LRP1

Proteina 1 legată de receptorul lipoproteinelor cu densitate joasă ( LRP1 ); receptorul alfa-2-macroglobulinei (A2MR), receptorul apolipoproteinei E ( APOER ) ) , CD369) este o proteină de membrană din familia de receptori pentru lipoproteine ​​cu densitate joasă implicată în endocitoza mediată de receptor . Produsul genetic uman LRP1 [1] [2] [3] LRP1 este o proteină de semnalizare care joacă un rol în multe procese biologice, inclusiv metabolismul lipoproteinelor , motilitatea celulară și în patologii precum bolile neurodegenerative, ateroscleroza și cancerul [4] [ 5] 

Structura

Gena LRP1 codifică o proteină precursoare cu o greutate moleculară de 600 kDa, care, sub acțiunea furinei proteazei intracelulare , este scindată în secțiunea trans a aparatului Golgi în două lanțuri: un lanț alfa de 515 kDa (proteină extracelulară) și un lanț beta de 85 kDa ( proteină citoplasmatică ), care rămân asociate între ele prin legături necovalente [4] [6] [7] . Ca toate proteinele din familia receptorilor de lipoproteine ​​cu densitate joasă, LRP1 conține repetări de tip complement bogat în cisteină, repetări EGF , un domeniu beta-propulsor și un domeniu citoplasmatic [5] . Domeniul extracelular mare al LRP1α, sau lanțul alfa, conține domenii de legare a liganzilor, numerotate de la I la IV, care includ 2, 8, 10 și, respectiv, 11 repetări de cisteină [4] [5] [6] [7] . Aceste repetări leagă proteinele matricei extracelulare, factorii de creștere, proteazele, complexele inhibitoare de protează și alte proteine ​​ale metabolismului lipoproteinelor [4] [5] . Dintre cele 4 domenii de legare a liganzilor, domeniile II și IV sunt responsabile pentru legarea majorității liganzilor LRP1 . [7] Repetările EGF și domeniile β-propeller asigură eliberarea liganzilor cu o scădere a pH -ului care are loc în endozomi , în timp ce β-propeller-ul schimbă ligandul eliberat [5] . Domeniul transmembranar (LRP1β), sau lanțul p al proteinei, conține 100 de aminoacizi la capătul C-terminal citoplasmatic. Motivul citoplasmatic NPxY joacă un rol în endocitoză și transducția semnalului . [patru]

Funcții

Proteina LRP1 este exprimată în aproape toate țesuturile. Cel mai înalt nivel al receptorului se găsește în celulele musculare netede, hepatocite și neuroni [4] [5] . LRP1 joacă un rol în semnalizarea intracelulară și endocitoză, care sunt implicate în multe procese biologice: metabolismul lipidelor și lipoproteinelor, degradarea proteazei, reglarea receptorului factorului de creștere derivat din trombocite , maturarea și reciclarea integrinei , reglarea tonusului vascular, reglarea sângelui . permeabilitatea barierei cerebrale , proliferarea celulară, migrarea celulelor, inflamația și apoptoza . De asemenea, joacă un rol în dezvoltarea bolilor neurodegenerative, aterosclerozei și cancerului [3] [4] [5] [6] [7] .

LRP1 este implicat în principal în reglarea activității proteinei prin legarea ligandului ca co-receptor împreună cu proteinele transmembranare sau adaptoare, cum ar fi plasmina , cu degradarea ulterioară a ligandului în lizozomi [5] [6] [7] . În metabolismul lipoproteinelor, LRP1 leagă apolipoproteina E , care stimulează o cale de semnalizare care determină o creștere a cAMP intracelular , crește activitatea protein kinazei A și inhibă migrarea celulelor musculare netede. În general, aceasta duce la protecție împotriva bolilor vasculare [5] . În timp ce LRP1 legat de membrană oferă clearance-ul de proteaze și inhibitori, clivajul proteolitic al ectodomeniului eliberează LRP1, care, dimpotrivă, concurează cu membrana LRP1, rezultând o întârziere a funcției normale a proteinei [4] . Mai multe sheddaze sunt implicate în procesul de scindare a domeniului extracelular LRP1 , inclusiv ADAM10 , [8] ADAM12 , [9] ADAM17 [10] și MT1-MMP . [9] . LRP1 este în mod constant endocitozat din membrană și reciclat înapoi în membrana celulară [5] .

