Alcaloizii indolici sunt o clasă de alcaloizi care conţin în structura lor miezul indolului sau derivaţii acestuia [1] . Una dintre cele mai numeroase clase de alcaloizi (împreună cu izochinolina ). Sunt cunoscuți peste 4100 de alcaloizi indolici [2] . O parte semnificativă a alcaloizilor indolici conține, de asemenea, elemente structurale izoprenoide . Mulți alcaloizi indolici au activitate fiziologică, unii dintre ei fiind utilizați în medicină. Precursorul biogenetic al alcaloizilor indolici este aminoacidul triptofan [1] .
Omenirea este familiarizată cu acțiunea unor alcaloizi indolici de mult timp. Aztecii din antichitate foloseau ciuperci halucinogene din genul Psilocybe , care conțin alcaloizii psilocibină și psilocină . Rauwolfia serpentină , care conține rezerpină , încă din anul 1000 î.Hr. e. folosit în India ca medicament. Rădăcinile de iboga , care conțineau ibogaină , au fost folosite de către popoarele din Africa ca stimulent al SNC . Physostigma otrăvitor a fost folosit de popoarele din Nigeria pentru a stabili vinovăția : inculpatului i s-a dat o tinctură din semințele sale, după care, dacă ieșea cu vărsături , era justificat, în caz contrar a murit de paralizie cardiacă și respiratorie . Substanța activă a fizostigmei este fizostigmina (ezerina) [3] .
Înfrângerea culturilor de ergot de cereale în antichitate și în Evul Mediu a dus în mod repetat la epidemii de ergotism . Legătura dintre ergot și ergotism a fost stabilită abia în 1717, iar alcaloidul ergotamina , unul dintre principalele ingrediente active ale ergot, a fost izolat în 1918 [4]
Primul alcaloid indolic izolat, stricnina , a fost izolat de Pelletier și Cavant în 1818 din plantele din genul Strychnos ( lat. Strychnos ). Formula structurală corectă a stricninei a fost determinată abia în 1947, deși prezența unui nucleu indolic în structura stricninei a fost stabilită ceva mai devreme [5] [6] .
Indolul însuși a fost obținut pentru prima dată de Bayer în 1866 în procesul de scindare a indigoului [7] .
În funcție de căile de biosinteză, se disting alcaloizii indolici non-izoprenoizi și izoprenoizi. Acestea din urmă includ blocuri terpenoide sintetizate de organismele vii din dimetilalil pirofosfat ( DMAPP ) și/sau izopentenil pirofosfat ( IPP ) [8 ] :
Există, de asemenea, clasificări pur structurale bazate pe prezența în scheletul de carbon a moleculei de alcaloid a elementelor carbazol , β-carbolină etc. [9]
În plus, sunt cunoscuți aproximativ 200 de alcaloizi indolici dimerici (alcaloizi bisindoli), ale căror molecule conțin doi nuclei indolici [10] .
Numărul de alcaloizi indolici non-izoprenoizi cunoscuți este mic în comparație cu numărul total de alcaloizi indolici cunoscuți [1] .
Unul dintre cei mai simpli și în același timp răspândiți derivați naturali ai indolului sunt aminele biogene triptamina și 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) [11] . Deși atribuirea lor alcaloizilor nu este în general acceptată [12] , ambii acești compuși se găsesc atât în regnul vegetal , cât și în cel animal [13] . Scheletul de triptamină este inclus în structura marii majorități a alcaloizilor indolici [14] .
N,N-dimetiltriptamina ( DMT ), psilocina și derivatul său fosforilat psilocibina aparțin, de asemenea, celor mai simpli derivați de triptamină [13] .
Unii alcaloizi simpli indolici nu conțin elementul structural triptamină, în special gramina și glicozolina (acesta din urmă este un derivat al carbazolului ) [15] .
Prevalența alcaloizilor β-carboline este asociată cu ușurința formării miezului β-carbolinei din triptamina în timpul reacției intramoleculare Mannich . Derivații simpli (non-izoprenoizi) ai β-carbolinei includ, de exemplu, harmină , harmaline și harmane [16] , precum și o structură de cantinonă puțin mai complexă [17] .
