Nucleofosmină

Nucleofosmina ( ing.  Nucleofosmin , cunoscută și sub numele de numatrină , NPM1 , NPM , NO38 , fosfoproteina nucleolară B23 ) este o proteină nucleolară , la om este codificată de gena NPM1 , localizată pe cromozomul 5 . Nucleofosmina călătorește între nucleu și citoplasmă și acționează ca o însoțitoare multifuncțională a acidului nucleic implicată în procese precum biogeneza ribozomilor , remodelarea cromatinei , reglarea mitozei , menținerea stabilității genomului , repararea ADN-ului și transcripția . Încălcările în activitatea nucleofosminei pot duce la dezvoltarea neoplasmelor maligne și a altor boli; în special, mutațiile care îi afectează gena duc la dezvoltarea leucemiei mieloide acute [1] [2] .

Nucleofosmina a fost descrisă pentru prima dată împreună cu nucleolina (C23) de către Busch și colegii săi în 1973 [3] .

Structura

Gene și izoforme

La om, gena NPM1 este situată pe al 5-lea cromozom la locusul 5q35.1 și conține 12 exoni . Sunt cunoscute peste o duzină de pseudogene ale acestei gene [2] . Nucleofosmina umană ( izoforma principală ) constă dintr-un singur lanț polipeptidic cu o lungime de 294 de resturi de aminoacizi și are o masă de 32.575 daltoni [4] . Nucleofosmina este foarte conservată în rândul organismelor precum oameni, rozătoare , găini și pești . Sunt cunoscute trei izoforme de nucleofosmină: NPM1.1 cu lungime completă, NPM1.2 care rezultă din splicing alternativ și NPM1.3. ARNm NPM1.2 și NPM1.1 diferă în exonul 3’-terminal, iar NPM1.2 este mai scurt decât izoforma principală (constă din 259 de resturi de aminoacizi). Se cunosc puține despre funcțiile și caracteristicile de expresie ale izoformei NPM1.3 descrise recent, dar s-a descoperit că îi lipsește o regiune internă în domeniul C -terminal [1] .

Organizarea domeniului

Nucleofosmina aparține familiei de chaperone a histonelor de tip nucleoplasmină (NPM-proteins), căreia îi aparțin, pe lângă aceasta, încă două proteine ​​(NPM2 și NPM3 ). Aceste proteine ​​se găsesc la mamifere , pești, păsări , muște , dar nu și în bacterii și drojdii . Un semn distinctiv al proteinelor NPM este prezența unui domeniu de oligomerizare N-terminal conservat . Aceste proteine ​​funcționează ca pentameri și se pot asambla în decameri atunci când doi pentameri sunt stivuiți unul peste altul pentru a forma o structură de tip sandwich. Se crede că în această formă ei sunt capabili să se lege de histone . S-a demonstrat că legăturile disulfurice formate din reziduurile de cisteină nu joacă un rol semnificativ în asamblarea pentamerilor [1] . În 2014, s-a arătat, de asemenea, că domeniul de oligomerizare N-terminal prezintă polimorfism structural pe măsură ce trece între diferite stări conformaționale ale NPM1: de la pentamer foarte ordonat la monomer dezordonat . Echilibrul dintre formele monomerice și pentamerice ale NPM1 este reglat de fosforilarea și legarea sa de alte proteine . Astfel, fosforilarea deplasează echilibrul către monomeri [5] .

NPM1 conține situsuri necesare pentru oligomerizare, activitate însoțitoare, legarea acidului nucleic și localizarea nucleară. Funcționarea NPM1 ca însoțitor este pe deplin în concordanță cu stabilitatea termică și chimică extremă a domeniului său N-terminal [6] . Primii 15 aminoacizi formează regiunea bogată în metionină , dar semnificația funcțională a acestei regiuni este necunoscută. Poate că este necesar pentru a îmbunătăți inițierea traducerii , deoarece codonii de metionină sunt incluși în secvențele Kozak bune . Deși această regiune bogată în metionină nu este o parte necesară a miezului hidrofob al proteinei, poate influența conformația acesteia. NPM1 conține trei regiuni îmbogățite în resturi de aminoacizi încărcate negativ (acide) (A1, A2 și A3). Posibil, situsurile acide joacă un rol în neutralizarea încărcăturii proteinei. Nucleul NPM1 care conține numai A1 se poate lega slab de histonele H3 și H4 , cu toate acestea, legarea de histonele H2A și H2B necesită situsuri acide A2 și A3 (sarcina lor negativă imită sarcina negativă a zahărului fosfat ). coloana vertebrală a ADN-ului și ARN -ului ). Domeniul C-terminal al NPM1 conține grupuri de aminoacizi încărcați pozitiv (bazici), urmați de o regiune îmbogățită în aminoacizi cu radicali aromatici . Acest situs este implicat în legarea acidului nucleic, legarea ATP , transferul histonelor, are activitate de ribonuclează și conține semnalul de localizare nucleolar (NoLS) [1] . În plus, domeniul C-terminal al nucleofosminei este capabil să recunoască în mod specific G-quadruplexurile în ADN [7] [8] .

