Corectorii efectelor secundare antipsihotice (correctori de terapie neuroleptică, corectori neuroleptici) sunt medicamente utilizate pentru a opri sau preveni efectele secundare ale antipsihoticelor (cel mai adesea tulburări neuroleptice extrapiramidale ). Corectorii efectelor secundare ale antipsihoticelor includ în primul rând medicamentele anticolinergice , cum ar fi trihexifenidil, biperidenul, dar în aceleași scopuri pot fi utilizate și beta-blocante , antihistaminice , stimulente dopaminergice [1] și multe alte medicamente.
Printre acestea se numără medicamentele cu proprietăți stimulatoare și medicamentele cu proprietăți sedative . Medicamentele stimulatoare includ trihexifenidil (ciclodol), orfenadrina, biperiden(akineton), triperiden (norakin), la sedative - benactizină (amizil), dietazină (deparkină), tropatepină(leptikur), difeniltropină (tropacină), profenamină(etopropazină), prociclidină, benztropină (cogentina). Corectorii stimulatori sunt utilizați de preferință la pacienții cu simptome deficitare (negative) pentru a spori efectele stimulatoare ale antipsihoticelor, sedativelor – în primul rând în psihozele agitate [2] . În practică, dintre medicamentele anticolinergice din Rusia, ciclodolul și akinetonul sunt cel mai adesea folosite ca corectori pentru neuroleptice [3] .
Medicamentele anticolinergice sunt cele mai eficiente în parkinsonismul neuroleptic și distonia acută și, într-o măsură mai mică, în acatizie și tremor . În dischinezia tardivă , aceste medicamente nu sunt utilizate, deoarece pot crește severitatea acesteia [1] . Deși anticolinergicele s-au dovedit eficace în parkinsonismul neuroleptic și distonia acută, utilitatea lor clinică la pacienții cu predominanță acatiziei rămâne nedovedită [4] ; preferința pentru acestea în tratamentul pacienților cu acatizie poate fi acordată numai în cazurile în care pacienții prezintă simultan simptome de acatizie și parkinsonism [5] .
Efectul medicamentelor anticolinergice asupra afecțiunilor extrapiramidale se datorează capacității lor de a bloca receptorii muscarinici centrali de acetilcolină [6] (mai mult, printre corectorii anticolinergici, cei selectivi, care sunt antagoniști doar ai receptorilor M 1 , și cei neselectivi, care au capacitatea de a bloca receptorii M 1 , M 2 , M 3 , se poate distinge [7] ). Deoarece dopamina inhibă eliberarea acetilcolinei în striat , utilizarea antipsihoticelor care au proprietatea de a bloca dopamina implică o creștere a eliberării acetilcolinei în striat. Acest lucru duce la un dezechilibru de acetilcolină și dopamină, despre care uneori se spune că este o verigă cheie în apariția tulburărilor extrapiramidale. Medicamentele anticolinergice restabilesc echilibrul perturbat al sistemelor dopaminergice și colinergice . Efectele suplimentare includ un efect antihistaminic și o posibilă blocare a recaptării dopaminei [6] .
De obicei, corectorii anticolinergici sunt utilizați pentru a ameliora tulburările extrapiramidale deja dezvoltate, mai rar pentru prevenirea lor, deoarece pot reduce eficacitatea terapiei antipsihotice și pot duce la dezvoltarea reacțiilor adverse anticolinergice . Contraindicațiile pentru administrarea de corectori anticolinergici sunt, în special, glaucomul cu unghi închis , adenomul de prostată , obstrucția intestinală [1] . Aceste medicamente pot, la doze clinice standard, să afecteze funcția cognitivă a pacienților [8] ; în plus, aportul lor duce uneori la abuzul lor datorită proprietăților anxiolitice și a capacității de a provoca euforie [9] , la apariția dependenței de droguri [8] [10] . Există un concept de abuz de substanțe ciclodol [11] . Utilizarea corectoarelor anticolinergice este, de asemenea, asociată cu riscul de a dezvolta diskinezie tardivă, tulburări de memorie, sedare excesivă , hipertermie , modificări ale concentrației de antipsihotice în plasma sanguină [12] , hiperglicemie și alte complicații metabolice [8] .
