Receptorul androgenic

Receptorul androgenic

Structura domeniului de legare a ligandului receptorului de androgeni (panglici colorate) în complex cu testosteron (tije albe) [1]
Structuri disponibile
PDB Căutare ortolog: PDBe , RCSB
Identificatori
SimbolAR  ; AIS; DHTR; HUMARA; HYSP1; KD; NR3C4; SBMA; SMAX1; TFM
ID-uri externeOMIM:  313700 MGI :  88064 HomoloGene :  28 IUPHAR : NR3C4 ChEMBL : 1871 GeneCards : AR Gene
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez36711835
AnsambluENSG00000169083ENMUSG00000046532
UniProtP10275P19091
RefSeq (ARNm)NM_000044NM_013476
RefSeq (proteină)NP_000035NP_038504
Locus (UCSC)Chr X:
66,76 – 66,95 Mb
Chr X:
98,15 – 98,32 Mb
Căutați în PubMed[unu][2]

Receptorul de androgeni sau receptorul de androgeni ( ing.  receptorul de androgeni, AR ) sau NR3C4  este unul dintre receptorii hormonilor steroizi , activat de androgeni  - testosteron sau dihidrotestosteron [2] . Se referă la subfamilia 3, grupa C (gena 4) din familia receptorilor nucleari care pot interacționa direct cu ADN-ul nuclear [3] [4] . Receptorul de androgeni este activat prin legarea de androgeni din citoplasmă și apoi transferat în nucleu .

Receptorul androgenic este un factor de transcripție care reglează expresia genelor [5] prin interacțiunea cu ADN-ul și îndeplinește și alte funcții care nu sunt legate de interacțiunea cu ADN-ul [6] . Genele reglate de androgeni prin AR sunt esențiale pentru dezvoltarea și menținerea fenotipului masculin [7] .

La om, receptorul de androgeni este codificat de gena AR localizată pe cromozomul X la locusul Xq11.2-12 [8] [9] .

În 1953, John Morris , un obstetrician  la Universitatea Yale , a raportat 82 de persoane care aveau un fenotip feminin , în ciuda faptului că aveau testicule . Efectuate după aceea, studii endocrinologice , fiziopatologice , biochimice și biologice moleculare au permis stabilirea faptului că acest fenotip se datorează sindromului de insensibilitate la androgeni . Aceste studii au aruncat lumină asupra rolului androgenilor în determinarea sexului masculin , asupra mecanismelor de acțiune a androgenilor și asupra structurii și funcției receptorilor de androgeni [10] .

Gene

Gena receptorului uman de androgen ( AR ) este localizată pe brațul lung al cromozomului X la locusul Xq11.2-12, cu capătul 5’ al genei îndreptat spre centromer . Secvența de nucleotide a genei conține 90 de mii de perechi de baze [11] și include 8 exoni . Organizarea lor structurală este similară cu genele altor receptori de hormoni steroizi. Exonul 1 codifică domeniul N-terminal (NTD) al proteinei, exonii 2 și 3 pentru domeniul central de legare la ADN (DBD) și exonii 4-8 pentru domeniul C-terminal . În diferite linii celulare , au fost identificate 2 forme alternative de ARNm AR , 8,5 kb și, respectiv, 11 kb ; sunt rezultatul îmbinării alternative a regiunii 3′ netraduse . Nu s-au găsit diferențe structurale și funcționale între produsele de traducere a acestor ARNm, cu toate acestea, este posibil ca prezența uneia sau altei forme de ARNm într-un anumit țesut să fie determinată de regulatori specifici de țesut. În glanda prostatică și fibroblastele pielii care acoperă organele genitale, ARNm-ul mai lung este exprimat predominant [4] . Gena AR conține 2 regiuni polimorfe constând din repetări de trinucleotide care codifică regiunile de poliglutamină și poliglicină ale domeniului de transactivare N-terminal al receptorului (a se vedea #Structura pentru detalii ) [ 12] [11] .

Structura genei AR este conservatoare în rândul mamiferelor  , de la rozătoare la oameni. Gena este localizată pe cromozomul X la alte mamifere, cum ar fi marsupiale și monotremele , care pot reflecta o legătură între AR și alte gene sintetice [11] .

Reluări CAG

Primul exon al AR conține mai multe regiuni cu secvențe repetate. Cea mai notabilă dintre aceste repetări începe la codonul 58 și constă din 21 ± 2 repetări ale tripletului CAG, deoarece în sindromul Kennedy apare adesea creșterea numărului de repetări CAG [13] . Repetările CAG sunt conservate evolutiv : șobolanii și șoarecii au regiuni scurte de repetări CAG corespunzătoare unei regiuni similare a genei AR umane , care codifică regiunea poliglutamină a receptorului de androgeni, pornind de la poziția 57. Regiunea de repetare CAG există și în AR . genele primatelor, iar lungimea sa este mai mică decât speciile mai îndepărtate de oameni. Ca și alte gene cu regiuni repetate CAG, lungimea acestei regiuni în AR variază foarte mult din cauza ADN polimerazei pe șablon, astfel încât numărul total de tripleți CAG replicați poate diferi. Numărul de repetări CAG variază de la 14 la 35 și poate fi legat de etnie și rasă. Lungimea regiunii poliglutaminei a AR, codificată de repetări CAG, poate influența activitatea receptorului și poate influența riscul de a dezvolta cancer de prostată [11] .

Reglementarea expresiei

Transcrierea genei AR depinde de tipul de celulă și, în unele țesuturi  , și de vârstă. În plus, nivelurile de ARNm AR sunt reglate de androgeni și alți hormoni steroizi. Promotorul genei AR nu are casetele tipice TATA și CAAT . Spre deosebire de majoritatea genelor cărora le lipsește cutia TATA, regiunea 5’-netradusă a AR conține secvențe bogate în GC care se leagă de factorul de transcripție Sp1 . În plus față de Sp1, expresia AR este reglată pozitiv de proteine ​​precum CREB și C-myc și negativ de factorul de transcripție NF-kB și factorul activ constitutiv NF-1 [14] . Gena AR poate fi transcrisă din cel puțin doi promotori diferiți, a căror activitate depinde de tipul de celulă. Studiile de promotor AR la șobolan au arătat mai multe site-uri de legare pentru diferiți coactivatori transcripționali . AR este exprimată într-o mare varietate de țesuturi care nu au legătură cu organele sexuale primare și secundare, în concordanță cu efectele sale multiple. Într-adevăr, este dificil să găsești un țesut care nu exprimă cel puțin o cantitate mică de AR (excepția este splina ). În ficatul de șobolan, a fost dezvăluită și dependența nivelului de expresie AR de vârstă, care se datorează legării diferiților factori de transcripție la secvențe țintă specifice din promotorul AR [11] .

La șobolan, promotorul AR conține secvențe de ADN palindromic care servesc drept situsuri de legare pentru receptorul de androgen, receptorul de glucocorticoid și receptorul de progesteron. În acest sens, există un feedback negativ care reglează transcripția AR prin AR în sine. Castrarea duce la o creștere a nivelului de ARNm AR , dar acest efect este eliminat atunci când luați androgeni. Expresia AR la șobolan este reglată negativ de androgeni și hormonul foliculo-stimulator gonadotropin , iar această reglare poate fi mediată de AMP ciclic , pentru care există un element de răspuns în promotorul AR [11] .