În 2015, s-a demonstrat că helixul H2 α (reziduurile 264-277) din domeniul C-terminal al nucleofosminei poate forma agregate toxice asemănătoare amiloidului cu o structură fibrilară β-stratificată în condiții fiziologice [9] .

Figura de mai jos arată structura NPM1.

Modificări post-traduce

Nucleofosmina suferă modificări post-translaționale, cum ar fi fosforilarea, acetilarea , ubiquitinarea și sumoilarea . NPM1 este considerată o fosfoproteină nucleolară și poate fi fosforilată de mai multe kinaze  , cum ar fi cazein kinaza 2 (CKII), polo-like kinaza 2 (Plk2), CDK1 și complexul ciclin E / CDK2 . Fosforilarea nucleofosminei îi afectează activitatea, oligomerizarea, capacitatea de a se mișca în nucleu și în celulă în ansamblu, precum și localizarea în celulă; în special, fosforilarea poate crește afinitatea acesteia pentru componentele ribozomului și, astfel, poate afecta biogeneza ribozomului. Astfel, CKII fosforilează NPM1 la reziduul S 125, care este situat într-una dintre regiunile acide. Acest loc este necesar pentru ca NPM1 să funcționeze ca o însoțitoare, iar fosforilarea la S125 determină disocierea substratului de NPM1 [10] . Fosforilarea la acest reziduu, în plus, reduce capacitatea NPM1 la mișcări intracelulare și intranucleare. Fosforilarea de către cazein kinaza II îmbunătățește legarea NPM1 la semnalele de localizare nucleară (NLS) ale antigenului T mare al virusului SV40 și proteinei HIV Rev . Locurile exacte ale sumoilării NPM1 nu au fost identificate în mod clar, dar sumoilarea NPM1 poate afecta localizarea și stabilitatea acestuia. SENP3 poate elimina „eticheta” SUMO din NPM1. „Etichetele” de ubiquitină din NPM1 sunt îndepărtate de enzima USP36 , stabilizând NPM1, în timp ce absența USP36 duce la defecte în biogeneza ribozomilor. Interesant, NPM1 poate elibera USP36 la nucleol prin legarea directă [1] . Acetilarea NPM1 de către p300 are un efect dublu: stimulează mișcarea NPM1 de la nucleol la nucleoplasmă și, în plus, este necesară pentru stimularea transcripției dependente de ARN polimeraza II de către NPM1. În infecția HIV cauzată de HIV-1, nivelul de acetilare a NPM1 este crescut [11] .

Localizare intracelulară

NPM1 navete între nucleu și citoplasmă și conține atât semnale de import nuclear (NLS) cât și semnale de export nuclear (NES). Mișcarea NPM1 între nucleu și citoplasmă este necesară pentru implementarea unora dintre funcțiile sale, în special pentru exportul proteinei ribozomale L5 din nucleu și controlul duplicării centrozomului . NPM1 poate furniza proteine ​​de bază mici către nucleol. În special, se poate lega la proteinele virale și nucleolare Rev, Rex, Tat și p120 și poate promova localizarea lor în nucleol. În nucleu, NPM1 este localizat în principal în nucleol, deși o parte din el este prezent în nucleoplasmă. În timpul mitozei, se găsește în resturile nucleolului din stratul pericromozomial și în regiunea fusului mitotic . În nucleol, NPM1 este localizat în principal în componenta granulară, unde se maturizează particulele preribozomale, precum și la limita componentei fibrilare dense [10] .