Opinia este adesea exprimată că numirea corectoarelor anticolinergice simultan cu numirea antipsihoticelor pentru prevenirea tulburărilor extrapiramidale este inacceptabilă, acestea ar trebui prescrise numai pentru tratamentul tulburărilor extrapiramidale neuroleptice care au apărut deja [8] [10] [13 ]. ] . De exemplu, Manualul de Psihiatrie Oxford subliniază faptul că corectorii anticolinergici nu trebuie utilizați în mod obișnuit, deoarece cresc riscul de diskinezie tardivă [14] . Alți autori susțin utilizarea profilactică a corectoarelor anticolinergice, subliniind că administrarea lor precoce reduce frecvența tulburărilor extrapiramidale; în același timp, înțelegerea reciprocă între pacient și medic se îmbunătățește și este mai ușor să se obțină acordul pacientului pentru continuarea terapiei antipsihotice [12] .
O trecere în revistă a 6 studii în care corectorii anticolinergici erau prescriși profilactic, efectuate în diferite țări, a dat rezultate contradictorii: autorii a trei dintre aceste studii au concluzionat că nu era nevoie de prescripție profilactică de corectori, restul cercetătorilor, dimpotrivă. , a decis că o astfel de prescripție este necesară și justificată [12] .
Există, de asemenea, opinia conform căreia, pentru a minimiza riscul de reacții adverse, în loc de trihexifenidil (ciclodol), ar trebui utilizat biperiden (akineton), care, datorită efectului selectiv asupra unui anumit subtip de receptori muscarinici (M 1 ), rareori provoacă reacții adverse anticolinergice periferice; in plus, are un efect mai mic asupra memoriei si atentiei si nu potenteaza efectul sedativ al neurolepticelor. Biperidenul are un risc mai mic de confuzie și delir anticolinergic decât trihexifenidil și un risc mai mic de abuz [12] . Se crede că anticolinergicele selective au unele avantaje datorită mecanismului lor de acțiune: în special, afectează selectiv receptorii localizați pe neuronii responsabili de formarea tulburărilor extrapiramidale; același lucru este valabil și pentru biperiden, care, fiind un anticolinergic selectiv, prezintă avantaje față de antagonistul neselectiv al receptorului M-colinergic trihexifenidil în ceea ce privește efectul terapeutic asupra tulburărilor extrapiramidale [7] .
Autorii care se pronunță împotriva utilizării de rutină a corectoarelor anticolinergice subliniază că, pe măsură ce se dezvoltă toleranța la neuroleptice, nevoia de utilizare a medicamentelor anticolinergice dispare, astfel încât dozele acestora ar trebui revizuite periodic, reducându-le treptat. Retragerea bruscă a medicamentelor anticolinergice poate determina agravarea parkinsonismului, deoarece sistemul nervos formează o oarecare dependență fizică de acestea [10] .
De regulă, medicamentele cu levodopa și agoniștii receptorilor dopaminergici nu sunt prescrise pacienților cu tulburări psihotice care dezvoltă tulburări antipsihotice extrapiramidale, deoarece aceste medicamente pot provoca o agravare a bolii psihotice primare pentru care au fost prescrise antipsihotice. Totuși, ele pot fi prescrise pentru o perioadă scurtă de timp dacă pacientul nu suferă de o tulburare psihică și a luat un neuroleptic ca antiemetic sau metoclopramidă (care are un efect similar neurolepticelor și poate provoca și tulburări extrapiramidale), iar anularea acestuia nu a făcut. conduc la o regresie rapidă a simptomelor extrapiramidale [3] .
