Fluorochinolone

Fluorochinolone  - în sensul larg, un grup de substanțe chimice, în sens restrâns - substanțe medicinale cu activitate antimicrobiană pronunțată in vitro și in vivo și sunt utilizate pe scară largă în medicină ca medicamente antibacteriene cu spectru larg (adică ca antibiotice ). Fluorochinolonele nu apar în mod natural și sunt antibiotice complet sintetice, spre deosebire de majoritatea celorlalte clase de antibiotice și derivații lor semisintetici. În ceea ce privește lărgimea spectrului de activitate antimicrobiană, activitate și indicații de utilizare, acestea sunt apropiate de antibioticele naturale , dar diferă de acestea prin structura chimică și mecanismul de acțiune.

Istorie

În anii 1960, a fost descoperită activitatea antimicrobiană ridicată a acidului nalidixic . Apoi a fost sintetizat acidul oxolinic , cu același spectru de acțiune, dar mai activ (de 2-4 ori in vitro ). În continuarea acestor lucrări, au fost sintetizați o serie de derivați de 4-chinolone, printre care compuși care conțin un atom de fluor în poziția 6 (marcați cu roșu în figură) și un inel piperazinic în poziția 7 (marcați cu albastru) s-au dovedit a fi deosebit de activ , cu sau fără substituții suplimentare. Acești compuși au fost numiți fluorochinolone ; pot fi denumite și chinolone de a doua generație .

Clasificare

1. După numărul de atomi de fluor din moleculă: monofluorochinolone, difluorochinolone și trifluorochinolone;
2. Clasificare după generație - include chinolone cu și fără atom de fluor (prima generație): [1] [2]

• Prima generație: acid nalidixic , acid oxolinic , acid pipemidic (nu conțin atom de fluor, nu sunt strict fluorochinolone).
• A doua generație: ciprofloxacină , norfloxacină , ofloxacină , pefloxacină , lomefloxacină .
• A treia generație: sparfloxacină , levofloxacină , marbofloxacină .
• Generația a patra: moxifloxacină , gemifloxacină , gatifloxacină , sitafloxacină , trovafloxacină , delafloxacină .

Dintre fluorochinolone , lomefloxacina , ofloxacina , ciprofloxacina , levofloxacina , sparfloxacina si moxifloxacina sunt incluse in Lista medicamentelor vitale si esentiale .

Mecanism de acțiune

Prin inhibarea a două enzime vitale ale celulei microbiene - ADN giraza și topoizomeraza-4 , fluorochinolonele perturbă sinteza ADN-ului , ceea ce duce la moartea bacteriilor (adică fluorochinolonele au efect bactericid) [3] [4] . În plus, activitatea antibacteriană se datorează efectului asupra ARN -ului bacteriilor, stabilității membranelor acestora și efectului asupra altor procese vitale ale celulelor bacteriene [4] .

Spectrul activității antimicrobiene

În comparație cu acidul nalidixic și oxolinic, fluorochinolonele au un spectru mai larg de activitate. Medicamentele de prima generație sunt active împotriva majorității bacteriilor Gram - negative : Pseudomonas aeruginosa , Haemophilus influenzae , Escherichia coli , Vibrio cholerae , Shigella , Salmonella , Meningococcus , Gonococcus ) . bacterii : unele soiuri de pneumococi și multe tulpini de stafilococi . Nu acționează asupra bacteriilor anaerobe .

Multe fluorochinolone ( ofloxacina [5] , ciprofloxacina și mai târziu [6] ) sunt eficiente împotriva Mycobacterium tuberculosis .

Activitatea bactericidă ridicată a fluorochinolonelor a făcut posibilă dezvoltarea formelor de dozare pentru uz local sub formă de picături pentru ochi și urechi pentru multe dintre ele .

Farmacocinetica

Fluorochinolonele sunt absorbite rapid și bine din tractul gastrointestinal . Concentrațiile sanguine maxime sunt atinse în medie la 1-3 ore după ingestie . Au contact redus cu proteinele plasmatice ale sângelui și pătrund relativ ușor în toate organele și țesuturile, creând concentrații mari în ele [3] ; pătrund în celulele corpului, afectând bacteriile intracelulare ( chlamydia , micobacterii etc.) [4]

Alimentele pot întârzia absorbția chinolonelor , dar nu afectează în mod semnificativ biodisponibilitatea . Fluorochinolonele traversează bariera hematoplacentară și trec, de asemenea, în laptele matern în cantități mici , deci nu sunt prescrise femeilor însărcinate și care alăptează. Ele sunt excretate din organism prin rinichi, în principal nemodificate, și creează concentrații mari în urină . [patru]

Cu funcția renală afectată, excreția chinolonelor încetinește semnificativ.

Efect secundar

• Din tractul gastrointestinal  - arsuri la stomac , durere în regiunea epigastrică , pierderea poftei de mâncare , greață, vărsături, diaree .
• Din partea sistemului nervos central  - ototoxicitate (efect negativ asupra auzului și funcționării aparatului vestibular), somnolență, insomnie, cefalee, amețeli, tulburări de vedere, parestezie , tremor , convulsii.
• Din partea sistemului imunitar - imunodeficiență  tranzitorie (temporară, care trece rapid) .
• Reacții alergice  - erupție cutanată, mâncărime, angioedem ; fotosensibilitate (cea mai caracteristică a lomefloxacinei și sparfloxacinei ).

• Din sistemul musculo -scheletic  - artropatie , artralgii , mialgii , tendinite , tendovaginite , rupturi de tendon.
• Din partea rinichilor  - cristalurie , nefrită tranzitorie .
• Din partea inimii - prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă , în cazuri foarte rare: tahicardie , dureri care apar rapid și trec rapid în regiunea inimii, tromboză arterială a extremităților (în general trece de la sine sau este tratată prin luând rutina ).
• Altele - candidoza mucoasei bucale si/sau candidoza vaginala , colita pseudomembranoasa .

