Cobicistat

Cobicistat , vândut sub numele de marcă Tybost , este un medicament pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane ( HIV/SIDA ). Principalul său mecanism de acțiune este inhibarea proteinelor umane CYP3A [1] .

La fel ca ritonavirul (Norvir), cobicistatul este de interes pentru capacitatea sa de a inhiba enzimele hepatice care metabolizează alte medicamente utilizate pentru tratarea HIV, în special Elvitegravir , un inhibitor al integrazei HIV . Prin combinarea cobicistatului cu elvitegravir, se obțin concentrații mai mari ale acestuia din urmă în organism la doze mai mici, teoretic sporind suprimarea virală a elvitegravirului, reducând în același timp efectele secundare. Spre deosebire de ritonavir, cobicistat, ca singurul alt rapel aprobat pentru utilizare în HAART , nu are activitate anti-HIV intrinsecă [2] .

Cobicistat este o componentă a trei medicamente combinate cu doză fixă ​​de patru medicamente pentru tratamentul HIV. Primul, elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir disoproxil , este comercializat ca Stribild și a fost aprobat de FDA în august 2012 pentru utilizare în Statele Unite [2] [3] . Al doilea, elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă, este comercializat ca Genvoya și a fost aprobat de FDA în noiembrie 2015 pentru utilizare în SUA. Atât Stribild, cât și Genvoya sunt deținute de Gilead Sciences Corporation. Al treilea, cobicistat, darunavir , emtricitabină și tenofovir alafenamidă, este comercializat ca Symtuza și a fost aprobat de FDA la 17 iulie 2018 și este deținut de Janssen Pharmaceuticals [4] .

În plus, există o combinație în doză fixă ​​de cobicistat și inhibitorul de protează darunavir (darunavir/cobicistat; vândut ca Prezcobix de Janssen Therapeutics) și o combinație în doză fixă ​​de cobicistat și inhibitorul de protează atazanavir (atazanavir/cobicistat; vândut ca Evotaz). de Bristol Myers Squibb ). Atât Prezcobix, cât și Evotaz au primit aprobarea FDA în ianuarie 2015.

Cobicistat este un inhibitor puternic al enzimelor citocromului P450 3A, inclusiv al subtipului important CYP3A4 . De asemenea, inhibă proteinele de transport intestinal , crescând absorbția globală a unor medicamente pentru HIV, inclusiv atazanavir, darunavir și tenofovir alafenamidă [5] .

Chimie

Cobicistatul este un analog de medicament al ritonavirului, în care porțiunea valină este înlocuită cu o grupare 2-morfolinoetil și gruparea hidroxil a coloanei vertebrale este îndepărtată. Aceste modificări elimină în mod eficient activitatea anti-HIV a ritonavirului, menținând în același timp efectul inhibitor asupra izoenzimei familiei de proteine ​​CYP3A [6] . Astfel, cobicistatul este capabil să crească concentrațiile plasmatice ale altor medicamente anti-HIV administrate concomitent, fără riscul de a induce mutații rezistente la cobicistat în virusul HIV.

Sinteză

Cobicistat poate fi sintetizat din orice număr de materii prime disponibile comercial. Sinteza de mai jos folosește ca materii prime L-metionină și acid bromoacetic [7] .

Descoperire și dezvoltare

Cobicistat a fost dezvoltat pe baza studiilor privind relația structură-activitate folosind ritonavir și deoxiritonavir ca compuși principali. Aceste studii au fost efectuate de oamenii de știință de la Gilead Sciences care au transformat cu succes ritonavirul într-un inhibitor puternic al CYP3A, fără activitate împotriva HIV. Cobicistat prezintă o inhibare selectivă puternică a familiei de izoenzime CYP3A ( IC50 0,15 μM) în comparație cu unele izoenzime CYP1A și CYP2C [8] . Deoarece cobicistatul a fost descoperit prin studii de activitate structurală, legarea sa de CYP3A este încă puțin înțeleasă; cu toate acestea, studiile privind interacțiunile proteină - ligand dintre CYP3A4 și analogii ritonavir [9] demonstrează că reziduurile CYP3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , precum și Arg105 și Ser119 joacă un rol important în inhibarea CYP3A11 de către analogul ritonavirului [10] [10] .