Harmaline a fost izolat pentru prima dată de Göbel în 1841, harmine de Fritsche în 1847 [18]
Alcaloizii piroloindol sunt un grup relativ mic de derivați de triptamină format prin metilarea nucleului indolic în poziția 3 și atacul nucleofil ulterior asupra atomului de carbon în poziția 2 cu închiderea grupării etilamină într-un inel. Un reprezentant tipic al acestui grup este fizostigmina (eserina) [19] .
Fizostigmina a fost descoperită de Jobst și Hesse în 1864 [20]
Alcaloizii indol izoprenoizi includ atât reziduuri de triptofan sau triptamină, cât și elemente structurale izoprenoide derivate din pirofosfat de dimetilalil ( pirofosfat de dimetilalil ) și pirofosfat de izopentenil ( pirofosfat de izopentenil ) [1] .
Alcaloizii de ergot (ergoalcaloizi, ing. Alcaloizi de ergot ) sunt o clasă de alcaloizi indolici hemiterpenoizi înrudiți cu acidul lisergic , care, la rândul său, se formează în timpul unei reacții în mai multe etape care implică triptofan și dimetilalil pirofosfat (DMAPP).
Mulți alcaloizi din ergot sunt amide ale acidului lisergic , dintre care cea mai simplă este ergina (lysergamida). Cele mai complexe pot fi împărțite în două grupe [21] [22] :
Ergotinina, descoperită în 1875, și ergotoxina (1906) s-au dovedit ulterior a fi amestecuri de mai mulți alcaloizi. În forma sa pură, primii alcaloizi de ergot, ergotamina și izomerul său ergotamina, au fost izolați de Stoll în 1918 [22]
Majoritatea alcaloizilor monoterpenoizi includ un reziduu C9 sau C10 derivat din secologanin . În funcție de structura acestui reziduu, astfel de alcaloizi sunt împărțiți în trei tipuri: de tip Corynanthe , de tip Iboga și de tip Aspidosperma (după denumirile genurilor tipice sau ale speciilor de plante care conțin astfel de alcaloizi). Scheletele de carbon ale părții monoterpenoide sunt prezentate mai jos, folosind exemplul alcaloizilor amalicină, catarantină și tabersonină. Cercul denotă atomi de carbon care sunt absenți în moleculele de alcaloizi, inclusiv restul terpenoid C 9 (spre deosebire de C 10 ) [14] .
Alcaloizii de tip Corynanthe includ scheletul secologanină într-o formă neschimbată și alcaloizii de tip Iboga și Aspidosperma într-o formă rearanjată [23] . Unii reprezentanți ai alcaloizilor indolici monoterpenoizi [5] [24] [25] :
| Tip de | Atomi de carbon din partea monoterpenoidă | |
|---|---|---|
| C9 _ | C 10 | |
| Corynanthe | Aimalină , acvamicină , stricnină , brucină | Aimalicină (raubasin), yohimbină , rezerpină , sarpagină , wobasin , mitraginină |
| Iboga | Ibogaină , ibogamină | Katarantin , voakangin |
| Aspidosperma | Eburnamină | Tabersonină , vindolină , vincamină |
Există, de asemenea, un grup mic de alcaloizi aristotelici (aproximativ 30 de compuși, dintre care cel mai important este peduncularina) care conțin un fragment monoterpenoid (C10) care nu provine din secologanin [26] .
Mai mult de 200 de alcaloizi dimerici indol (bisindol) sunt cunoscuți a fi obținuți în organismele vii prin dimerizarea bazelor indole monomerice. Alcaloizii bisindoli se formează de obicei în timpul următoarelor reacții [27] :
Voakamine
Villalstonin
Toxiferină
Pe lângă alcaloizii bisindol, există alcaloizi dimerici formați în procesul de dimerizare a unui monomer indolic cu un alt tip de alcaloid. Un exemplu este tubulosina, care constă din elemente structurale de indol și izochinolină [28] .
Printre plantele bogate în alcaloizi indolici non-izoprenoizi, se poate evidenția harmala ( lat. Peganum harmala ), care conține harmane , harmină și harmalină , precum și fizostigma otrăvitoare ( lat. Physostigma venenosum ), care conține fizostigmină [29] . Unii membri ai familiei Convolvulaceae ( lat. Convolvulaceae ), în special glow matinal ( lat. Ipomoea violacea ) și Rivea corymbosa , conțin derivați de acid lisergic [30] .