Conservatorism evoluționist

Conservatorismul unor segmente ale genei AR în timpul evoluției reflectă importanța critică a acestor segmente pentru funcționarea moleculei receptorului. Regiunea cea mai conservată este DBD, care este practic neschimbată în seria de la broasca Xenopus la oameni; în plus, domeniul de legare a ligandului (LBD) și regiunea balama ( îng.  balama ) demonstrează conservatorism ridicat. Deoarece AR se leagă la liganzi foarte similari în organisme diferite, codonii conservați 12-43 LBD corespund situsului de legare a ligandului. Mutațiile care afectează LBD duc la sindromul de insensibilitate la androgeni, care apare la o gamă largă de specii de vertebrate, de la broaște la oameni. În plus, regiunea balama, în special domeniul său N-terminal, este de asemenea foarte conservată, de la broaște la rozătoare. În NTD, codificat de primul exon, începând cu codonul 539, există puțină sau deloc conservare de la rozătoare la om. Cu toate acestea, analiza secvenței la codonul 1 la 53 și la codonul 360 la 429 a arătat că acestea codifică o regiune a proteinei care este conservată în organism. Aceste regiuni sunt importante pentru dimerizarea AR , iar conservatorismul lor reflectă similaritatea funcțională a AR la toate primatele [11] .

Structura

Izoforme

Două izoforme diferite ale receptorului de androgeni, AR-A și AR-B, au fost descrise pentru prima dată la om în fibroblastele pielii genitale . AR-A are o masă de 87 kDa și are un domeniu N-terminal scurtat în comparație cu izoforma AR-B (110 kDa). În caz contrar, aceste izoforme sunt identice. Traducerea AR-A ar trebui să înceapă de la primul reziduu intern de metionină (Met-188) pe aceeași transcriere din care este tradusă forma completă a AR-B. Ambele izoforme sunt exprimate în diferite țesuturi atât ale embrionilor, cât și ale adulților (atât bărbați, cât și femei), dar cea mai abundentă expresie este observată în țesuturile reproductive. Raportul dintre AR-B:AR-A variază în diferite țesuturi și este diferit în diferite stadii de dezvoltare. În osul parietal al fătului în curs de dezvoltare, nivelul AR-B este relativ scăzut, în timp ce AR-A nu a fost găsit deloc acolo. Ambele izoforme au fost găsite în osteoblastele umane . Nu se știe dacă aceste izoforme pot fi implicate în diferite căi de semnalizare la oameni, dar funcțiile lor par să difere [15] .

Mai multe izoforme AR au fost găsite și la alte vertebrate. În laringele broaștei Xenopus laevis , au fost descrise două izoforme diferite de AR, care diferă în domeniul N-terminal (AR α și AR β). Expresia AR β este asociată cu proliferarea și diferențierea mușchilor laringieni la juvenili și cartilajului la bărbați, în timp ce expresia AR α este menținută pe parcursul etapelor de dezvoltare ulterioare. Două forme diferite de AR (AR1 și AR2) au fost găsite și la peștele Micropogonias undulatus . La acest pește, cele două izoforme AR diferă în ceea ce privește afinitatea de legare a agonistului, proprietățile fizice și distribuția tisulară. AR1 este exprimat în principal în creier , în timp ce AR2 este exprimat în creier, ovare și testicule . AR2 are o afinitate mare pentru o gamă largă de androgeni, în timp ce AR2 se poate lega doar de testosteron. Aceste date indică faptul că în X. laevis și M. undulatus , două forme diferite de receptori de androgeni îndeplinesc funcții diferite în țesuturile țintă [15] .

Domenii

Ca și alți receptori nucleari, receptorul de androgeni constă dintr-un domeniu globular C-terminal α-elicoidal responsabil pentru legarea ligandului și dimerizarea, care este legat printr-o balama de un al doilea domeniu globular α-elicoidal responsabil pentru legarea și dimerizarea ADN-ului specific, și plastic. Domeniu N-terminal cu o structură variabilă, care în unele cazuri este implicat în reglarea transcripției [16] . Domeniul N-terminal care conține locul de activare funcțional 1 (AF-1) între resturile 101-370, necesar pentru activitatea transcripțională activată de ligand complet , situsul de activare funcțional 5 (AF-5) între resturile 360-485, responsabil pentru activitatea constitutivă ( activitate fără un ligand legat) [17] și o suprafață de dimerizare care include resturile 1–36 (conținând motivul FXXLF , unde F este fenilalanină , L este leucină și X este orice rest de aminoacid) și 370–494 (ambele aceste suprafețe). interacționează cu LBD în intramolecular [18] [19] [20] interacțiune cap-coadă [21] [22] [23] ). Regiunea balama conține un semnal de localizare nuclear dependent de ligand [24] . Domeniul de legare a ligandului (LBD) conține un situs de activare funcțional 2 (AF-2) responsabil pentru activitatea indusă de agonist (activitate în prezența unui agonist legat). AF-2 se leagă fie intramolecular de motivul FXXFL N-terminal, fie de proteinele coactivatoare (conținând motive LXXLL sau, de preferință, motive FXXFL) [23] . În plus, LBD conține un semnal de export nuclear dependent de ligand [25] .

Domeniu N-terminal

Domeniul N-terminal al receptorului de androgen (NTD) este codificat de exonul 1 și conține două situsuri majore de activare transcripțională funcțională și mai multe subdomenii structurale. Ca și alți receptori de hormoni steroizi, NTD AR nu este ordonat în mod natural și există în multe variante conformaționale diferite . Structura sa este un globul topit , care este capabil să formeze secțiuni spiralate . Printre cei 539 de aminoacizi ai săi se numără două situsuri de activare funcțională independente: AF-1 (situat între resturile 103-372), care este necesar pentru transactivarea formei complete de AR și AF-5 (situat între resturile 362-486), care este necesar pentru transactivarea AR activ constitutiv lipsit de un domeniu de legare a ligandului (LBD). Acum se știe că AF-5 interacționează cu domeniile bogate în glutamină ale cofactorilor familiei p160, cum ar fi SRC-1 și TIF2 / GRIP1 (pentru mai multe despre interacțiunile AR cu alte proteine , vezi ) [4] .

O altă funcție a NTD AR este legarea sa de LBD situat la capătul C-terminal (interacțiune N/C). Următoarele regiuni NTD sunt necesare pentru legarea la LBD: primii 36 de aminoacizi și aminoacizii 372-495. Interacțiunea dependentă de hormoni a NTD cu LBD poate juca un rol în stabilizarea dimerului AR și stabilizarea complexului ligand-receptor, încetinind viteza de disociere a ligandului și reducând degradarea receptorului. Agoniştii precum testosteronul şi dihidrosteronul, dar nu şi antagoniştii (de exemplu, hidroxiflutamida şi bicalutamida) induc interacţiunea N/C în formă completă AR. Folosind metoda de transfer de energie prin rezonanță fluorescentă (FRET), s-a demonstrat că interacțiunea intramoleculară N/C începe în citoplasmă la scurt timp după legarea de hormon, iar în nucleu, în timpul dimerizării receptorului, are loc o altă interacțiune N/C, de data aceasta. intermolecular (între două molecule AR ). Interacțiunea N/C are loc predominant în AR mobile, unde protejează locul de legare a coactivatorului de interacțiuni inutile proteină-proteină. După legarea de ADN, legătura intramoleculară N/C este ruptă, permițând diferiților cofactori să se lege de receptor. Unele mutații ale LBD la pacienții cu sindrom de insensibilitate la androgeni perturbă interacțiunea normală a NTD cu LBD, ceea ce împiedică legarea androgenului de receptor [4] .

NTD, domeniul AR cel mai puțin conservat; proporția de reziduuri de aminoacizi care se potrivesc între AR NTD uman și șobolan este de numai 20% [11] .