La pacienții psihiatrici cu parkinsonism neuroleptic, amantadina poate fi, de asemenea, utilizată , deși eficacitatea acesteia nu a fost stabilită la fel ca și pentru corectorii anticolinergici. Cu toate acestea, utilizarea amantadinei este rezonabilă la pacienții vârstnici, care o pot tolera mai bine decât corectorii anticolinergici, precum și la pacienții cu diskinezie tardivă. Mecanismul de acțiune al amantadinei este asociat cu blocarea receptorilor NMDA-glutamat , eliberarea crescută de dopamină din terminațiile presinaptice și un ușor efect anticolinergic. În cazurile severe de tulburări extrapiramidale se poate prescrie o combinație de biperiden și amantadină [3] .
Medicamentele dopaminergice s-au dovedit a fi eficiente și în acatizie [15] .
Majoritatea neurolepticelor existente provoacă hiperprolactinemie (niveluri crescute ale hormonului prolactină în sânge), ceea ce poate duce la o serie de reacții adverse somatice grave . Preferința în tratamentul hiperprolactinemiei este acordată stimulentelor receptorilor dopaminergici centrali și periferici , cum ar fi bromocriptina , lisurida, pergolidă, amantadină , lergotril, parlodel LAR, cabergolină(dostinex). Bromocriptina este cel mai utilizat dintre aceste medicamente. Unii pacienți cu hiperprolactinemie sunt rezistenți la terapia cu aceste medicamente și sunt necesare doze mai mari pentru a reduce nivelul de prolactină, ceea ce duce la un risc crescut de posibile complicații. În acest sens, a fost dezvoltat un nou agonist D2 , quinagolida .(norprolac) [16] , care, spre deosebire de o serie de alte dopaminomimetice utilizate în tratamentul hiperprolactinemiei, nu aparține derivaților alcaloizi de ergot [17] și normalizează nivelurile de prolactină la pacienții rezistenți la bromocriptină [16] .
Dezavantajul terapiei cu bromocriptină este severitatea reacțiilor adverse, cum ar fi, în special, dispepsie , hipotensiune ortostatică [18] , sincopă , greață și vărsături, constipație, simptome de esofagită de reflux , dureri de cap, insomnie [19] . Cabergolina și quinagolida diferă de bromocriptină prin tolerabilitate mai bună [18] . Ele interacționează mai selectiv decât bromocriptina cu receptorii D 2 [19] . Efectele secundare ale cabergolinei și quinagolidei sunt oarecum similare cu cele ale bromocriptinei, dar tind să fie mai ușoare [19] ; în timp ce cabergolina este eficientă la majoritatea pacienților rezistenți la tratamentul cu bromocriptină și quinagolidă [20] .
Deși cercetătorii observă că utilizarea agoniştilor dopaminergici pentru corectarea hiperprolactinemiei în practica psihiatrică poate duce la o scădere a eficacității terapiei neuroleptice și la exacerbarea simptomelor psihopatologice , se subliniază, de asemenea, că titrarea treptată și utilizarea dozelor moderate de agonişti dopaminergici. poate evita exacerbarea și poate reduce eficacitatea terapiei antipsihotice [21] . De asemenea, trebuie remarcat faptul că tulburările mintale de anxietate , depresive și psihovegetative, care sunt secundare hiperprolactinemiei, pot fi corectate cu succes cu agonişti dopaminergici - bromocriptină, cabergolină și quinagolidă, iar modificări pozitive sunt observate chiar și în cazurile de ineficacitate de laborator a agoniştilor dopaminergici. , adică la pacienţii cu exces persistent de prolactină [19] .
Contraindicațiile pentru utilizarea terapiei corective cu agoniști dopaminergici sunt formele severe de boli cardiovasculare , hipersensibilitatea la medicamentele corectoare, sarcina , alăptarea și starea psihotică a pacientului [21] .
