Inhibitori de protează (farmacologie)

Versiunea actuală a paginii nu a fost încă examinată de colaboratori experimentați și poate diferi semnificativ de versiunea revizuită la 5 decembrie 2021; verificările necesită 2 modificări .

Inhibitorii de protează (IP) sunt o clasă de medicamente antivirale care sunt utilizate pe scară largă pentru a trata HIV/SIDA și hepatita C. Inhibitorii de protează previn replicarea virală prin legarea selectivă la proteazele virale (de exemplu, proteaza HIV-1 ) și blocând clivajul proteolitic al proteinelor precursoare care sunt necesare pentru producerea de particule virale infecțioase.

Inhibitorii de protează care au fost dezvoltați și sunt utilizați în prezent în practica clinică includ:

Având în vedere specificul țintei acestor medicamente, există riscul, ca și în cazul antibioticelor, de apariție a virusurilor mutante rezistente la medicamente. Pentru a reduce acest risc, este obișnuit să folosiți mai multe medicamente diferite împreună, fiecare vizand ținte diferite.

Medicamente antiretrovirale

Inhibitorii de protează au fost a doua clasă de medicamente antiretrovirale dezvoltate. Primele medicamente din această clasă, saquinavir , ritonavir și indinavir , au fost aprobate la sfârșitul anilor 1995-1996. În 2 ani, rata anuală a deceselor cauzate de SIDA în Statele Unite a scăzut de la peste 50.000 la aproximativ 18.000 [2] . Înainte de aceasta, rata anuală de deces a crescut cu aproximativ 20% în fiecare an.

Nume Nume comercial Companie Brevet Data aprobării FDA Note
Saquinavir Invirase, Fortovase Hoffmann-La Roche Brevetul U.S. 5.196.438 6 decembrie 1995 Primul inhibitor de protează aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA).
Ritonavir Norvir AbbVie Brevetul U.S. 5.541.206 1 martie 1996 La momentul acordării brevetului, AbbVie făcea parte din Abbott Laboratories.
indinavir Crixivan Merck & Co. Brevetul U.S. 5.413.999 13 martie 1996 —
Nelfinavir Viracept Hoffmann-La Roche Brevetul U.S. 5.484.926 14 martie 1997 —
Amprenavir Agenerase GlaxoSmithKline Brevetul U.S. 5.585.397 15 aprilie 1999 Al 16-lea medicament antiretroviral aprobat de FDA. A fost primul inhibitor de protează aprobat pentru a fi luat de două ori pe zi în loc de la fiecare opt ore. A existat un preț de plătit pentru o dozare convenabilă, deoarece doza necesară este de 1200 mg în 8 capsule moi foarte mari. Producția a fost întreruptă de producător la 31 decembrie 2004, deoarece a fost înlocuită cu fosamprenavir.
Lopinavir Kaletra AbbVie Brevetul U.S. 5.914.332 15 septembrie 2000 Vândut numai ca o combinație de doză fixă ​​cu ritonavir (vezi Lopinavir/Ritonavir ). La momentul acordării brevetului, AbbVie făcea parte din Abbott Laboratories.
Atazanavir Reyataz Bristol-Myers Squibb Brevetul U.S. 5.849.911 20 iunie 2003 Atazanavir a fost primul inhibitor de protează aprobat pentru administrare o dată pe zi. Se pare că este mai puțin probabil să provoace lipodistrofie și colesterol ridicat ca efecte secundare. De asemenea, poate să nu aibă rezistență încrucișată cu alți inhibitori de protează.
fosamprenavir Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline — 20 octombrie 2003 Amprenavir promedicament . Corpul uman metabolizează fosamprenavir pentru a forma ingredientul activ, amprenavir. Această metabolizare crește durata disponibilității amprenavirului, făcând fosamprenavir o versiune cu eliberare lentă a amprenavirului și reducând astfel numărul de comprimate necesare comparativ cu amprenavirul standard.
Tipranavir Aptivus Boehringer Ingelheim — 22 iunie 2005 —
Darunavir Președinte Janssen Therapeutics Brevetul U.S. 6.248.775 23 iunie 2006 Din 2016, darunavirul este opțiunea de tratament recomandată de OARAC pentru adulții și adolescenții netratați anterior și netratați [3] . Studiile de fază III în curs arată că combinația darunavir/ritonavir este superioară combinației lopinavir/ritonavir pentru terapia de primă linie [4] . Darunavir este primul medicament din mult timp, al cărui preț nu a crescut. A depășit celelalte două medicamente aprobate de acest tip și se potrivește cu prețul unui al treilea. [5] [6] [7]

Alte activități

Activitatea antiprotozoare

Cercetătorii explorează utilizarea inhibitorilor de protează dezvoltați pentru tratamentul HIV ca agenți antiprotozoari pentru utilizare împotriva malariei și a infecțiilor gastrointestinale cu protozoare:

Activitate anticanceroasă

Cercetătorii studiază dacă inhibitorii de protează pot fi utilizați pentru a trata cancerul. De exemplu, nelfinavirul și atazanavirul sunt capabili să omoare celulele tumorale în cultură (într-o cutie Petri ) [11] . Acest efect nu a fost încă studiat la om; dar studiile la șoareci de laborator au arătat că nelfinavirul este capabil să suprime creșterea tumorilor la aceste animale, ceea ce reprezintă și o direcție promițătoare pentru testarea acestui medicament la om [12] .