Domeniul de legare la ADN

Domeniul de legare la ADN (DBD) este cel mai conservat domeniu AR: asemănarea dintre secvențele de aminoacizi DBD uman și șobolan ajunge la 100%. Coincidența secvențelor de aminoacizi dintre DBD AR și receptorul de progesteron ajunge la 79%, receptorul de glucocorticoizi - 76% și estrogen - 56% [11] . Conține 70 de resturi de aminoacizi și este codificat de exonii 2 și 3. Se caracterizează printr-o proporție mare de aminoacizi esențiali și nouă reziduuri de cisteină conservate . DBD are o structură globulară compactă cu trei substructuri distincte: două grupuri de zinc și o extensie C-terminală (CTE) mai puțin dens. Ambele grupuri de zinc conțin un atom de zinc, care interacționează cu patru reziduuri de cisteină prin legături de coordonare. Fiecare grup de zinc este flancat de un α-helix de la capătul C-terminal. Cele două grupuri de zinc sunt distincte structural și funcțional și codificate de exoni diferiți. Helixul α al grupului de zinc cel mai apropiat de capătul N-terminal interacționează direct cu secvențe specifice din ADN. Trei aminoacizi cheie sunt responsabili pentru recunoașterea specifică a acestor elemente de răspuns în ADN ( reziduuri de glicină , serină și valină ), care împreună formează așa-numita P-box (de la „proximal” - aproape) (pentru mai multe detalii despre interacțiune de AR cu ADN, vezi ). Al doilea cluster de zinc pare să fie implicat în interacțiuni proteină-proteină (de exemplu, dimerizare) și se numește D-box (de la „distal” - distant) [4] .

Secțiune cu balamale

Între domeniul de legare la ADN și domeniul de legare a ligandului există o regiune balama non-conservativă, a cărei dimensiune variază pentru diferiți receptori de hormoni steroizi. Este codificat de exonul 4. Poate fi considerat ca un linker flexibil între domeniul de legare a ligandului și restul moleculei. Regiunea balama este importantă pentru localizarea nucleară și conține semnalul corespunzător. În plus, unele corepresoare AR se pot lega de regiunea balamalei. În plus, AR poate fi acetilat la motivul [KLLKK] din regiunea balamalei [4] .

Domeniu de legare a ligandului

Domeniul  de legare a ligandului ( LBD ) este al doilea cel mai conservator domeniu al receptorului de androgeni după DBD, codificat de exonii 5-8. Acest domeniu este format din aproximativ 250 de resturi de aminoacizi la capătul C-terminal al AR. Structura spațială a AR umană a fost determinată în complex cu agonistul sintetic metiltrienolonă (R1881) și dihidrosteron . Pliul său spațial se potrivește cu domeniile tipice de legare a ligandului ale receptorilor nucleari, deși identitatea secvenței de aminoacizi cu alți receptori de hormoni steroizi poate fi de până la 20%. LBD-ul acestor receptori include 12 elice α (conform unor surse, elica 2 este slab distinsă în AR). Buzunarul de legare include 18 resturi de aminoacizi care interacționează mai mult sau mai puțin direct cu ligandul. Reziduurile de glutamina 711, metionina 745, arginina 752 se leagă de ciclul A al ligandului steroid, în timp ce leucina 704 și asparagina 705 se leagă de inelul său C. În această privință, elicele 4, 5 și 10 sunt în principal în contact cu ligandul legat, punga de legare are o oarecare flexibilitate și se poate lega de liganzi având diferite structuri. La legarea ligandului, elica 12 închide buzunarul și „închide” ligandul în interior. Când receptorul se leagă de antagonist, elica 12 este retrasă, unde interferează cu legarea coactivatorilor într-un canal special format pe LBD după legarea de hormon. În AR, după legarea de ligand, nu numai că buzunarul de legare se închide cu elica 12, ci și canalul care asigură legarea LBD la NTD este închis. Unii coactivatori se pot lega de acest canal, dar majoritatea coactivatorilor se leagă de AR în regiunea NTD [4] [11] .

LBD conține, de asemenea, un loc de activare funcțional, AF-2. Activitatea sa în LBD este strict dependentă de prezența coactivatorilor receptorilor nucleari. Experimentele in vivo au arătat o interacțiune funcțională favorabilă dependentă de ligand între AF-2 și NTD [4] (AF-2 interacționează în motivul FXXFL în NTD). AF-2 poate interacționa, de asemenea, cu proteine ​​coactivatoare care conțin motive LXXLL sau, de preferință, FXXFL [23] .

O despicatură de reglementare specială, numită BF-3, a fost găsită pe suprafața LBD. Acesta include reziduurile Ile -673, Phe -674, Pro -724, Gly -725, Asn -728, Phe-827, Glu -830, Asn-834, Glu-838 și Arg -841. Când se leagă de BF-3 a hormonului tiroidian triiodotironină (T3) și unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene , activitatea transcripțională a AR și capacitatea sa de a se lega de coactivatori au scăzut; motivele acestui fenomen nu sunt încă clare. În plus, unele mutații care afectează BF-3 duc fie la sindromul de insensibilitate la androgeni (mutații cu pierderea funcției) fie la cancer de prostată (mutații care modifică funcția). Analiza mutațională a arătat că unii dintre acești aminoacizi sunt necesari pentru transactivarea AR. Totuși, aceasta a fost găsită numai în prezența dihidrosteronului [4] .

Baza moleculară de funcționare

Acțiune genomică

Calea de semnalizare a receptorului de androgeni include următorii pași. Odată ce testosteronul intră în celula țintă, se leagă de receptorul de androgeni fie direct, fie după ce a fost transformat în forma mai activă metabolic , 5α-dihidrosteron (DHT), de către enzima 5α- reductaza [29] . DHT formează un complex mai stabil cu AR, iar efectul complexului AR-DHT este de 3-10 ori mai puternic decât cel al complexului AR-testosteron. Legarea ligandului de receptorul din citoplasmă determină disocierea complexelor chaperone (inclusiv proteinele de șoc termic , și anume Hsp70 , Hsp90 și p23 ), care se află în starea de legare AR în repaus și îl protejează de degradare. În același timp, în receptor apar modificări conformaționale și fosforilarea , în urma cărora acesta este translocat în nucleu. În timpul acestor transformări, se formează un situs de legare cu coactivatori (situs AF-2) [4] [30] , iar domeniul LBD este rearanjat dintr-o structură tip sandwich cu trei straturi de elice α într-o structură mai compactă prin mutarea helixului C-terminal (helix 12) în partea centrală a proteinei [14] .

În nucleu, complexul receptor-ligand se leagă de secvențe de ADN țintă (elemente de răspuns la androgen, ARE) care sunt localizate în promotorii genelor țintă. Structura ARE diferă în diferite gene, datorită cărora AR poate îndeplini multe funcții de reglare în cadrul aceluiași nucleu. Prezența mai multor ARE contribuie la îmbunătățirea și o mai mare specificitate a interacțiunii AR-ADN (într-adevăr, un singur ARE oferă de obicei doar o cantitate mică de activitate). Mai mult, specificitatea răspunsului promotorului la legarea AR și interacțiunea îmbunătățită este facilitată de prezența a două clase principale de ARE. Secvențele ARE de primă clasă sunt R G AACA-NGN-T G TNCT (AR se leagă la resturile de guanină subliniate ); al doilea este RGGACA-NNA-AGCCAA (această legare asigură cooperarea a doi receptori legați de ADN învecinați și sporește specificitatea) [11] . În plus, ARE-urile, de regulă, sunt elemente complexe și, împreună cu secvențele de legare la AR, conțin secvențe pentru interacțiunea cu alți factori de transcripție [31] , inclusiv factorii de transcripție de menaj (Sp1, CCAAT și NF-1), (NF). -kB, Ets și AP-1 ) și factori de transcripție specifici țesuturilor. Astfel, AR reglează și expresia genelor prin interacțiunea cu diverși factori de transcripție [14] .