Contraindicații

Ateroscleroză cerebrală severă , deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază , reacție alergică la medicamentele din grupul fluorochinolonelor. Sarcina, alăptarea , copilăria.

Securitate

Fluorochinolonele au fost considerate de mult timp medicamente destul de sigure, dar în 2016 FDA a emis un avertisment cu privire la efectele secundare grave ale acestora, solicitând utilizarea lor în infecții necomplicate (sinuzită acută, exacerbarea bronșitei cronice, infecții necomplicate ale tractului urinar) din cauza potențialului de apariție a mai multor infecții. efecte negative pronunțate ale terapiei asupra sănătății pacientului în comparație cu un astfel de efect al bolii de bază. [7] [8]

Vârsta copiilor (sub 18 ani) este o contraindicație oficială pentru utilizarea fluorochinolonelor. Această contraindicație se bazează pe rezultatele studiilor experimentale în care toate chinolonele (nu numai cele fluorurate) au provocat artropatie la animalele tinere.

Unul dintre cele mai periculoase efecte secundare ale tuturor fluorochinolonelor [9] este prelungirea intervalului QT, care în cazuri extrem de rare (raporturi unice) duce la forme de aritmie care pun viața în pericol. [9] Mecanismul este asociat cu inhibarea receptorilor HERG. La conducerea FDA, toate fluorochinolonele noi sunt investigate amănunțit pentru cardiotoxicitate și interacțiunile medicamentoase asociate; Ciprofloxacina este cel mai slab inhibitor al HERG dintre fluorochinolone și rareori cauzează prelungirea intervalului QTc [9] . Mai multe fluorochinolone au fost retrase de pe piață din cauza efectelor secundare severe, cum ar fi grepafloxacina, din cauza prelungirii mai pronunțate a intervalului QT. [9]

Pentru 2020, o serie de țări au interzis sau restricționat utilizarea fluorochinolonelor în medicina veterinară, inclusiv pentru tratamentul animalelor de fermă, deoarece au constatat apariția unor tulpini rezistente de Campylobacter, Salmonella, E. Coli etc. și rezistente. bacteriile prin lanțul trofic ajung la o persoană și duc la forme severe și dificile sau nu întotdeauna vindecabile de infecții bacteriene; animalele însele (de exemplu, păsările) sunt rezervorul biologic de bacterii rezistente. [zece]

Note

1. ↑ L.S. Strachunsky, S.N. Kozlov. CHINOLONI/FLUOROCHINOLONE // Terapie antimicrobiană modernă. Ghid pentru medici  : [ arh. 2 septembrie 2017 ]. — 2004.
2. ↑ CATHERINE M. OLIPHANT, GARY M. GREEN, MD Quinolones: A Comprehensive Review  . Sunt un medic de familie. (1 februarie 2002). Consultat la 28 octombrie 2017. Arhivat din original la 24 octombrie 2017.
3. ↑ 1 2 Lysenko N.V., Candidat la Științe Medicale, Profesor asociat al Departamentului de Boli Interne, Universitatea Națională din Harkiv. V.N. Karazin. Evaluarea comparativă a fluorochinolonelor. Locul noilor fluorochinolone în practica clinică . Medicamente esentiale . Medicus Amicus® . Consultat la 27 februarie 2012. Arhivat din original pe 6 martie 2016. (nedefinit)
4. ↑ 1 2 3 4 Mashkovsky, 2005 , p. 842.
5. ↑ Padeyskaya E. N. Ofloxacina în tratamentul micobacteriozei // Antibiotice și chimioterapie. - 1997. - Nr. 11 . - S. 26-31 .
6. ↑ Mashkovsky, 2005 , p. 847, passim .
7. ↑ Comunicarea FDA privind siguranța medicamentelor: FDA recomandă restricționarea utilizării antibioticelor fluorochinolone pentru anumite infecții necomplicate; avertizează despre dezactivarea efectelor secundare care pot apărea împreună Arhivat 25 august 2016 la Wayback Machine 
8. ↑ Fluorochinolone. FDA solicită restricții drastice privind utilizarea . Preluat la 3 august 2018. Arhivat din original la 3 august 2018. (nedefinit)
9. ↑ 1 2 3 4 ISMAGILOV. Disertație . Preluat la 31 decembrie 2020. Arhivat din original la 20 februarie 2022. (nedefinit)
10. ↑ [ https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/144695/e94889R.pdf OMS. Combaterea rezistenței la antibiotice din perspectiva siguranței alimentelor în Europa.] . Preluat la 31 decembrie 2020. Arhivat din original la 19 iulie 2020. (nedefinit)

Literatură

• Mashkovsky M. D. Medicamente. - Ed. a XV-a. - M . : New Wave, 2005. - S. 842-850. — 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
• Padeyskaya E. N., Yakovlev S. V. Antimicrobienele fluorochinolone în practica clinică. - M. , 1998.
• Yakovlev S.V. Noua generație de fluorochinolone — noi posibilități pentru tratamentul infecțiilor tractului respirator dobândite în comunitate // Antibiotice și chimioterapie. - 2001. - Nr. 6 . - S. 38-42 .

Link -uri

• Chinolone și laboratorul clinic // CDC, Infecții asociate asistenței medicale  .

Dicționare și enciclopedii	Britannica (online)
În cataloagele bibliografice	BNF : 12111696k GND : 4217839-3 J9U : 987007534435805171 LCCN : sh88006460