Alcaloizii indol au fost găsiți în plante din 39 de familii [31] . În ciuda diversității structurale semnificative, majoritatea alcaloizilor indol monoterpenoizi sunt localizați în trei familii de dicotiledonate : Kutrovye ( lat. Apocynaceae ) - 73 de specii [31] , în special, genurile Alstonia ( lat. Alstonia ), Aspidosperma ( lat. Aspidosperma ), Rauwolfia ( lat. Rauvolfia ) și Cataranthus ( lat. Catharanthus ); Rubiaceae ( lat. Rubiaceae ) - 72 de specii [31] , în special, genul Corinante ( lat. Corynanthe ) și Loganiaceae ( lat. Loganiaceae ) - 40 de specii [31] , în special, genul Strychnos ( lat. Strychnos ) [32] [33] . Destul de bogată în alcaloizi indolici este familia leguminoaselor ( Fabaceae ), în care 63 de specii conțin alcaloizi din acest grup, dar aici sunt în mare parte simpli ca structură [31] .
Dintre ciupercile care conțin alcaloizi indol, se poate evidenția genul Psilocybe ( lat. Psilocybe ), ai cărui reprezentanți conțin derivați simpli de triptamină, precum și genul Ergot ( lat. Claviceps ), ai cărui reprezentanți sunt bogați în derivați de acid lisergic [29] .
Alcaloizii indol joacă, de asemenea, un rol în organismele animale . În pielea multor specii de broaște râioase din genul Bufo a fost găsit un derivat de triptamină, bufotenină , iar în pielea broaștei râioase din Colorado Bufo alvarius s -a găsit 5-MeO-DMT [34] . Serotonina , un neurotransmițător important la mamifere, poate fi, de asemenea, clasificată ca un simplu alcaloid indol. [35]
Harmala , care conține alcaloizi β-carboline
„ Moning Glow ” ( lat. Ipomoea violacea ) conține derivați de acid lisergic
Alstonia macrophylla conține alcaloizi precum Corynanthe
Rauwolfia serpentina conține alcaloizi precum Corynanthe
Quaranthus rosea conține alcaloizi indol monoterpenoizi
Psilocybe cubensis conține psilocină și psilocibină
Ergotul conține derivați ai acidului lisergic
Broasca din Colorado ( lat. Bufo alvarius ) secretă bufotenină și 5-MeO-DMT
Precursorul biogenetic al tuturor alcaloizilor indolici este aminoacidul triptofan . Pentru majoritatea acestora, primul pas este decarboxilarea triptofanului pentru a forma triptamină . Dimetiltriptamina (DMT) se formează din triptamină prin metilare cu coenzima S-adenosilmetionină (SAM). Psilocina se formează din dimetiltriptamina prin oxidare și este în continuare fosforilată la psilocibină [13] .
În biosinteza serotoninei , intermediarul nu este triptamina, ci 5-hidroxitriptofanul , care la rândul său este decarboxilat pentru a forma 5-hidroxitriptamina (serotonina) [13] .
Biosinteza alcaloizilor β-carboline are loc prin formarea unei baze Schiff din triptamină și o aldehidă (sau cetoacid ) și reacția Mannich intramoleculară ulterioară , în care atomul de carbon C2 al nucleului indolic acționează ca un nucleofil . După aceea, aromaticitatea este restabilită cu pierderea unui proton la atomul de carbon C2 . Scheletul rezultat de tetrahidro-p-carbolină este apoi oxidat secvenţial la dihidro-p-carbolină şi β-carbolină. În formarea alcaloizilor β-carboline simpli, cum ar fi harmina și harmalina , acidul piruvic joacă rolul de acid ceto . În sinteza alcaloizilor indol monoterpenoizi, secologanina este implicată ca aldehidă . Alcaloizii piroloindol sunt sintetizați în organismele vii într-un mod similar [36] .
Biosinteza alcaloizilor de ergot începe cu alchilarea triptofanului cu dimetilalil pirofosfat ( Ing. Dimethylallyl pyrophosphate ), în timp ce atomul de carbon C 4 al nucleului indolic joacă rolul unui nucleofil. 4-dimetilalil-L-triptofanul rezultat suferă N-metilare. Alte etape ale biosintezei sunt hanoklavin-I și agroklavin. Acesta din urmă este hidroxilat la elimoclavină, care la rândul său este oxidat la acid paspalic . În procesul de rearanjare alilică, acidul paspalic este transformat în acid lisergic [37] .