Legarea ADN-ului furnizează un motiv de două degete de zinc în domeniul DBD (reziduuri de aminoacizi 550-624). Rolul cheie în acest proces este jucat de două elice α situate perpendicular unul pe celălalt. Helixul N-terminal joacă rolul unui element de recunoaștere, iar pentru aceasta, cele mai importante reziduuri ale sale sunt glicina 568, serina 569 și valina 572, care formează împreună așa-numita cutie P. Prezența casetei P este, de asemenea, caracteristică unui număr de alți receptori de hormoni steroizi, și anume receptorii de glucocorticoizi , mineralocorticoizi și de progesteron . În plus față de cutia P, 12 reziduuri de aminoacizi situate în helixul C-terminal din interiorul nucleului AR [14] sunt de asemenea importante pentru legarea AR de ADN .

La legarea de ADN, receptorul de androgeni dimerizează cu o a doua moleculă AR, formând un dimer antiparalel [32] . În timp ce unii receptori de hormoni steroizi s-a dovedit că formează homodimeri în soluție și în formă cristalină, AR nu poate forma un dimer in vitro [11] . Homodimerul rezultat recrutează proteine ​​suplimentare ( ARN polimeraza II , alte componente ale aparatului de transcripție - TBP , TAF , alți factori generali de transcripție (GTF) și alte proteine ​​care leagă ADN , de exemplu, răspunsul seric factor [33] ) printr-o interacțiune specifică a motivelor structurale. Acest lucru duce în cele din urmă la activarea sau suprimarea genelor țintă de androgen [4] [30] .

Până în prezent, au fost descrise 146 de gene țintă ale receptorului de androgeni, inclusiv gene care codifică proteine ​​implicate în plierea proteinelor , metabolismul celular, secreția , controlul citoscheletic și semnalizarea intracelulară. De exemplu, AR reglează pozitiv expresia antigenului specific de prostată (PSA), probasină, factorul de creștere a keratinocitelor (KGF), inhibitorul de apoptoză p21 , kinazele ciclin-dependente 2 și 4 , receptorul factorului de creștere asemănător insulinei I. ( IGF-1R ) [34] . AR reglează în jos expresia inhibitorului ciclului celular p16 , rezultând o proliferare celulară crescută [35] și gene supresoare tumorale care codifică serpin și maspin [14] .

Deși unele studii AR au arătat că legarea ligandului său are loc în citoplasmă, este posibil ca AR endogen să se acumuleze efectiv în nucleu. Localizarea intracelulară a AR poate depinde și de tipul de celulă. Locația AR în nucleu este foarte dependentă de regiunea balama, iar delețiile care afectează această regiune reduc semnificativ mișcarea indusă de ligand a AR în nucleu, deși nu blochează complet semnalizarea [4] .

Coreglatorii receptorilor de androgeni sunt proteine ​​care pot spori sau reprima efectul AR asupra transcripției. Au fost identificați peste 170 de regulatori de bază AR, inclusiv activatori și represori. Unii coactivatori, cum ar fi c-jun sau steroizi receptor coactivator-2 ( SRC-2 ), se leagă la domeniul N-terminal al receptorului de androgen și promovează dimerizarea acestuia. În mod interesant, supraexprimarea sau amplificarea genei SRC-2 este observată în 11% dintre cancerele de prostată [30] . (Pentru mai multe despre interacțiunile AR cu alte proteine , vezi )

Receptorul androgenic poate fi implicat în procesele epigenetice . De exemplu, AR poate modifica specificitatea LSD1  , o enzimă care, în forma sa neînrudită cu AR, elimină grupările metil din H3K4 (un reziduu de lizină 4 din histona H3 ) și, prin urmare, reprimă transcripția genei țintă. . Cu toate acestea, la legarea de AR, LSD1 își schimbă specificitatea: complexul LSD1-AR demetilează H3K9 în loc de H3K4 și astfel activează mai degrabă decât suprimă transcripția. În plus, AR poate recruta JHDM2A demetilaza, care demetilează H3K9 și activează transcripția , la promotorii genelor țintă [36] .

Acțiune non-genomică

Funcția receptorului de androgeni nu se limitează la legarea la secvențe specifice de ADN din nucleu. În special, poate influența rapid și independent de sex calea de semnalizare Src / Raf-1 /Erk-2. S-a demonstrat că receptorul de androgeni este implicat în maturarea ovocitelor mediată de androgeni la broasca Xenopus prin calea de semnalizare MAPK , independent de transcripție [4] . Atât AR, cât și receptorul de estrogen se pot lega la liganzi omologi sau heterologi din citoplasmă și prezintă efecte inhibitoare asupra morții celulare. Cu toate acestea, aceste efecte sunt relativ minore în comparație cu efectele semnificative asupra creșterii celulelor, supraviețuirii și diferențierii pe care le are complexul de legare a ligandului în nucleu [11] .

Funcții

În unele tipuri de celule, testosteronul interacționează direct cu receptorii de androgeni, în timp ce în altele, testosteronul este mai întâi convertit de enzima 5-alfa reductază în dihidrotestosteron, un agonist și mai puternic al receptorilor de androgeni [ 29] . Testosteronul pare a fi principalul hormon de activare al receptorului de androgeni din canalul lupului , în timp ce dihidrotestosteronul este principalul hormon androgen din sinusul genito -urinar , tuberculul urogenital și foliculii de păr [37] . Astfel, testosteronul este responsabil în primul rând pentru dezvoltarea caracteristicilor sexuale primare masculine , în timp ce dihidrotestosteronul  este responsabil pentru dezvoltarea celor secundare . În plus, s-a descoperit că polimorfismul în gena AR poate fi asociat cu chelie masculină legată de vârstă [38] .

Androgenii încetinesc maturarea osoasă , dar estrogenul , care se formează în timpul aromatizării androgenilor , are un efect de încetinire și mai pronunțat asupra oaselor . La persoanele care iau steroizi în timpul adolescenței, este posibilă întârzierea creșterii din cauza androgenilor în exces și/sau estrogenului. Indivizii cu niveluri prea scăzute de hormoni sexuali pot avea o înălțime mică în timpul pubertății, dar pe măsură ce îmbătrânesc, înălțimea lor crește la normal, ca în cazul sindromului de insensibilitate la androgeni sau a sindromului de insensibilitate la estrogeni [39] .

În plus, studiile efectuate la șoareci cărora le-a fost eliminată gena AR ( șoareci knockout ) au arătat că AR este esențială pentru fertilitatea normală a femeilor , deoarece este necesară pentru dezvoltarea și funcționarea completă a foliculilor ovarieni și a ovulației , acționând atât prin intermediul intraovarian , cât și al mecanisme neuroendocrine [40] .

Acționând prin receptorii de androgeni, androgenii joacă un rol cheie în menținerea integrității scheletului masculin. Reglarea acestei integrități prin căile de semnalizare a receptorilor de androgeni (AR) poate implica atât osteoblastele , cât și osteocitele [41] . Androgenii sunt importanți în reglarea activității și a sensibilității la hormonii sexuali, menținerea greutății corporale și determinarea fizicului la ambele sexe [42] .

Androgenii au un efect semnificativ asupra celulelor endoteliului vascular și mușchiului neted vascular , precum și asupra procesului de angiogeneză . S-a stabilit că dihidrosteronul, prin legarea la celulele endoteliale, induce expresia proteinei de adeziune a celulelor vasculare-1 ( VCAM-1 ) în acestea, ceea ce mărește legarea monocitelor de endoteliu. În plus, testosteronul crește rapid producția de oxid nitric ( NO ) în celulele endoteliale aortice umane [ 43] .

