboseală, letargie, febră , dureri musculare, hipocalcemie , hiperuricemie și nefropatie .
Varicela , herpes zoster , disfuncție hepatică severă , sarcină , hipersensibilitate la dactinomicină. A nu se utiliza la nou-născuți și sugari.
Dactinomicina este contraindicată în sarcină . Dacă este necesar, utilizarea în timpul alăptării ar trebui să întrerupă alăptarea . Femeile aflate la vârsta fertilă ar trebui să utilizeze metode contraceptive fiabile în timp ce iau dactinomicină. În studiile experimentale , au fost evidențiate efecte teratogene , mutagene și embriotoxice ale dactinomicinei.
Tratamentul se efectuează sub supravegherea strictă a unui medic cu experiență în lucrul cu medicamente anticancer. Utilizați dactinomicina cu prudență la pacienții cu gută sau nefrolitiază (inclusiv antecedente ).
În timpul perioadei de tratament, este necesar să se controleze gradul de mielodepresie , precum și funcțiile ficatului și rinichilor , concentrația de acid uric în plasma sanguină .
Există rapoarte că dactinomicina poate interfera cu rezultatele analizelor biologice utilizate pentru a determina concentrațiile plasmatice ale medicamentelor antibacteriene.
Pe fondul terapiei, nu se recomandă vaccinarea pacientului și a membrilor familiei acestuia.
Când se utilizează dactinomicina în asociere cu radioterapie , este posibilă o creștere a reacțiilor toxice din tractul gastrointestinal și din măduva osoasă . Este necesară o atenție deosebită la prescrierea dactinomicinei în timpul radioterapiei de 2 luni pentru tumora Wilms pe partea dreaptă, deoarece s-a observat hepatomegalie și creșterea activității AST . Dactinomicina se foloseste si prin metoda perfuziei izolate si se administreaza singura sau in combinatie cu alte medicamente anticanceroase, fie ca tratament paliativ, fie ca adjuvant al tratamentului chirurgical. Atunci când este administrată prin perfuzie, s-a demonstrat că dactinomicina oferă o îmbunătățire temporară mai eficientă decât administrarea sistemică în cazuri selectate.
Odată cu utilizarea simultană a dactinomicinei cu medicamente care au un efect mielotoxic, este posibilă o creștere a efectului toxic.
Atunci când este combinat cu doxorubicină , este posibilă creșterea efectului cardiotoxic.
Cu utilizarea simultană cu agenți uricozuric, riscul de nefropatie crește .
| Imunosupresoare | |
|---|---|