Deși rolul LRP1 în apoptoză este mai puțin înțeles, se știe că necesită legarea LRP1 la tPA , ceea ce duce la cascada de semnalizare ERK1/2 și duce la creșterea supraviețuirii celulare [11] .

Rol în patologie

Boala Alzheimer

Funcționarea normală a neuronilor necesită colesterol . Colesterolul este livrat neuronilor de lipoproteinele care conțin apoE , care se leagă de receptorii LRP1 exprimați pe neuroni. Se presupune că una dintre cauzele bolii Alzheimer ar putea fi o scădere a LRP1 mediată de metabolismul APP , care în cele din urmă duce la o scădere a colesterolului neuronal și o creștere a beta-amiloidului (Aβ) [12] .

LRP1 joacă, de asemenea, un rol în eliminarea eficientă a Aβ din creier peste bariera hemato-encefalică [13] [14] . Se știe că expresia LRP1 scade în celulele endoteliale în timpul îmbătrânirii atât la oameni, cât și la animale [15] [16] . Mecanismul de clearance este modulat de polimorfismul apoE, iar prezența izoformei apoE4 duce la o transcitoză redusă a Aβ în modelele barierei hemato-encefalice [17] . În plus, clearance-ul Aβ redus poate apărea din cauza clivajului crescut al ectodomeniului LRP1 de către sheddases, care încetinește, de asemenea, clearance-ul Ap [18] .

Boli cardiovasculare

LRP1 joacă un rol în mai multe procese asociate cu dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Ateroscleroza este cauza principală a bolilor cardiovasculare, cum ar fi accidentul vascular cerebral și infarctul miocardic . În ficat, LRP1 joacă un rol important în îndepărtarea lipoproteinelor aterogene, cum ar fi resturile de chilomicron și VLDL, și a altor componente proaterogene din fluxul sanguin [19] [20] . LRP1 joacă, de asemenea, un rol independent de colesterol în ateroscleroză prin modularea activității și a localizării celulare a PDGFR-β în celulele musculare netede [21] [22] . În cele din urmă, LRP1 în macrofage modulează matricea extracelulară și răspunsul inflamator, care este important în progresia aterosclerozei [23] [24] .

Interacțiuni

Vezi și

• Familia receptorilor de lipoproteine ​​cu densitate joasă

Literatură

• Li Z., Dai J., Zheng H., Liu B., Caudill M. O vedere integrată a rolurilor și mecanismelor complexului de proteină de șoc termic gp96-peptidă în declanșarea răspunsului imunitar  // Frontiers in  Bioscience : jurnal. — Frontiere în bioștiință, 2002. - martie ( vol. 7 ). - P. d731-51 . - doi : 10.2741/A808 . — PMID 11861214 .
• van der Geer P. Fosforilarea LRP1  : reglarea transportului și transducția semnalului  // Trends in Cardiovascular Medicine : jurnal. - 2002. - Mai ( vol. 12 , nr. 4 ). - P. 160-165 . - doi : 10.1016/S1050-1738(02)00154-8 . — PMID 12069755 .
• May P., Herz J. LDL receptor-related proteins in neurodevelopment  (neopr.)  // Trafic. - 2003. - Mai ( vol. 4 , nr. 5 ). - S. 291-301 . - doi : 10.1034/j.1600-0854.2003.00086_4_5.x . — PMID 12713657 .
• Llorente-Cortés V., Badimon L. Proteina legată de receptorul LDL și peretele vascular: implicații pentru aterotromboză  //  Arterioscleroza , tromboza și biologia vasculară : jurnal. - 2005. - Martie ( vol. 25 , nr. 3 ). - P. 497-504 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000154280.62072.fd . — PMID 15705932 .
• Huang SS, Huang JS TGF-beta control al proliferării celulare  (engleză)  // Journal of Cellular Biochemistry : jurnal. - 2005. - octombrie ( vol. 96 , nr. 3 ). - P. 447-462 . - doi : 10.1002/jcb.20558 . — PMID 16088940 .
• Lillis AP, Mikhailenko I., Strickland DK Dincolo de endocitoză: funcția LRP în migrarea celulelor, proliferarea și permeabilitatea vasculară  //  Journal of Thrombosis and Hemostasis : jurnal. - 2005. - august ( vol. 3 , nr. 8 ). - P. 1884-1893 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x . — PMID 16102056 .