Pe lângă corectorii anticolinergici, în distonia acută, este posibilă utilizarea benzodiazepinelor [22] (în special, lorazepam [22] , diazepam [9] , fenazepam , nozepam , eleniu [23] ) sau utilizarea combinată a clorpromazinei intramuscular . și soluție de cofeină 20% subcutanat [24 ] (în schimb, se poate folosi și ceai sau cafea tare [23] ); cu distonie acută generalizată - numirea simultană a clorpromazinei sau a tizercinei intramuscular și corectoare anticolinergice (akineton) intramuscular [24] .
În unele surse rusești și occidentale, se recomandă în cazuri severe administrarea intravenoasă de antihistaminice ( difenhidramină ), cofeină-benzoat de sodiu [25] [26] [27] , benzodiazepine (diazepam, lorazepam) [28] sau barbiturice [25] .
Utilizate pe scară largă în tratamentul acatiziei sunt beta-blocantele, clonidina , benzodiazepinele [29] . Beta-blocantele lipofile precum propranololul sunt printre cei mai eficienți agenți în tratamentul acatiziei [5] . Benzodiazepinele par, de asemenea, a fi oarecum eficiente, probabil datorită proprietăților lor nespecifice anti-anxietate și sedative [4] [5] . Există, de asemenea, o opinie că medicamentele care reduc activitatea neuronilor norepinefrinei ar trebui prescrise ca corectori pentru acatizie, iar aceste medicamente includ beta-blocante și benzodiazepine [7] . Antihistaminice [6] , valproați [30] [31] , pregabalin , gabapentin , carbamazepină , baclofen , α 1 -blocante [15] , blocante ale receptorilor 5-HT 2 (în special, ciproheptadină, ritanserina, antidepresivele mianserină [28] și, la doze mici, mirtazapină ) [4] .
Medicamentele menționate mai sus sunt în principal medicamente de primă linie în tratamentul acatiziei. Există foarte puține date RCT pentru tratamentul acatiziei „dincolo de prima linie” [15] , cu toate acestea, dacă medicamentele de mai sus sunt ineficiente sau insuficient de eficiente într-un anumit caz, amantadina , buspirona , amitriptilina [29] , vitamina B6 poate fi utilizate [32] , antioxidanți (vitaminele E și C ), acizi grași omega-3 , tizanidină , memantină , testosteron , pregnenolon , dehidroepiandrosteron , terapie de substituție cu estrogeni la femeile aflate în postmenopauză [15] ; codeina și alte opioide [28] .
Medicamentele de elecție pentru acatizia tardivă sunt simpatoliculele ( rezerpină , tetrabenazină ), opioidele sunt de asemenea eficiente. În caz de deficit de fier este necesară compensarea acestuia [28] .
În prezent, nu există algoritmi unici formalizați clar formulați pentru tratamentul diskineziei tardive [6] . Eficacitatea multor medicamente utilizate pentru a trata această tulburare nu a fost dovedită sau insuficient dovedită [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] . Cu toate acestea, există dovezi în favoarea levodopei, oxipertinei, valproat de sodiu , tiapridă , vitamina E [41] , melatonină , doze mari de vitamine , diverși antioxidanți [42] , tetrabenazină [43] . Valbenazina a fost aprobată în SUA pentru tratamentul diskineziei tardive [44] . La pacienții cu distonie tardivă este de dorit utilizarea anticolinergicelor și a toxinei botulinice [45] .
Autorii ruși recomandă utilizarea anumitor medicamente ( agoniști GABA , rezerpină , sulpiridă sau olanzapină , carbamazepină , antagoniști de calciu , agenți care sporesc transmiterea colinergică, anticolinergice, beta-blocante etc.) în funcție de tipul de hiperkineză care predomină în tabloul clinic al tardivei. diskinezie [24] [46] . De asemenea, se recomandă utilizarea nootropelor [24] [26] , litiu , lecitină , fizostigmină [26] , sulfat de amantadină, clonazepam [9] , medicamente antioxidante ( vitamina E și alți antioxidanți ) [26] [47] .