Regulamentul

Pentru a regla transcripția, este necesar, în primul rând, să se facă disponibile elemente de reglare în promotori pentru legarea prin remodelarea cromatinei și, în al doilea rând, să atragă principalul aparat de transcripție la promotori pentru a îmbunătăți inițierea și/sau alungirea transcripției. Potenţial, receptorul de androgeni poate regla aceste două procese, ducând la o creştere a conţinutului de ARNm al genei ţintă. Au fost demonstrate dovezi pentru remodelarea cromatinei dependentă de hormoni în promotorul virusului tumorii mamare la șoarece ( MMTV Ulterior, s-a demonstrat că modificările dependente de AR în topologia ADN-ului și activarea genei necesită BRG-1 și subunitatea ATPază a complexului de remodelare a cromatinei SWI/SNF . Se presupune că SWI/SNF este recrutat nu direct, ci cu ajutorul coactivatorilor SRC și CREBBP (CBP), iar prezența activității histon-acetiltransferazei în ultima proteină este importantă pentru activarea dependentă de receptor și stabilizarea SWI/SNF. Cu toate acestea, nu numai histonele , ci și AR în sine pot fi acetilate în timpul funcționării AR cu ajutorul proteinelor coactivatoare p300 și factorului asociat p300/CBP ( PCAF ), precum și Tip60. Prin urmare, acetilarea poate activa atât în ​​mod direct AR, cât și cromatina „deschisă” în genele țintă [14] .

Alte modificări post-translaționale (altele decât acetilarea) pe care le pot suferi AR sunt fosforilarea, metilarea , ubiquitinarea și sumoilarea . Toate aceste reacții sunt reversibile, astfel încât sunt posibile și defosforilarea, demetilarea, deubiquitinarea și desumoilarea. Aproximativ 23 de site-uri AR pot fi modificate direct într-un fel sau altul. Metilarea AR poate fi realizată prin histon metiltransferaza SET9; ubiquitinare - RNF6. Atât metilarea, ubiquitinarea, cât și sumoilarea au loc la reziduurile de lizină . Interesant, majoritatea situsurilor de fosforilare se află în regiunea AR-NTD și AF-1; aceasta confirmă că aceste modificări modulează direct transactivarea dependentă de receptor. Mecanismele posibile care stau la baza acestui lucru sunt modificări ale interacțiunilor proteină-proteină și/sau modificări ale structurii și stabilității proteinei [14] . AR poate fi fosforilat la resturi de serină, treonină și tirozină, iar acest lucru poate fi realizat de proteine ​​precum kinaza 9 dependentă de ciclină (CDK9), MAPK, TFIIH (la resturile de serină ); Ack1 (pentru reziduuri de tirozină ); kinaza Aurora A (prin reziduuri de treonină ) [4] .

Funcția AR poate fi suprimată de cochaperone BAG1 [44] ; factorul determinant al soartei celulare DACH1 [45] ; DAXX [46] ; DJBP , care recrutează histon deacetilaza [47] ; glicogen sintază kinaza 3-p (GSK3B); histon deacetilaza 1 (HDAC1), care deacetilează histonele și interferează cu funcția AR [48] ; SRY [49] . Domeniul de legare a ligandului AR și capătul său N-terminal pot lega beta-catenina [50] . Gelsolin , un alt coreregulator AR, se leagă de receptorii DBD și LBD [51] . Proteina antigenului melanomului MAGEA11 reglează funcționarea AR prin schimbarea interacțiunii domeniilor sale [52] .

S-a stabilit că AR poate regla inițierea transcripției genelor țintă prin interacțiunea cu unul dintre factorii de transcripție comuni, TFIIF . În plus, AR poate interacționa cu un alt factor de transcripție, P-TEFb . Locurile de legare pentru aceste proteine ​​sunt în regiunea AF1. Același domeniu conține situsuri de legare pentru receptorul de androgeni cu proteine ​​precum familia p160 de coactivatori, ciclina E1 , regulatorul ciclului celular , factorii de transcripție SMAD3 și STAT3 , noul coactivator ART-27 și corepresorul SMRT [14] ] .

Multe proteine ​​diferite se leagă, de asemenea, la regiunea AR-NTD. Printre ei:

  • componente ale aparatului general de transcriere: TFIIF, TFIIH , P-TEFb;
  • coactivatori: ARA160, ART27, CREBBP, familia de coactivatori p160, AES;
  • corepresoare: SMRT, SMAD3;
  • factori de transcripție: STAT3, ANT-1;
  • proteine ​​corelatoare: ARNIP, BRCA1 , caveolin-1 , ciclina D1 , ciclina E , pRb [14] .

Rezumând, putem spune că reglarea genelor dependente de AR constă în acțiune comună cu alți factori de transcripție (inclusiv cei specifici țesutului) și numeroase interacțiuni cu mașina de transcripție [14] .

Agonişti, antagonişti şi modulatori

Agoniştii AR endogeni sunt testosteronul şi dihidrosteronul, dihidrosteronul fiind semnificativ mai puternic decât testosteronul. Agoniştii AR sintetici sunt, de asemenea, cunoscuţi, de exemplu, metiltrienolona [4] şi andriolul derivat de testosteron [53] . Agoniştii AR pot fi utilizaţi ca agenţi anabolizanţi [54] , în terapia de substituţie cu androgeni pentru tratamentul hipogonadismului masculin şi, eventual, ca contraceptive masculine [53] . Studii recente au arătat că legarea agoniştilor (precum şi a unor antagonişti) poate modifica secvenţa ADN recunoscută de complexul AR-ligand, care poate fi utilă în tratamentul, de exemplu, a cancerului de prostată [55] .

Antagoniştii receptorilor de androgeni sunt adesea utilizaţi în tratamentul bolilor cauzate de excesul de androgeni, cum ar fi cancerul de prostată. Compușii care sunt antagoniști totali sau parțiali ai receptorilor de androgeni sunt numiți antiandrogeni . Antagonişti completi AR sunt, de exemplu, compuşii nesteroidieni hidroxiflutamidă , nilutamidă şi bicalutamidă . Unii compuși steroizi, cum ar fi acetatul de ciproteronă și mifepristona , au atât efecte antagoniste, cât și agoniste asupra AR [4] . Progestinele în doze mari pot bloca receptorii de androgeni [56] [57] deoarece receptorul de androgeni este cel mai strâns legat de receptorii de progesteron .

Modulatorii selectivi ai receptorilor de androgeni (SARM) afectează atât efectele genomice, cât și cele non-genomice ale androgenilor prin interacțiunea cu aceștia în citoplasmă. Dezvoltarea unor astfel de compuși care modulează activitatea biologică a AR într-o manieră specifică țesutului a început în 1999 [4] . În prezent, sunt în curs de desfășurare studiile clinice ale grupului SARM de medicamente enobosarm [58] , care acționează în principal asupra oaselor și mușchilor, și LGD-4033 [59] .

Legarea AR de antagoniști, agoniști și alți modulatori determină modificări conformaționale în acesta, în urma cărora se modifică setul de coreglatori (coactivatori și corepresori) cu care AR poate interacționa. Astfel, specificitatea tisulară și selectivitatea acțiunii unui anumit modulator se explică printr-un coreregulator unic cu care receptorul poate interacționa după legarea de modulator, iar puterea răspunsului final este determinată de nivelurile anumitor coactivatori și corepresori . 4] .