Note

1. ↑ Herz J., Hamann U., Rogne S., Myklebost O., Gausepohl H., Stanley KK Locația de suprafață și afinitatea ridicată pentru calciu a unei proteine ​​​​membranoase hepatice de 500 kd strâns legate de receptorul LDL sugerează un rol fiziologic ca receptor de lipoproteine  ​​(engleză)  // Jurnalul EMBO : jurnal. - 1988. - Decembrie ( vol. 7 , nr. 13 ). - P. 4119-4127 . — PMID 3266596 .
2. ↑ Myklebost O., Arheden K., Rogne S., Geurts van Kessel A., Mandahl N., Herz J., Stanley K., Heim S., Mitelman F. Gena pentru receptorul apoE putativ uman este pe cromozomul 12 în segmentul q13-14  (engleză)  // Genomics  : journal. - Academic Press , 1989. - iulie ( vol. 5 , nr. 1 ). - P. 65-9 . - doi : 10.1016/0888-7543(89)90087-6 . — PMID 2548950 .
3. ↑ 1 2 Gena Entrez: proteină legată de receptorul de lipoproteine ​​de densitate joasă LRP1 1 . Arhivat din original pe 14 decembrie 2018. (nedefinit)
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Etique N., Verzeaux L., Dedieu S., Emonard H.  LRP -1: a checkpoint for the extracellular matrix proteolysis  // BioMed Research International : jurnal. - 2013. - Vol. 2013 . — P. 152163 . - doi : 10.1155/2013/152163 . — PMID 23936774 .
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lillis AP, Mikhailenko I., Strickland DK Dincolo de endocitoză: funcția LRP în migrația celulară, proliferarea și permeabilitatea vasculară  (engleză)  // Journal of Thrombosis and Haemostasis : jurnal. - 2005. - august ( vol. 3 , nr. 8 ). - P. 1884-1893 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x . — PMID 16102056 .
6. ↑ 1 2 3 4 Roy A., Coum A., Marinescu VD, Põlajeva J., Smits A., Nelander S., Uhrbom L., Westermark B., Forsberg-Nilsson K., Pontén F., Tchougounova E. Glioma -inhibitorul activator al plasminogenului derivat-1 (PAI-1) reglează recrutarea mastocitelor LRP1  pozitive //  ​​Oncotarget : jurnal. - 2015. - iunie ( vol. 6 ). - P. 23647-23661 . - doi : 10.18632/oncotarget.4640 . — PMID 26164207 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 Kang HS, Kim J., Lee HJ, Kwon BM, Lee DK, Hong SH Clearance-ul pepsinei dependent de LRP1 indus de 2’-hidroxicinamaldehida atenuează invazia celulelor canceroase de sân  //  The International Journal of Biochemistry & Cell Biology : jurnal. - 2014. - august ( vol. 53 ). - P. 15-23 . - doi : 10.1016/j.biocel.2014.04.021 . — PMID 24796846 .
8. ↑ Shackleton, B.; Crawford, F.; Bachmeier , C. Inhibarea ADAM10 promovează clearance-ul Ap de-a lungul BBB prin reducerea eliminării ectodomeniului LRP1   // Fluide și bariere ale SNC : jurnal. - 2016. - 8 august ( vol. 13 , nr. 1 ). — P. 14 . — ISSN 2045-8118 . doi : 10.1186 / s12987-016-0038-x . — PMID 27503326 .