Biosinteza alcaloizilor indol monoterpenoizi începe cu reacția Mannich care implică triptamina și secologanina, care are ca rezultat formarea strictozidinei , care este ulterior transformată în 4,21-dehidrogeizoschizină. În plus, biosinteza majorității alcaloizilor cu un fragment monoterpenoid nerearanjat (tip Corynanthe) continuă prin ciclizare pentru a forma catenamină și reducerea ulterioară la aimalicină în prezența fosfatului de nicotinamidă adenin dinucleotidă (NADPH). În biosinteza altor alcaloizi, 4,21-dehidrogeizoschizina este mai întâi convertită în preacuamicină, un alcaloid din subtipul Strychnos de tipul Corynanthe, care, la rândul său, produce alcaloizi din subtipul Strychnos, precum și alcaloizi de tipul Iboga și Aspispermado. . Alcaloizii bisindoli vinblastină și vincristină sunt produși printr-o reacție care implică catarantina (alcaloid de tip Iboga) și vindolină (alcaloid de tip Aspidosperma) [24] [38] .
Mulți alcaloizi indolici au o activitate fiziologică apreciabilă. Majoritatea efectelor fiziologice ale alcaloizilor indolici sunt asociate cu acțiunea lor asupra sistemului nervos central și periferic . În plus, alcaloizii bisindoli vinblastină și vincristina au un efect antitumoral [39] .
Datorită asemănării lor structurale cu serotonina , multe triptamine sunt capabile să interacționeze cu receptorii serotoninei (5-HT) [40] . Astfel, efectul principal al halucinogenelor clasice , precum DMT , psilocina și psilocibina , se datorează faptului că aceste substanțe sunt agonişti ai receptorilor 5 - HT2A [ 41] . Efectele halucinogene ale ibogainei au fost, de asemenea, asociate cu un efect similar [42] . Gramin , în schimb, este un antagonist al receptorului 5-HT2A [ 43 ] .
Derivații acidului lisergic includ elemente structurale atât ale triptaminei , cât și ale feniletilaminei , ceea ce le permite să acționeze atât asupra receptorilor 5-HT, cât și asupra adrenoreceptorilor (în principal de tip α) și a receptorilor dopaminergici (în principal de tip D 2 ) [44] [45] . Deci, ergotamina este un agonist parțial al receptorilor α-adrenergici și al receptorilor 5-HT 2 , datorită cărora are un efect vasoconstrictiv și stimulează contracțiile uterine . Dihidroergotamina are o selectivitate mai mare pentru receptorii α-adrenergici și un efect mai mic asupra receptorilor serotoninei. Ergometrina este un agonist al receptorilor α-adrenergici și 5-HT 2 și un agonist parțial al receptorului D 2 [45] [46] . În comparație cu alți alcaloizi din ergot, ergometrina este mai selectivă pentru stimularea uterină [46] . LSD , un derivat sintetic al acidului lisergic, este un agonist al receptorilor 5-HT 2A și 5-HT 1A și, într-o măsură mai mică, receptorii D 2 și are un efect halucinogen puternic [47] [48] .
Unii alcaloizi indolici monoterpenoizi interacționează și cu receptorii adrenergici. De exemplu, aimalicina (raubazin) este un antagonist selectiv α 1 -adrenergic, datorită căruia are un efect antihipertensiv [49] [50] . Yohimbina este mai selectivă pentru receptorii α2 - adrenergici [50] . Prin blocarea receptorilor presinaptici α2 - adrenergici, yohimbina crește eliberarea de norepinefrină , ceea ce duce la creșterea tensiunii arteriale. Yohimbina a fost folosită pentru a trata disfuncția erectilă la bărbați înainte de apariția unor medicamente mai bune [51] .
Unii alcaloizi afectează indirect rotația monoaminelor. Astfel, harmina și harmalina sunt inhibitori selectivi reversibili ai monoaminoxidazei-A [52] . Reserpina epuizează rezervele de monoamine din neuronii presinaptici, reducând concentrația acestora în sinapsă , rezultând acțiunile sale antihipertensive și antipsihotice [49] .