Rol în patogeneză

Sindromul de insensibilitate la androgeni

O varietate de mutații (de obicei mutații greșit [11] ) ale receptorului de androgeni care împiedică semnalizarea intracelulară prin AR atunci când sunt legate de testosteron duc la dezvoltarea unei afecțiuni cunoscute sub numele de sindrom de insensibilitate la androgeni (AIS). La persoanele cu AIS, în timpul dezvoltării embrionare , celulele Leydig produc cantități normale de testosteron, dar derivații ductului Wolffian care dau naștere la elemente ale sistemului reproducător masculin rămân subdezvoltați. Canalele Mülleriene sunt distruse de acțiunea hormonului anti-Müllerian secretat de celulele Sertoli . Testiculele sunt localizate în regiunea abdominală sau inghinală, iar în perioada postpuberală se caracterizează prin celule Leydig imature și tubuli seminiferi cu celule Sertoli imature și gonocite primitive , a căror dezvoltare nu depășește stadiul spermatogoniei . În unele cazuri, la pacienții cu AIS complet dezvoltat, organele genitale externe la naștere sunt în concordanță cu fenotipul feminin și sunt reprezentate de o pungă vaginală care se încheie orb , iar dezvoltarea sânilor începe în timpul adolescenței. În alte cazuri, când AIS nu este pe deplin exprimat, organele genitale sunt hipospadice și nu corespund nici unui fenotip pur masculin sau feminin. În cele din urmă, în AIS ușoară, pacienții se caracterizează printr-un fenotip masculin relativ normal și infertilitate sau atrofie musculară la vârsta adultă din cauza sindromului Kennedy . În copilăria timpurie și după pubertate, pacienții cu AIS au niveluri plasmatice de testosteron care corespund sau puțin peste nivelurile normale ale acestui hormon la bărbați, precum și niveluri crescute de hormon luteinizant . Totuși, în condiții de insensibilitate completă sau parțială la testosteron, efectele estrogenului , care se formează în timpul aromatizării testosteronului, încep să predomine [60] .

Sindromul Kennedy

Sindromul Kennedy, cunoscut și sub denumirea de atrofie musculară spinobulbară (adică asociat cu măduva spinării și medula oblongata ) , se dezvoltă atunci când numărul de repetări CAG în AR crește la 40-62 de repetări. Pacienții cu sindrom Kennedy dezvoltă deficite neurologice progresive din cauza degenerării neuronilor motori spinali și a slăbiciunii musculare ulterioare; de obicei boala se manifestă la vârsta de 40-60 de ani. Manifestările neurologice ale sindromului Kennedy se explică prin faptul că proteinele care conțin regiuni de poliglutamină excesiv de lungi induc apoptoza neuronilor , care este caracteristică multor boli neurodegenerative . Interesant este că sindromul Kennedy este adesea însoțit de insensibilitate la androgeni, deoarece un AR cu o regiune de poliglutamină prea lungă nu poate funcționa normal [11] .

Boli cardiovasculare

Există dovezi ample care leagă receptorul de androgeni și bolile cardiovasculare . Conform datelor epidemiologice și clinice, androgenii acționează ca factori independenți pentru o susceptibilitate mai mare la ateroscleroză la bărbați prin efecte adverse asupra lipidelor , tensiunii arteriale și metabolismului glucozei . Există dovezi că androgenii sunt implicați în dezvoltarea prematură a insuficienței coronariene la sportivi. În același timp, lipsa androgenilor, în special a testosteronului, cauzată de îmbătrânire la bărbați sau de ooforectomia bilaterală la femei, este asociată cu apariția hipertensiunii arteriale , diabetului zaharat , aterosclerozei, iar terapia de substituție cu testosteron s-a dovedit eficientă la astfel de pacienți. La concentrații fiziologice normale, testosteronul poate avea un efect benefic asupra sistemului circulator , sporind activitatea anticoagulantă și poate prezenta efecte antitrombotice . Mai mult, utilizarea pe termen scurt a testosteronului la bărbații cu insuficiență coronariană a redus ischemia miocardică și a îmbunătățit funcția vasomotorie endotelială. Cu toate acestea, datele privind participarea androgenilor în protecția împotriva aterosclerozei rămân controversate [43] .

Cancer

Cancer de prostată

Pentru dezvoltare și funcționare holistică, glanda prostatică are nevoie de androgeni. Disfuncția congenitală a receptorului de androgeni sau a 5-alfa reductazei la bărbați are ca rezultat fie lipsa, fie dezvoltarea minimă a glandei prostatei. Același lucru este valabil și pentru masculii altor animale. La o săptămână după castrare , prostata de șobolan mascul suferă degenerare din cauza apoptozei celulelor epiteliale ( nivelurile de androgeni sunt insuficiente pentru a menține integritatea prostatei după îndepărtarea testiculelor ). Androgenii se numără, de asemenea, printre factorii care stimulează dezvoltarea cancerului de prostată. Studiile asupra indivizilor eunuchoizi au arătat că prostata lor rămâne mică și nu suferă hipertrofie sau malignitate. Mai mult, modelele animale de carcinogeneză în prostată necesită prezența testiculelor sau androgenilor exogeni pentru a susține dezvoltarea tumorii. La șoarecii transgenici cu supraexprimare a AR în prostată, celulele epiteliale de prostată sunt reînnoite mult mai repede decât în ​​mod normal, iar neoplazia intraepitelială de prostată ( neoplasm malign ) la astfel de șoareci apare mult mai devreme. Deși nevoia de androgeni pentru dezvoltarea cancerului de prostată nu este pusă la îndoială, este dificil de stabilit o relație între nivelul relativ de androgeni din sânge și riscul de a dezvolta cancer de prostată. Diferențele rasiale în nivelurile circulante de androgeni au fost propuse pentru a explica diferențele în incidența și severitatea cancerului de prostată . Cu toate acestea, datele privind relația dintre nivelul de androgeni din sânge și riscul de a dezvolta cancer de prostată sunt foarte contradictorii și nu există o decizie finală cu privire la această problemă. Poate că inconsecvența datelor se datorează activității variate a receptorilor de androgeni, care pot juca un rol extrem de important în dezvoltarea cancerului de prostată [11] .

S-a demonstrat că diversitatea genetică la locusul AR este asociată cu riscul de cancer de prostată. În special, s-a descoperit că numărul de repetări în regiunea de repetare CAG este invers legat de activitatea AR. Manifestarea acesteia la nivel celular este specifică țesuturilor datorită faptului că regiunea poliglutamină din domeniul N-terminal afectează interacțiunea receptorului cu p160 și alți coactivatori. Diverse studii au arătat că, cu cât regiunea de repetare CAG este mai scurtă în domeniul AR N-terminal, cu atât tumora este mai agresivă, cu atât debutul mai devreme al dezvoltării cancerului și cu atât este mai mare probabilitatea de recidivă. Cu toate acestea, alte studii au furnizat date diferite. Alte modificări în AR , cum ar fi regiunea 5' netradusă , au fost legate de riscul de cancer de prostată , dar aceste asocieri nu au fost încă explicate. Spre deosebire de sindromul de insensibilitate la androgeni, pentru care au fost identificate multe mutații cauzale, există puține mutații care predispun la cancerul de prostată. Cu toate acestea, o astfel de mutație moștenită (mutație missens) a fost găsită în Finlanda [11] .