Secvențele și mecanismele moleculare responsabile pentru localizarea nucleolară a NPM1 nu sunt complet clare, dar sunt cunoscute o serie de puncte cheie. De exemplu, mutațiile care distrug structura monomerilor și oligomerilor reduc semnificativ acumularea acestei proteine ​​în nucleol. În plus, două resturi de triptofan W288 și W290 s-au dovedit a fi indispensabile pentru localizarea nucleolară a NPM1, care furnizează probabil structura secundară corectă pentru legarea la acizii nucleici și, prin urmare, facilitează legarea. S-a demonstrat că două resturi de lizină K263 și K267 sunt, de asemenea, necesare pentru localizarea nucleolară și stabilitatea NPM1. NMP1 conține cu siguranță un semnal de localizare nucleară, dar există controverse cu privire la motivul din regiunea centrală care joacă acest rol. Izoforma NPM1.2 se găsește în celule în cantități mici, în plus, în citoplasmă și nucleoplasmă, ceea ce indică în favoarea necesității de a terminalului C pentru localizarea nucleolară [1] . În prezent, se crede că baza mecanică pentru reținerea nucleofosminei în nucleol este legarea puternică a capătului său C-terminal de cvadruplexii G din regiunea ADNr [12] .

Sunt luate în considerare câțiva candidați posibili pentru rolul semnalului de export nuclear, care în NPM1 este situat în domeniul oligomerizării. Prima dintre acestea este secvența 42- L S L R T V SL-49, în care mutațiile de la pozițiile L42A și L44A blochează exportul nuclear de NPM1. Al doilea motiv este 94-IT P PVVLRL -102, unde mutația L102A blochează nu numai exportul nuclear, ci și mișcarea generală a NPM1 între nucleu și citoplasmă [1] .

Micul GTPase Rac1 are o mare influență asupra localizării intracelulare a NPM1 . În celulele care exprimă Rac1 activ, NPM1 se deplasează de la nucleu la citoplasmă. Cu toate acestea, NPM1 este capabil să regleze negativ Rac1 [13] .

Acțiune la nivel celular

Nucleofosmina are multe funcții celulare diverse, care sunt detaliate mai jos.

Însoțitor de histonă și ribozom

NPM1 are semnul distinctiv al chaperonelor proteice: se leagă de substraturi proteice denaturate . În condiții in vitro , previne agregarea și denaturarea termică a unor proteine. NPM1 se poate lega de particulele preribozomale (în special 60S ) și, prin urmare, poate acționa ca un factor de asamblare a ribozomilor. În condiții in vitro , favorizează scindarea pre - ARNr și funcționează ca o endoribonuclează care asigură maturarea transcriptului ARNr. NPM1 este, de asemenea, implicat în controlul calității ARNr-urilor în curs de maturizare [10] . Eliminarea NPM1 cu ARN-uri interferente mici perturbă procesarea pre-ARN (în special, în ARNr 28S ), iar blocarea mișcării acestuia între nucleu și citoplasmă inhibă exportul subunităților ribozomale, ceea ce duce la o scădere a ratei de creștere a celulelor. NPM1 poate interacționa direct cu o serie de proteine ​​ribozomale, în special, RPL5, RPS9 și RPL23 . NPM1 formează un complex cu o altă proteină din familia sa, NPM3, iar NPM3 reglează negativ activitatea NPM1 în timpul biogenezei ribozomilor. Interesant, variantele NPM1 lipsite de un domeniu de legare la acid nucleic suprimă, de asemenea, biogeneza ribozomului în mod similar cu NPM3. Astfel, NPM1 promovează creșterea și proliferarea celulelor prin participarea la mai multe etape ale biogenezei ribozomilor [1] .

În condiții in vitro , NPM1 poate asambla nucleozomi și decondensa ADN-ul spermatozoizilor . Există dovezi pentru funcționarea NPM1 în nucleol ca însoțitor de histonă. În mod curios, in vitro NPM3 suprimă capacitatea NPM1 de a asambla nucleozomi [1] .

Supresorul nucleolar al tumorii p14ARF (denumit în continuare ARF) este una dintre cele mai importante proteine ​​de care se leagă NPM1. O creștere a cantității de ARF în celulă împiedică mișcarea NPM1 între nucleu și citoplasmă, promovează degradarea acestuia și încetinește maturarea ARNr 28S. În condiții normale, NPM1 promovează localizarea nucleolară și stabilitatea ARF [1] .

Replicarea, transcrierea și repararea ADN-ului

NPM1 este implicat în procesele de replicare , transcriere, recombinare și reparare ADN -ului. Poate fi implicat în remodelarea cromatinei prin influențarea ansamblării nucleozomilor sau prin reglarea modificărilor histonelor prin recrutarea enzimelor adecvate [1] .