Note

1. ↑ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S și colab. (martie 2010). „Farmacocinetica și farmacodinamia GS-9350: un nou amplificator farmacocinetic fără activitate anti-HIV” . Farmacologie clinică şi terapeutică . 87 (3): 322-9. DOI : 10.1038/clpt.2009.228 . PMID20043009  . _
2. ↑ 12 Liz Highleyman . Regimul „Elvitegravir „Quad” cu un singur comprimat arată suprimarea HIV continuă la 48 de săptămâni” . hivandhepatitis.com (14 septembrie 2010). Preluat la 25 mai 2021. Arhivat din original la 3 martie 2016.  (nedefinit)
3. ↑ Jules Levin. Regimul cu un singur comprimat Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabină/Tenofovir Disoproxil Fumarat (EVG/COBI/FTC/TDF; „QUAD”) . nap.org (14 septembrie 2010). Preluat la 25 mai 2021. Arhivat din original la 26 mai 2021. (nedefinit)
4. ↑ Jules Levin. „Symtuza (cobicistat, darunavir, emtricitabin and tenofovir alafenamid) FDA Approval History” . Drugs.com (17 iulie 2018). Preluat la 26 mai 2021. Arhivat din original la 26 mai 2021. (nedefinit)
5. ↑ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (octombrie 2012). „Cobicistat stimulează absorbția intestinală a substraturilor de transport, inclusiv inhibitorii de protează HIV și GS-7340, in vitro” . Agenți antimicrobieni și chimioterapie . 56 (10): 5409-13. DOI : 10.1128/AAC.01089-12 . PMC  3457391 . PMID22850510  . _
6. ↑ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A și colab. (august 2010). „Cobicistat (GS-9350): un inhibitor puternic și selectiv al CYP3A umană ca un nou amplificator farmacologic” . Scrisori de chimie medicinală ACS . 1 (5): 209-13. DOI : 10.1021/ml1000257 . PMC  4007915 . PMID24900196  . _
7. ↑ WMA Niessen. „Spectrometrie de masă în tandem a medicamentelor antivirale cu molecule mici: 1. Antivirale legate de HIV” . sciencedirect.com (2020). Preluat la 26 mai 2021. Arhivat din original la 26 mai 2021. (nedefinit)
8. ↑ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C și colab. (Februarie 2014). „Relațiile structură-activitate ale inhibitorilor de diamină ai citocromului P450 (CYP) 3A ca noi potențiatori farmacologici. Partea II: Regiunea P2/P3 și descoperirea cobicistatului (GS-9350)”. Scrisori de chimie bioorganică și medicinală . 24 (3): 995-9. DOI : 10.1016/j.bmcl.2013.12.057 . PMID  24412072 .
9. ↑ Sevrioukova IF, Poulos TL (iulie 2013). „Disecarea interacțiunilor citocromului P450 3A4-ligand folosind analogi de ritonavir”. biochimie . 52 (26): 4474-81. DOI : 10.1021/bi4005396 . PMID  23746300 .
10. ↑ Sevrioukova IF, Poulos TL (octombrie 2010). „Structura și mecanismul complexului dintre citocromul P4503A4 și ritonavir” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 107 (43): 18422-7. Cod biblic : 2010PNAS..10718422S . DOI : 10.1073/pnas.1010693107 . PMC 2973003 . PMID 20937904 .  
11. ^ Sevrioukova , IF, Poulos, TL „Structura cristalină a citocromului uman P4503A4 legat la un inhibitor de ritonavir” . rcsb.org (2010). Preluat la 26 mai 2021. Arhivat din original la 26 mai 2021. (nedefinit)