În celulele cancerului de prostată, gena AR suferă uneori diferite modificări. S-a descoperit că celulele canceroase de prostată, ca și celulele epiteliului de prostată din care au provenit, păstrează nevoia de androgeni, iar în condițiile deficienței de androgeni mor. De fapt, în 80% din cazuri, celulele canceroase de prostată răspund la absența androgenilor. Cu toate acestea, în condițiile terapiei care vizează reducerea nivelului de androgeni (de exemplu, ca urmare a castrarii), gena AR a acestor celule poate suferi anumite modificări. Astfel, la 25-30% dintre pacienții care urmează un astfel de tratament, gena AR suferă o amplificare, ceea ce crește numărul de receptori de androgeni din celulele tumorale și îi ajută să supraviețuiască în condiții de niveluri scăzute de androgeni. În alte cazuri, modificările duc la o creștere a sensibilității receptorului la agoniştii endogeni, îi permit să recunoască o gamă mai largă de agonişti sau să-i reducă sensibilitatea la antiandrogeni [11] .

Alte cancere

Până în anii 1970, cancerul de sân a fost tratat cu oarecare succes cu androgeni (testosteron, dihidrosteron, fluoximesteron ). Cu toate acestea, mai târziu s-a dovedit că la femeile care suferă de cancer de sân, există un nivel crescut de androgeni în sânge. Într-adevăr, grupul de risc pentru cancerul de sân este reprezentat de femeile aflate în perioada pre și postmenopauză , cu niveluri ridicate de estrogeni, testosteron și androgeni suprarenalieni în sânge. Un studiu pe model animal a arătat că expunerea combinată la estrogen și testosteron a indus proliferarea celulelor mamare, supraexprimarea receptorului de androgeni și activarea genelor țintă de estrogen, toate acestea fiind eliminate prin terapia antiandrogenică. Cu toate acestea, dezvoltarea antiandrogenilor specifici cancerului de sân este la început, deși prezența receptorilor de androgeni în acest țesut este cunoscută de aproape 50 de ani [30] .

Este posibil ca receptorii androgeni să fie implicați în dezvoltarea carcinomului glandelor salivare [61] . În plus, s-a sugerat că androgenii (în special dihidrosteronul) sunt implicați în dezvoltarea cancerului ovarian [62] .