NPM1 se leagă de proteina retinoblastomului (pRB) și stimulează ADN polimeraza α in vitro , astfel încât poate influența replicarea ADN-ului. În plus, NPM1 stimulează replicarea ADN-ului adenovirusului in vitro [1] .

NPM1 este direct implicat în reglarea transcripției ADN-ului la mai multe niveluri. În primul rând, se leagă de promotori cu care proteina c- Myc interacționează și stimulează transcripția mediată de ARN polimeraza II. NPM1 este implicat în reglarea turnover-ului c-Myc și, prin urmare, poate influența creșterea și transformarea malignă a celulelor. În al doilea rând, NPM1 interacționează cu HEXIM1  , un regulator negativ al ARN polimerazei II și facilitează transcripția. În al treilea rând, NPM1, în condiția acetilării histonelor de bază, crește rata de transcripție. Acetilarea NPM1 (cu formarea formei acetilate a Ac-NPM1) duce la distrugerea nucleozomilor și la activarea transcripției. Ac-NPM1 apare în principal în nucleoplasmă sub formă asociată cu ARN polimeraza II. Cu toate acestea, în timpul mitozei, NPM1 se leagă de GCN5 și inhibă acetilarea mediată de GCN5 a histonelor libere și mononucleozomale. În al patrulea rând, NPM1 poate acționa ca un corepresor sau coactivator transcripțional prin legarea la YY1 , IRF1 , p53 , NF-kB și alți factori de transcripție . De exemplu, s-a demonstrat că NPM1 este implicat în răspunsul transcripțional la acidul retinoic din celulele mieloide . În timpul diferențierii determinate de acidul retinoic, NPM1 formează un complex cu factorul de transcripție activator 2α și funcționează ca un corepresor, recrutând histon deacetilaze . În al cincilea rând, NPM1 este implicat în reglarea transcripției genelor de către ARN polimeraza I în nucleol și activează factorul de transcripție TAF(I)48, care controlează transcripția genelor ARNr. Activitatea ARN polimerazei I este strâns reglată de mai mulți supresori tumorali (p53) și oncogene (c-Myc). Deoarece atât c-Myc, cât și NPM1 se leagă de cromatina nucleolară în regiunea ADNr și pot activa transcripția mediată de ARN polimeraza I, este posibil ca supraexpresia NPM1 să îmbunătățească sinteza ARNr declanșată de c-Myc (similar cu modul în care aceste două proteine ​​activează transcripția din promotori cu care lucrează ARN polimeraza II). Acest fenomen este important în contextul reglării creșterii celulare și al transformării maligne. Legarea NPM1 la cromatina nucleolară necesită capacitatea de legare a ARN a NPM1 și a factorului de transcripție nucleolar UBTF . Mai mult, NPM1 promovează localizarea nucleolară a factorului I de terminare a ARN polimerazei TTF-1 . Astfel, NPM1 joacă un rol important în transcripția mediată de ARN polimerazele I și II [1] .

S-a demonstrat că NPM1 fosforilat este atras de ADN-ul deteriorat de radiații. Suprimarea transcripției ADNr și a procesării ARNr în absența leziunilor ADN provoacă translocarea rapidă a proteinei nucleolare NPM1 în nucleoplasmă. S-a observat că nivelurile de ARNm și proteine ​​​​NPM1 (precum și capacitatea sa de legare a ARN) sunt semnificativ crescute în deteriorarea ADN-ului indusă de UV . Expresia crescută a NPM1 face celulele mai rezistente la moartea indusă de UV. Aparent, NPM1 funcționează ca un însoțitor de histonă în timpul sau după repararea rupurilor duble-catenari ale ADN-ului [1] . În plus, NPM1 reglează stabilitatea, activitatea și acumularea în nucleol a proteinelor implicate în repararea exciziei bazei [14] .

Sumoiling

Sumoilarea este o modificare post-translațională care implică atașarea covalentă a micilor proteine ​​SUMO la alte proteine, care le modifică funcția într-o varietate de procese celulare, inclusiv apoptoza , transportul intracelular , reglarea transcripției, stabilitatea proteinelor, și repararea ADN-ului. „Eticheta” SUMO este îndepărtată din proteină prin acțiunea proteazei deconjugatoare SUMO (SENP). SENP3 și SENP5 sunt localizate în nucleol și se leagă de NPM1, astfel încât NPM1 poate fi implicat în reglarea sumoilării. Eliminarea NPM1 și distrugerea SENP-urilor nucleolare duc la defecte similare în biogeneza ribozomilor [1] .