Inhibitorii de proteazom , cum ar fi bortezomibul , sunt în prezent medicamentele de primă linie pentru tratamentul mielomului multiplu .

Tanomastatul este unul dintre inhibitorii metaloproteinazei matriceale care pot fi utilizați pentru a trata cancerul. Batimastat era, de asemenea, binecunoscut din cartea lui Ledniker.

Efecte secundare

Inhibitorii de protează pot provoca sindrom de lipodistrofie , hiperlipidemie , diabet zaharat de tip 2 și pietre la rinichi [13] . Această lipodistrofie este cunoscută colocvial ca „abdomenul lui Crix” după indinavir (Crixivan) [14] .

Vezi și

Note

  1. ↑ 1 2 „Utilizarea tulpinilor în selecția denumirilor comune internaționale (INN) pentru substanțe farmaceutice” (PDF) . Organizația Mondială a Sănătății (2013). Preluat la 26 aprilie 2021. Arhivat din original la 9 august 2017.
  2. ↑ „Supravegherea HIV --- Statele Unite, 1981--2008” . cdc.gov (3 iunie 2011). Preluat la 26 aprilie 2021. Arhivat din original la 9 noiembrie 2013.
  3. ↑ Ghid pentru utilizarea agenților antiretrovirali la adulții și adolescenții infectați cu HIV-1 . Dezvoltat de Grupul DHHS privind ghidurile antiretrovirale pentru adulți și adolescenți - Un grup de lucru al Oficiului Consiliului Consultativ pentru Cercetarea SIDA (OARAC) (14 iulie 2016). Consultat la 5 noiembrie 2016. Arhivat din original la 23 mai 2013.
  4. ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (iulie 2007). „Eficacitatea și siguranța darunavir-ritonavirului în comparație cu cea a lopinavir-ritonavirului la 48 de săptămâni la pacienții cu experiență de tratament, infectați cu HIV, în TITAN: un studiu randomizat controlat de fază III.” Lancet . 370 (9581): 49-58. DOI : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . PMID  17617272 .
  5. ↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Arhivat la 26 aprilie 2021 la Wayback Machine
  6. ↑ Darunavir - prima moleculă care a tratat HIV rezistent la medicamente . Preluat la 26 aprilie 2021. Arhivat din original la 31 martie 2009.
  7. ↑ Borman S (2006). „Păstrarea eficacității împotriva HIV evaziv: analog darunavir la schimbătorii de formă a virusului SIDA: rezistența poate fi inutilă” . Știri în domeniul chimiei și ingineriei . 84 (34): 9. doi : 10.1021/cen- v084n034.p009 . Arhivat din original pe 2007-12-05 . Consultat 2021-04-26 . Parametrul depreciat folosit |deadlink=( ajutor )
  8. ↑ Dunn L.A.; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). „Activitatea inhibitorilor de protează împotriva Giardia duodenalis și Trichomonas vaginalis rezistent la metronidazol.” Int. J. Antimicrob. Agenți . 29 (1): 98-102. DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID  17137752 .
  9. ↑ Andrews KT; Fairlie D.P.; Madala PK; et al. (2006). „Potența inhibitorilor de protează a virusului imunodeficienței umane in vitro împotriva Plasmodium falciparum și in vivo împotriva malariei murine” . Antimicrobian. Agenti Chemother . 50 (2): 639-48. DOI : 10.1128/AAC.50.2.639-648.2006 . PMC  1366900 . PMID  16436721 .
  10. ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). „Un inhibitor de cisteină protează vindecă boala lui Chagas într-un model de infecție cu imunodeficiență la șoarece” . Agenți antimicrobieni și chimioterapie . 51 (11): 3932-9. DOI : 10.1128/AAC.00436-07 . PMC2151429  . _ PMID  17698625 .
  11. ↑ JJ Gills; et al. (2007). „Nelfinavir, un inhibitor de protează HIV cu plumb, este un agent anticancer cu spectru larg care induce stresul reticulului endoplasmatic, autofagia și apoptoza in vitro și in vivo” . Cercetarea clinică a cancerului . 13 (17): 5183-94. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575 . Arhivat din original pe 2009-03-05 . Consultat 2021-04-26 . Parametrul depreciat folosit |deadlink=( ajutor )
  12. ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schonthal, A.H.; Chen, T. C. (2007). „Inhibitorii de protează HIV-1 nelfinavir și atazanavir induc moartea gliomului malign prin declanșarea stresului reticulului endoplasmatic”. cercetarea cancerului . 67 (22): 10920-8. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837 .
  13. ↑ Fantry, LE (2003). „Diabet zaharat asociat cu inhibitori de protează: o cauză potențială a morbidității și mortalității.” Jurnalul de sindroame de imunodeficiență dobândită . 32 (3): 243-4. DOI : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882 .
  14. ↑ Capaldini, L. (1997). „Efectele secundare metabolice ale inhibitorilor de protează: colesterol, trigliceride, zahăr din sânge și „Crix belly ” ”. Stiri despre tratarea SIDA (277): 1&ndash, 4. PMID  11364559 .