9. ↑ 1 2 Selvais, Charlotte; D'Auria, Ludovic; Tyteca, Donatienne; Perrot, Gwenn; Lemoine, Pascale; Troeberg, Linda; Dedieu, Stephane; Noël, Agnes; Nagase, Hideaki. Colesterolul celular modulează eliminarea dependentă de metaloproteinază a proteinei-1 legate de receptorul lipoproteinelor de densitate joasă (LRP-1) și a funcției de clearance  //  Jurnalul FASEB : jurnal. — Federația Societăților Americane pentru Biologie Experimentală, 2017. - 31 martie ( vol. 25 , nr. 8 ). - P. 2770-2781 . — ISSN 0892-6638 . - doi : 10.1096/fj.10-169508 . — PMID 21518850 .
10. ↑ Liu, Qiang; Zhang, Juan; Tran, Hien; Verbeek, Marcel M.; Reiss, Karina; Estus, Steven; Bu, Guojun. Eliminarea LRP1 în creierul uman: rolurile ADAM10 și ADAM17   // Neurodegenerarea moleculară : jurnal. - 2009. - 16 aprilie ( vol. 4 ). — P. 17 . — ISSN 1750-1326 . - doi : 10.1186/1750-1326-4-17 . — PMID 19371428 .
11. ↑ Hu K., Lin L., Tan X., Yang J., Bu G., Mars WM, Liu Y. tPA protejează fibroblastele interstițiale renale și miofibroblastele de apoptoză  //  Jurnalul Societății Americane de Nefrologie : jurnal. - 2008. - Martie ( vol. 19 , nr. 3 ). - P. 503-514 . - doi : 10.1681/ASN.2007030300 . — PMID 18199803 .
12. ↑ Liu Q., Zerbinatti CV, Zhang J., Hoe HS, Wang B., Cole SL, Herz J., Muglia L., Bu G. Amyloid precursor proteins reglează apolipoproteina E a creierului și metabolismul colesterolului prin receptorul de lipoproteine ​​LRP1  .)  / / Neuron : jurnal. - Cell Press , 2007. - Octombrie ( vol. 56 , nr. 1 ). - P. 66-78 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.08.008 . — PMID 17920016 .
13. ↑ Deane, R; Bell, R.D.; Sagare, A; Zlokovic, BV Clearance-ul peptidei amiloid-β peste bariera hemato-encefalică: implicații pentru terapiile în boala Alzheimer  //  SNC și tulburări neurologice ținte de droguri: jurnal. - 2017. - 31 martie ( vol. 8 , nr. 1 ). - P. 16-30 . — ISSN 1871-5273 . — PMID 19275634 .
14. ↑ Storck, Steffen E.; Meister, Sabrina; Nahrath, Iulius; Meißner, Julius N.; Schubert, Nils; Spiezio, Alessandro Di; Baches, Sandra; Vandenbroucke, Roosmarijn E.; Bouter, Yvonne. LRP1 endotelial transportă amiloid-β 1–42 prin bariera hemato-encefalică  //  Jurnalul de investigații clinice : jurnal. - 2016. - 4 ianuarie ( vol. 126 , nr. 1 ). - P. 123-136 . — ISSN 0021-9738 . - doi : 10.1172/JCI81108 . — PMID 26619118 . Arhivat din original pe 15 decembrie 2018.
15. ↑ Kang, D.E.; Pietrzik, CU; Baum, L.; Chevalier, N.; Merriam, D.E.; Kounnas, MZ; Wagner, S.L.; Troncoso, JC; Kawas, CH Modularea clearance-ului beta-proteinei amiloide și a susceptibilității la boala Alzheimer de către calea proteinelor legate de receptorul LDL  //  Jurnalul de investigații clinice : jurnal. - 2000. - 1 noiembrie ( vol. 106 , nr. 9 ). - P. 1159-1166 . — ISSN 0021-9738 . - doi : 10.1172/JCI11013 . — PMID 11067868 .
16. ↑ Shibata, M.; Yamada, S.; Kumar, S.R.; Calero, M.; Bading, J.; Frangione, B.; Holtzman, D.M.; Miller, Cal.; Strickland, DK Eliminarea peptidei amiloid-ss(1-40) Alzheimer din creier de către proteina-1 legată de receptorii LDL la bariera hematoencefalică  //  Jurnalul de investigații clinice : jurnal. - 2000. - 1 decembrie ( vol. 106 , nr. 12 ). - P. 1489-1499 . — ISSN 0021-9738 . doi : 10.1172 / JCI10498 . — PMID 11120756 .