Mitoza

La șoarecii heterozigoți pentru Npm1 , au fost observate mai multe anomalii mitotice, și anume replicarea centrozomului nerestricționată și instabilitatea genomică. Sa stabilit că o anumită cantitate de proteină NPM1 se găsește în regiunea fusului de fisiune în timpul metafazei . În fus, NPM1 este localizat împreună cu proteina NuMA . NPM1 situat în ax este modificat (în special, fosforilat). NPM1 poate fi direct implicat în duplicarea centrozomului în unele celule. Acest lucru este susținut de faptul că NPM1 se leagă de centrozomii nedublați în timpul interfazei și îi părăsește atunci când este fosforilat de complexul cdk2/ciclină E la reziduul T199, ceea ce declanșează dublarea centrozomului. Cu toate acestea, la șoareci, fosforilarea NPM1 la T198 are loc pe parcursul întregului ciclu celular [1] . Fosforilarea la T199 crește afinitatea NPM1 pentru protein kinaza ROCK II , care la rândul său crește activitatea ROCK II. Knockdown-ul ROCK II previne duplicarea centrozomului, iar expresia constantă a formei active a enzimei o promovează. În plus, situat în apropierea și între doi centrioli ai unui centrozom nedublat, NPM1 este adiacent proteinei Crm1 , care este implicată în reglarea duplicării centrozomului și a ansamblului fusului. Suprimarea activității Crm1 duce la o creștere a conținutului de ciclină E în centrozom, la disocierea NPM1 și la debutul duplicării centrozomului. De asemenea, s-a demonstrat că NPM1 se leagă de centrozomii mitotici și, aparent, prin interacțiunea cu complexul Ran /Crm1, inhibă reduplicarea acestora. După fosforilarea cdk2, NPM1 părăsește centrozomul mitotic [10] .

S-a demonstrat că NPM1 se leagă de proteina centromeră CENPA , care înlocuiește histona H3 în regiunea centromerului. Prin urmare, NPM1 poate juca un rol în menținerea stabilității centromerului. În celulele HeLa cu creștere rapidă , lipsa NPM1 a condus la oprirea mitotică din cauza eșecului punctului de control al fusului [en] și a activării p53 În aceste celule s-au observat tulburări în formarea fusului mitotic și duplicarea centrozomilor [1] .

Apoptoza

NPM1 promovează supraviețuirea celulelor, fiind asociat cu căile de semnalizare PI3K/Akt și MAPK/ERK . Numărul de NPM1 scade în timpul apoptozei și diferențierii celulare . Interacționează cu mulți regulatori importanți ai apoptozei - proteinele Bax , PARP1 și PARP2 , GAGE ​​​​și fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (PI(3,4,5) P3) [ 1] . După iradierea UV, NPM1 interacționează pentru scurt timp cu proteina Mdm2 , drept urmare aceasta din urmă își pierde capacitatea de a ubiquitina p53 și de a preveni apoptoza [15] . NPM1 poate interacționa cu CAD - o DNază  activată de caspază care introduce rupturi duble catene în ADN și duce la fragmentarea acestuia în timpul apoptozei - în absența unui inhibitor al acestei proteine, ICAD , și astfel previne fragmentarea ADN-ului . Totuși, efectul antiapoptotic al NPM1 depinde de legarea la PI(3,4,5)P3 și ATP: în absența legării la acești compuși, în timpul apoptozei, NPM1 se deplasează în nucleoplasmă, unde devine instabilă și ulterior poate fi scindată. de caspaza 3 și distrusă în proteazom [10] .

În 2015, s-a descoperit că NPM1 (precum și PARP1) poate interacționa cu ARN-ul lung necodificator Lnc_bc060912, iar prin interacțiunea cu aceste proteine, Lnc_bc060912 suprimă apoptoza [16] .

Alte caracteristici

Sa demonstrat că NPM1 poate juca un rol în reglarea stabilității ARNm și a îmbinării . Poate acționa ca un receptor nuclear PIP3, iar complexul PIP3-NPM1 mediază acțiunea anti-apoptotică a factorului de creștere neuronală (NGF) prin inhibarea DNazei activate de caspază. O listă a proteinelor cu care interacționează NPM1 și funcțiile lor respective este dată în tabelul de mai jos [1] .