Unii alcaloizi indolici interacționează și cu alte tipuri de receptori. Astfel, mitraginina este un agonist al receptorului μ-opioid [25] . Alcaloizii Harmala sunt antagonişti ai receptorilor GABA A [53] , în timp ce ibogaina este antagonistă ai receptorilor NMDA [54] .
Fizostigmina este un inhibitor reversibil al acetilcolinesterazei [55] .
Aplicațiile alcaloizilor indolici și analogii lor sintetici sunt asociate cu activitatea lor fiziologică.
Plantele și ciupercile care conțin alcaloizi indol au o istorie lungă de utilizare în medicina populară . Rauwolfia serpentina , al cărei ingredient activ este reserpina , este folosită în India de peste 3000 de ani ca remediu pentru mușcăturile de șarpe și pentru tratarea nebuniei [56] . În Europa medievală , poțiunile care conțineau coarne de ergot erau folosite pentru avorturi medicale [57] .
Mai târziu, preparatele pure din alcaloizi indolici au început să fie folosite și în medicină. Rezerpina deja menționată a fost al doilea (după clorpromazină ) antipsihotic acceptat pentru utilizare , dar utilizarea sa în acest scop a fost limitată de un indice terapeutic scăzut și de efecte secundare severe. În prezent, reserpina nu este utilizată ca antipsihotic [58] , dar uneori este utilizată ca agent antihipertensiv, mai des în combinație cu alte substanțe active [59] .
Alte medicamente care afectează sistemul cardiovascular includ aymalin , care este un medicament antiaritmic de clasa I [60] , și aymalicin (raubasin), utilizat în Europa ca agent antihipertensiv [49] . Fizostigmina, un inhibitor de acetilcolinesterază , este utilizat pentru a reduce presiunea oculară în glaucom , iar analogii săi sintetici sunt utilizați în boala Alzheimer ( rivastigmină ) și miastenia gravis ( neostigmină , piridostigmină , distigmină ) [61] .
Alcaloizii de ergot ergometrină (ergobazină, ergonovină) și ergotamina , precum și derivații lor sintetici precum metilergometrina , sunt utilizați pentru sângerarea uterină [62] . Alcaloizii bisindoli vinblastină și vincristină sunt utilizați ca agenți antitumorali [63] .
Studiile pe animale au arătat că ibogaina poate fi eficientă în tratarea dependenței de heroină , cocaină și alcool , precum și în atenuarea simptomelor de sevraj la opioide . Această acțiune este asociată în principal cu antagonismul ibogainei în raport cu receptorii NMDA . Utilizarea medicală a ibogainei este în mare măsură împiedicată de statutul său legal (este interzis în multe țări ca un halucinogen puternic cu efecte periculoase de supradozaj), dar există rețele „subterane” în Europa și Statele Unite care oferă servicii medicale dependenților de droguri [ 64] [65] .
Sursele naturale ale unor alcaloizi indolici au fost folosite ca halucinogene din cele mai vechi timpuri . Acestea includ, în special, ciupercile halucinogene din genul Psilocybe , care au fost folosite de azteci [66] . Un alt halucinogen folosit de mult timp este ayahuasca , un ceai psihotrop sud-american făcut din plantele Psychotria viridis și Banisteriopsis caapi . Primul dintre ele este bogat în dimetiltriptamina (DMT), care este un halucinogen, iar al doilea conține o cantitate mare de alcaloizi β-carboline ( harmină , harmalină , tetrahidroharmină), inhibitori de monoaminoxidază . Se crede că principala acțiune a β-carbolinelor din ayahuasca este aceea de a preveni metabolizarea DMT în tractul digestiv și ficat , permițându-i să traverseze bariera hemato-encefalică . Efectul direct al β-carbolinelor asupra sistemului nervos central este minim [67] . Veninul broaștei Bufo Alvarius care conține 5-MeO-DMT a fost, de asemenea, folosit pentru a testa halucinațiile [68] .
Dintre triptaminele semisintetice, dietilamida acidului lisergic ( LSD ) este utilizată pe scară largă, un halucinogen puternic eficient în doze orale de 30–40 μg [69] .
| Principalele tipuri de alcaloizi | |
|---|---|
| pirolidină | Gigrin |
| Tropan | |
| Piperidina | |
| Chinolizidină | |
| piridină | |
| izochinolină | |
| Chinolina | |
| indol | |
| purină | |
| Feniletilamină | |
| Terpenele | |
| Alte | |