17. ↑ Bachmeier, Corbin; Paris, Daniel; Beaulieu-Abdelahad, David; Mouzon, Benoit; Mullan, Michael; Crawford, Fiona. Un rol cu ​​mai multe fațete pentru apoE în eliminarea beta-amiloidului peste bariera hemato-encefalică  //  Boli neuro-degenerative: jurnal. - 2013. - 1 ianuarie ( vol. 11 , nr. 1 ). - P. 13-21 . — ISSN 1660-2862 . - doi : 10.1159/000337231 . — PMID 22572854 .
18. ↑ Bachmeier, Corbin; Shackleton, Ben; Ojo, Iosif; Paris, Daniel; Mullan, Michael; Crawford, Fiona. Efecte specifice izoformei apolipoproteinei E asupra procesării receptorilor de lipoproteine  ​​(engleză)  // Medicină neuromoleculară : jurnal. - 2017. - 31 martie ( vol. 16 , nr. 4 ). - P. 686-696 . — ISSN 1535-1084 . - doi : 10.1007/s12017-014-8318-6 . — PMID 25015123 .
19. ↑ Gordts PL, Reekmans S., Lauwers A., Van Dongen A., Verbeek L., Roebroek AJ  Inactivarea motivului NPxYxxL intracelular LRP1 la șoarecii cu deficiență de LDLR îmbunătățește dislipidemia postprandială și ateroscleroza  // Arterioscleroza și trombologia vasculară, : jurnal. - 2009. - Septembrie ( vol. 29 , nr. 9 ). - P. 1258-1264 . - doi : 10.1161/ATVBAHA.109.192211 . — PMID 19667105 .
20. ↑ Rohlmann A., Gotthardt M., Hammer RE, Herz J. Inactivarea inductibilă a genei LRP hepatice prin recombinare mediată de cre confirmă rolul LRP în eliminarea resturilor de chilomicroni  // The  Journal of Clinical Investigation : jurnal. - 1998. - Februarie ( vol. 101 , nr. 3 ). - P. 689-695 . - doi : 10.1172/JCI1240 . — PMID 9449704 .
21. ↑ Boucher P., Gotthardt M., Li WP, Anderson RG, Herz J. LRP: rol în integritatea peretelui vascular și protecția împotriva aterosclerozei  //  Science: journal. - 2003. - Aprilie ( vol. 300 , nr. 5617 ). - P. 329-332 . - doi : 10.1126/science.1082095 . - Cod biblic . — PMID 12690199 .
22. ↑ Boucher P., Li WP, Matz RL, Takayama Y., Auwerx J., Anderson RG, Herz J. LRP1 funcționează ca un integrator ateroprotector al semnalelor TGFbeta și PDFG în peretele vascular: implicații pentru sindromul Marfan  / / PLOS ONE  : jurnal. - 2007. - Vol. 2 , nr. 5 . —P.e448 . _ doi : 10.1371/ journal.pone.0000448 . - . — PMID 17505534 .
23. ↑ Yancey PG, Ding Y., Fan D., Blakemore JL, Zhang Y., Ding L., Zhang J., Linton MF, Fazio S. Proteina 1 legată de receptorul lipoproteinelor de densitate joasă previne ateroscleroza precoce prin limitarea apoptozei lezionale și Monocitoza inflamatorie Ly-6Chigh: dovezi că efectele nu sunt  dependente de apolipoproteina E //  Circulație : jurnal. Lippincott Williams & Wilkins, 2011. — iulie ( vol. 124 , nr. 4 ). - P. 454-464 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.032268 . — PMID 21730304 .
24. ↑ Overton CD, Yancey PG, Major AS, Linton MF, Fazio S. Deletion of macrophage LDL receptor-related protein increases aterogenesis in the mouse  //  Circulation Research : jurnal. - 2007. - Martie ( vol. 100 , nr. 5 ). - P. 670-677 . - doi : 10.1161/01.RES.0000260204.40510.aa . — PMID 17303763 .