Funcții fiziologice

Knockout - ul Npm1 la șoareci are ca rezultat o duplicare nerestricționată a centrozomului, instabilitate genomică și tulburări în biogeneza ribozomului. Șoarecii Npm1 -/- sunt caracterizați prin organogeneză afectată ; în special, creierul anterior nu se dezvoltă corespunzător. Astfel de șoareci mor în stadiul embrionar ca urmare a anemiei , care este o consecință a deteriorării semnificative a hematopoiezei . Cu toate acestea, fibroblastele embrionare de șoarece lipsite atât de p53 cât și de Npm1 sunt viabile și capabile să prolifereze in vitro , prin urmare, NPM1 nu este o proteină strict necesară pentru creșterea și proliferarea celulelor. Interesant este că embrionii de șoareci Npm1 -/- mor mai târziu decât embrionii cu pierderea funcțiilor proteinei ribozomale, ceea ce indică un rol important, dar nu necesar, al NPM1 în formarea ribozomilor [1] .

În cadrul sistemului imunitar, NPM1 poate acționa ca modele moleculare asociate leziunilor ( DAMP  ) sau alarmine. S-a demonstrat rolul NPM1 în menținerea viabilității celulelor stem neuronale și hematopoietice [1] . NPM1 este esențială pentru funcționarea și viabilitatea neuronilor maturi nedivizați . Cu toate acestea, în ciuda exprimării abundente a NPM1 în creier , se știe puțin despre funcțiile sale specifice în neuronii care nu se divide [10] .

Semnificație clinică

NPM1 joacă un rol important în dezvoltarea diferitelor tipuri de tumori maligne și poate stimula și suprima creșterea tumorii. Supraexprimarea NPM1 îmbunătățește creșterea și diviziunea celulară , probabil prin stimularea transcripției ADNr, exportul subunităților ribozomale și replicarea ADN-ului în fază S. NPM1 poate promova tumorigeneza prin interferarea cu p53 prin ARF. De regulă, nivelul NPM1 în celulele tumorale este semnificativ mai mare decât în ​​celulele normale. În special, aceasta este caracteristică tumorilor umane cum ar fi cancerul tiroidian , glioblastomul , carcinomul hepatocelular , carcinomul bucal cu celule scuamoase , cancerul pulmonar fără celule mici , cancerul de colon , cancerul ovarian , carcinomul endometrial , cancerul vezicii urinare și cancerul. prostata [19] . Un rol important în dezvoltarea tumorii poate fi jucat de capacitatea NPM1 de a suprima apoptoza și de a stimula repararea ADN-ului [1] .

Inactivarea genei NPM1 prin translocări sau deleții heterozigote la om are ca rezultat modificări hematopoietice maligne, cum ar fi leucemia mieloidă acută (AML), limfomul anaplazic cu celule mari ALCL) și sindromul mielodisplazic premalign (MDS). În timpul translocațiilor, domeniul N-terminal al NPM1 este „cusut” cu alte proteine, cum ar fi ALK kinaza , receptorul acidului retinoic α (RARα) și MLF1 în ALCL, AML și MDS, respectiv [1] . În AML, forma mutantă a NPM1, denumită NPMc+, conține o mutație în exonul 12 care are ca rezultat înlocuirea reziduului de triptofan 288 cu o cisteină. Ca rezultat, NPMc+ își pierde capacitatea de localizare nucleolară și de mișcare între nucleu și citoplasmă [10] .

În celulele sanguine, NPM1 acționează ca un supresor tumoral haploinsuficient . Aceasta înseamnă că pierderea uneia dintre alelele NPM1 aduce celulele cu un pas mai aproape de malignitate; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că NPM1 reglează în jos genele de activare a ciclului celular, induce apoptoza sau stoparea ciclului celular la deteriorarea ADN-ului, așa că nu poate fi numit un supresor tumoral clasic. Mai degrabă, poate fi numit un supresor tumoral dependent de mediu, adică nivelul de expresie, localizare și alte proteine ​​din aval care reglează ciclul celular sunt de o importanță cheie în activitatea sa [1] .

După cum sa menționat mai sus, NPM1 este extrem de important pentru funcționarea normală a neuronilor maturi, deci poate fi implicat în dezvoltarea bolilor neurodegenerative [10] .

S-a demonstrat o relație între căderea părului uman și nivelul de expresie al nucleofosminei [20] .

Nucleofosmina poate fi implicată în unele infecții virale . De exemplu, proteina capsidei virusului necrozei neuronale ( Nervous necrosis virus ) se leagă de  nucleofosmină chiar la începutul unei infecții virale și se acumulează în nucleu, în special, în nucleol. Eliminarea B23 a condus la o scădere a efectelor citopatice ale virusului și la inhibarea replicării acestuia, astfel încât nucleofosmina promovează replicarea virusului și furnizează proteina capsidei în nucleu [21] .

Note

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Lindström MS NPM1/B23: A Multifunctional Chaperone in Riboromate Biogenesis Remod.  (engleză)  // Cercetare internațională în biochimie. - 2011. - Vol. 2011. - P. 195209. - doi : 10.1155/2011/195209 . — PMID 21152184 .
2. ↑ 1 2 NPM1 nucleofosmină (fosfoproteină nucleolară B23, numatrină) [ Homo sapiens (uman) ] . Consultat la 3 octombrie 2017. Arhivat din original pe 2 octombrie 2016. (nedefinit)
3. ↑ Scott DD , Oeffinger M.  Nucleolin and nucleophosmin: nucleolar proteins with multiple functions in DNA repair  // Biochemistry and Cell Biology. - 2016. - Vol. 94, nr. 5. - P. 419-432. - doi : 10.1139/bcb-2016-0068 . — PMID 27673355 .
4. ↑ UniProtKB - P06748 (NPM_HUMAN) . Data accesului: 31 martie 2016. Arhivat din original pe 2 aprilie 2016. (nedefinit)
5. ↑ Mitrea DM , Grace CR , Buljan M. , Yun MK , Pytel NJ , Satumba J. , Nourse A. , Park CG , Madan Babu M. , White SW , Kriwacki RW Structural polymorphism in the N-terminal oligomerization domain of NPM1.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 12 . - P. 4466-4471. - doi : 10.1073/pnas.1321007111 . — PMID 24616519 .
6. ↑ Marasco D. , Ruggiero A. , Vascotto C. , Poletto M. , Scognamiglio PL , Tell G. , Vitagliano L. Role of mutual interactions in the chemical and thermal stability of nucleophosmin NPM1 domains.  (engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 2013. - Vol. 430, nr. 2 . - P. 523-528. - doi : 10.1016/j.bbrc.2012.12.002 . — PMID 23232117 .
7. ↑ Scognamiglio PL , Di Natale C. , Leone M. , Poletto M. , Vitagliano L. , Tell G. , Marasco D. G-quadruplex DNA recognition by nucleophosmin: new insights from protein dissection.  (engleză)  // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - Vol. 1840, nr. 6 . - P. 2050-2059. - doi : 10.1016/j.bbagen.2014.02.017 . — PMID 24576674 .
8. ↑ Bañuelos S. , Lectez B. , Taneva SG , Ormaza G. , Alonso-Mariño M. , Calle X. , Urbaneja MA Recognition of intermolecular G-quadruplexes by full length nucleophosmin. Efectul unei mutații asociate cu leucemie.  (Engleză)  // Litere FEBS. - 2013. - Vol. 587, nr. 14 . - P. 2254-2259. - doi : 10.1016/j.febslet.2013.05.055 . — PMID 23742937 .
9. ↑ Di Natale C. , Scognamiglio PL , Cascella R. , Cecchi C. , Russo A. , Leone M. , Penco A. , Relini A. , Federici L. , Di Matteo A. , Chiti F. , Vitagliano L. . Marasco D. Nucleofosmin conține regiuni amiloidogene care sunt capabile să formeze agregate toxice în condiții fiziologice.  (Engleză)  // Jurnalul FASEB : publicație oficială a Federației Societăților Americane pentru Biologie Experimentală. - 2015. - Vol. 29, nr. 9 . - P. 3689-3701. - doi : 10.1096/fj.14-269522 . — PMID 25977257 .
10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Pfister JA , D'Mello SR Perspective în reglarea viabilității neuronale de către nucleofosmină/B23.  (engleză)  // Biologie și medicină experimentală (Maywood, NJ). - 2015. - Vol. 240, nr. 6 . - P. 774-786. - doi : 10.1177/1535370215579168 . — PMID 25908633 .
11. ↑ Proteinele nucleolei, 2013 , p. 159.
12. ↑ Chiarella S. , De Cola A. , Scaglione GL , Carletti E. , Graziano V. , Barcaroli D. , Lo Sterzo C. , Di Matteo A. , Di Ilio C. , Falini B. , Arcovito A. , De Laurenzi V. , Federici L. Mutațiile nucleofosminei modifică localizarea sa nucleolară prin afectarea legării G-quadruplex la ADN-ul ribozomal.  (engleză)  // Cercetarea acizilor nucleici. - 2013. - Vol. 41, nr. 5 . - P. 3228-3239. - doi : 10.1093/nar/gkt001 . — PMID 23328624 .
13. ^ Zoughlami Y. , van Stalborgh AM , van Hennik PB , Hordijk PL  Nucleophosmin1 este un regulator negativ al micului GTPase Rac1  // PLoS One . - 2013. - Vol. 8, nr. 7. - P. e68477. - doi : 10.1371/journal.pone.0068477 . — PMID 23874639 .
14. ↑ Poletto M. , Lirussi L. , Wilson DM 3rd , Tell G. Nucleophosmin modulează stabilitatea, activitatea și acumulările nucleolare ale proteinelor de reparare prin excizie de bază.  (Engleză)  // Biologia moleculară a celulei. - 2014. - Vol. 25, nr. 10 . - P. 1641-1652. - doi : 10.1091/mbc.E13-12-0717 . — PMID 24648491 .
15. ↑ The Nucleolus, 2011 , p. 285.
16. ↑ Luo H. , Sun Y. , Wei G. , Luo J. , Yang X. , Liu W. , Guo M. , Chen R. Functional Characterization of Long Noncoding ARN Lnc_bc060912 in Human Lung Carcinoma Cells.  (engleză)  // Biochimie. - 2015. - Vol. 54, nr. 18 . - P. 2895-2902. - doi : 10.1021/acs.biochem.5b00259 . — PMID 25848691 .
17. ↑ Duan Z. , Chen J. , Xu H. , Zhu J. , Li Q. , ​​He L. , Liu H. , Hu S. , Liu X. Fosfoproteina nucleolară B23 vizează proteina matricei virusului bolii Newcastle către nucleoli și facilitează replicarea virală.  (engleză)  // Virologie. - 2014. - Vol. 452-453. - P. 212-222. - doi : 10.1016/j.virol.2014.01.011 . — PMID 24606698 .
18. ↑ Liu CD , Chen YL , Min YL , Zhao B. , Cheng CP , Kang MS , Chiu SJ , Kieff E. , Peng CW Nucleofosminul însoțitor nuclear escortează un antigen nuclear al virusului Epstein-Barr pentru a stabili cascade transcripționale pentru infecția latentă la om. celulele B.  (Engleză)  // PLoS pathogens. - 2012. - Vol. 8, nr. 12 . — P. e1003084. - doi : 10.1371/journal.ppat.1003084 . — PMID 23271972 .
19. ↑ Box JK , Paquet N. , Adams MN , Boucher D. , Bolderson E. , O'Byrne KJ , Richard DJ Nucleophosmin: de la structură și funcție la dezvoltarea bolii.  (engleză)  // Biologie moleculară BMC. - 2016. - Vol. 17, nr. 1 . - P. 19. - doi : 10.1186/s12867-016-0073-9 . — PMID 27553022 .
20. ^ Tasdemir S. , Eroz R. , Dogan H. , Erdem HB , Sahin I. , Kara M. , Engin RI , Turkez H. Association Between Human Hair Loss and the Expression Levels of Nucleolin, Nucleophosmin, and UBTF Genes.  (engleză)  // Testare genetică și biomarkeri moleculari. - 2016. - Vol. 20, nr. 4 . - P. 197-202. - doi : 10.1089/gtmb.2015.0246 . — PMID 26866305 .
21. ↑ Mai W. , Huang F. , Chen H. , Zhou Y. , Chen Y. Proteina capsidei virusului necrozei nervoase exploatează funcția fosfoproteinei nucleolare Nucleophosmin (B23) pentru replicarea virală.  (engleză)  // Cercetarea virusurilor. - 2017. - Vol. 230. - P. 1-6. - doi : 10.1016/j.virusres.2016.12.015 . — PMID 28034778 .

Literatură

• Chaperones and Multitasking Proteins in the Nucleolus // Proteinele Nucleolusului / O'Day, Danton H, Catalano, Andrew. — Țările de Jos: Springer, 2013. — ISBN 978-94-007-5818-6 . - doi : 10.1007/978-94-007-5818-6 . .
• Rolul nucleolului în răspunsul la stres // Nucleolul / Mark OJ Olson. - New York: Springer, 2011. - ISBN 978-1-4614-0514-6 . - doi : 10.1007/978-1-4614-0514-6 . .