Note

  1. PDB 2AM9 ; Pereira de J. Tran K. , Côté PL , Cantin L. , Blanchet J. , Labrie F. , Breton R. Comparația structurilor cristaline ale domeniului de legare a ligandului receptorului de androgen uman complexat cu diverși agoniști relevă determinanții moleculari responsabili pentru afinitatea de legare.  (engleză)  // Protein science: o publicație a Protein Society. - 2006. - Vol. 15, nr. 5 . - P. 987-999. - doi : 10.1110/ps.051905906 . — PMID 16641486 .
  2. Roy AK , Lavrovsky Y. , Song CS , Chen S. , Jung MH , Velu NK , Bi BY , Chatterjee B. Regulament of androgen action.  (engleză)  // Vitamine și hormoni. - 1999. - Vol. 55. - P. 309-352. — PMID 9949684 .
  3. Lu NZ , Wardell SE , Burnstein KL , Defranco D. , Fuller PJ , Giguere V. , Hochberg RB , McKay L. , Renoir JM , Weigel NL , Wilson EM , McDonnell DP , Cidlowski JA International Union of Pharmacology. LXV. Farmacologia și clasificarea superfamiliei receptorilor nucleari: receptorii glucocorticoizi, mineralocorticoizi, progesteron și androgeni.  (engleză)  // Recenzii farmacologice. - 2006. - Vol. 58, nr. 4 . - P. 782-797. - doi : 10.1124/pr.58.4.9 . — PMID 17132855 .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Brinkmann A. O. Androgen Physiology: Receptor and Metabolic  Disorders . - 2000. - PMID 25905257 .
  5. Mooradian AD , Morley JE , Korenman SG Biological actions of androgens.  (engleză)  // Recenzii endocrine. - 1987. - Vol. 8, nr. 1 . - P. 1-28. - doi : 10.1210/edrv-8-1-1 . — PMID 3549275 .
  6. Heinlein CA , Chang C. Rolurile receptorilor de androgeni și proteinele de legare a androgenilor în acțiunile androgenice nongenomice.  (Engleză)  // Endocrinologie moleculară (Baltimore, Md.). - 2002. - Vol. 16, nr. 10 . - P. 2181-2187. - doi : 10.1210/me.2002-0070 . — PMID 12351684 .
  7. Hiort O. , Holterhus PM Baza moleculară a diferențierii sexuale masculine.  (engleză)  // Jurnalul european de endocrinologie / Federația Europeană a Societăților Endocrine. - 2000. - Vol. 142, nr. 2 . - P. 101-110. — PMID 10664515 .
  8. Chang CS , Kokontis J. , Liao ST Clonarea moleculară a ADN-ului complementar uman și șobolan care codifică receptorii androgeni.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1988. - Vol. 240, nr. 4850 . - P. 324-326. — PMID 3353726 .
  9. Trapman J. , Klaassen P. , Kuiper GG , van der Korput JA , Faber PW , van Rooij HC , Geurts van Kessel A. , Voorhorst MM , Mulder E. , Brinkmann AO Clonarea, structura și expresia unui ADNc care codifică umanul receptor de androgeni.  (engleză)  // Comunicații de cercetare biochimică și biofizică. - 1988. - Vol. 153, nr. 1 . - P. 241-248. — PMID 3377788 .
  10. 1 2 Quigley CA , De Bellis A. , Marschke KB , el-Awady MK , Wilson EM , French FS Androgen receptor defects: istoric, clinical and molecular perspectives.  (engleză)  // Recenzii endocrine. - 1995. - Vol. 16, nr. 3 . - P. 271-321. - doi : 10.1210/edrv-16-3-271 . — PMID 7671849 .
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Gelmann EP Biologia moleculară a receptorului de androgeni.  (Engleză)  // Jurnalul de oncologie clinică: jurnalul oficial al Societății Americane de Oncologie Clinică. - 2002. - Vol. 20, nr. 13 . - P. 3001-3015. — PMID 12089231 .
  12. NCBI: receptorul de androgeni AR [Homo sapiens (uman) ] . Consultat la 3 octombrie 2017. Arhivat din original pe 4 octombrie 2016.
  13. La Spada AR , Wilson EM , Lubahn DB , Harding AE , Fischbeck KH Mutații ale genei receptorului de androgeni în atrofia musculară spinală și bulbară legată de X.  (engleză)  // Natură. - 1991. - Vol. 352, nr. 6330 . - P. 77-79. - doi : 10.1038/352077a0 . — PMID 2062380 .
  14. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 McEwan IJ Mecanismele moleculare ale reglării genelor mediate de receptorii androgeni: analiza structură-funcție a domeniului AF-1.  (Engleză)  // Cancer legat de sistemul endocrin. - 2004. - Vol. 11, nr. 2 . - P. 281-293. — PMID 15163303 .
  15. 1 2 Liegibel UM , Sommer U. , Boercsoek I. , Hilscher U. , Bierhaus A. , Schweikert HU , Nawroth P. , Kasperk C. Izoformele receptorilor de androgeni AR-A și AR-B prezintă diferențe funcționale în celulele osoase umane cultivate și fibroblastele pielii genitale.  (engleză)  // Steroizi. - 2003. - Vol. 68, nr. 14 . - P. 1179-1187. — PMID 14643880 .
  16. McEwan IJ Receptori nucleari: o familie mare.  (engleză)  // Metode în biologie moleculară (Clifton, NJ). - 2009. - Vol. 505.-P. 3-18. - doi : 10.1007/978-1-60327-575-0_1 . — PMID 19117136 .
  17. Jenster G. , van der Korput HA , Trapman J. , Brinkmann AO Identificarea a două unități de activare a transcripției în domeniul N-terminal al receptorului de androgeni uman.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1995. - Vol. 270, nr. 13 . - P. 7341-7346. — PMID 7706276 .
  18. Schaufele F. , Carbonell X. , Guerbadot M. , Borngraeber S. , Chapman MS , Ma AA , Miner JN , Diamond MI Baza structurală a activării receptorului de androgeni: interacțiuni amino-carboxy intramoleculare și intermoleculare.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102, nr. 28 . - P. 9802-9807. - doi : 10.1073/pnas.0408819102 . — PMID 15994236 .
  19. Klokk TI , Kurys P. , Elbi C. , Nagaich AK , Hendarwanto A. , Slagsvold T. , Chang CY , Hager GL , Saatcioglu F. Ligand-specific dynamics of the androgen receptor at its response element in living cells.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2007. - Vol. 27, nr. 5 . - P. 1823-1843. - doi : 10.1128/MCB.01297-06 . — PMID 17189428 .
  20. ^ van Royen ME , Cunha SM , Brink MC , Mattern KA , Nigg AL , Dubbink HJ , Verschure PJ , Trapman J. , Houtsmuller AB Compartimentarea interacțiunilor proteină-proteină a receptorilor de androgeni în celulele vii.  (Engleză)  // Jurnalul de biologie celulară. - 2007. - Vol. 177, nr. 1 . - P. 63-72. - doi : 10.1083/jcb.200609178 . — PMID 17420290 .
  21. ^ Langley E. , Zhou ZX , Wilson E.M. Dovezi pentru o orientare anti-paralelă a dimerului receptorului de androgeni uman activat de ligand.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 1995. - Vol. 270, nr. 50 . - P. 29983-29990. — PMID 8530400 .
  22. Berrevoets CA , Doesburg P. , Steketee K. , Trapman J. , Brinkmann AO Interacțiuni funcționale ale regiunii centrale ale domeniului de activare AF-2 a receptorului de androgen uman cu domeniul amino-terminal și cu coactivatorul transcripțional TIF2 (factorul intermediar transcripțional 2). ).  (Engleză)  // Endocrinologie moleculară (Baltimore, Md.). - 1998. - Vol. 12, nr. 8 . - P. 1172-1183. - doi : 10.1210/mend.12.8.0153 . — PMID 9717843 .
  23. 1 2 3 Dubbink HJ , Hersmus R. , Verma CS , van der Korput HA , Berrevoets CA , van Tol J. , Ziel-van der Made AC , Brinkmann AO , Pike AC , Trapman J. Moduri de recunoaștere distincte ale FXXLF și LXXLL motive de către receptorul androgenic.  (Engleză)  // Endocrinologie moleculară (Baltimore, Md.). - 2004. - Vol. 18, nr. 9 . - P. 2132-2150. - doi : 10.1210/me.2003-0375 . — PMID 15178743 .
  24. Kaku N. , Matsuda K. , Tsujimura A. , Kawata M. Caracterizarea importului nuclear al receptorului de androgen specific domeniului în asociere cu sistemele de importin alfa/beta și Ran-guanozină 5’-trifosfat.  (engleză)  // Endocrinologie. - 2008. - Vol. 149, nr. 8 . - P. 3960-3969. - doi : 10.1210/en.2008-0137 . — PMID 18420738 .
  25. Saporita AJ , Zhang Q. , Navai N. , Dincer Z. , Hahn J. , Cai X. , Wang Z. Identificarea și caracterizarea unui semnal de export nuclear reglat de ligand în receptorul de androgen.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2003. - Vol. 278, nr. 43 . - str. 41998-42005. - doi : 10.1074/jbc.M302460200 . — PMID 12923188 .
  26. Gottlieb B. , Lombroso R. , Beitel LK , Trifiro MA Molecular pathology of the androgen receptor in masculin (in)fertility.  (Engleză)  // Biomedicina reproductivă online. - 2005. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 42-48. — PMID 15705293 .
  27. Choong CS , Wilson EM Trinucleotide se repetă în receptorul de androgeni uman: o bază moleculară pentru boală.  (engleză)  // Jurnal de endocrinologie moleculară. - 1998. - Vol. 21, nr. 3 . - P. 235-257. — PMID 9845666 .
  28. Meehan KL , Sadar M.D. Androgeni și receptori de androgeni în afecțiunile maligne de prostată și ovar.  (engleză)  // Frontiere în bioștiință: un jurnal și o bibliotecă virtuală. - 2003. - Vol. 8. - P. 780-800. — PMID 12700055 .
  29. 12 Davison S.L. , Bell R. Fiziologia androgenilor. (Engleză)  // Seminarii în medicina reproductivă. - 2006. - Vol. 24, nr. 2 . - P. 71-77. - doi : 10.1055/s-2006-939565 . PMID 16633980 .  
  30. 1 2 3 4 Proverbs-Singh T. , Feldman JL , Morris MJ , Autio KA , Traina TA Țintirea receptorului de androgeni în cancerul de prostată și de sân: câțiva agenți noi în dezvoltare.  (Engleză)  // Cancer legat de sistemul endocrin. - 2015. - Vol. 22, nr. 3 . - P. 87-106. - doi : 10.1530/ERC-14-0543 . — PMID 25722318 .
  31. Bolton EC , So AY , Chaivorapol C. , Haqq CM , Li H. , Yamamoto KR Reglarea specifică celulelor și genelor a genelor țintă primare de către receptorul androgenic.  (engleză)  // Gene și dezvoltare. - 2007. - Vol. 21, nr. 16 . - P. 2005-2017. - doi : 10.1101/gad.1564207 . — PMID 17699749 .
  32. Kemppainen JA , Langley E , Wong CI , Bobseine K , Kelce WR , Wilson EM Distinguirea agoniştilor şi antagoniştilor receptorilor de androgeni: mecanisme distincte de activare prin acetat de medroxiprogesteron şi dihidrotestosteron.  (Engleză)  // Endocrinologie moleculară (Baltimore, Md.). - 1999. - Vol. 13, nr. 3 . - P. 440-454. - doi : 10.1210/mend.13.3.0255 . — PMID 10077001 .
  33. Vlahopoulos S. , Zimmer WE , Jenster G. , Belaguli NS , Balk SP , Brinkmann AO , Lanz RB , Zoumpourlis VC , Schwartz RJ Recrutarea receptorului de androgeni prin factorul de răspuns seric facilitează exprimarea unei gene miogenice.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2005. - Vol. 280, nr. 9 . - P. 7786-7792. - doi : 10.1074/jbc.M413992200 . — PMID 15623502 .
  34. Pandini G. , Mineo R. , Frasca F. , Roberts CT Jr. , Marcelli M. , Vigneri R. , Belfiore A. Androgenii reglează în sus receptorul factorului I de creștere asemănător insulinei în celulele cancerului de prostată.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2005. - Vol. 65, nr. 5 . - P. 1849-1857. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1837 . — PMID 15753383 .
  35. Quero L. , Rozet F. , Beuzeboc P. , Hennequin C. The androgen receptor for the radiation oncologist.  (engleză)  // Cancer radiotherapie : journal de la Societe francaise de radiotherapie oncologique. - 2015. - doi : 10.1016/j.canrad.2015.02.008 . — PMID 25921704 .
  36. Epigenetica / ed. S. D. Ellis, T. Dzhenyuvein, D. Reinberg .. - M . : Technosfera, 2013. - S. 200. - 496 p. - ISBN 978-5-94836-257-1 .
  37. Sinisi A.A. , Pasquali D. , Notaro A. , Bellastella A. Diferențierea sexuală.  (engleză)  // Jurnal de investigații endocrinologice. - 2003. - Vol. 26, nr. 3 Supl . - P. 23-28. — PMID 12834017 .
  38. Ellis JA , Stebbing M. , Harrap SB Polimorfismul genei receptorului de androgeni este asociat cu chelie masculină.  (engleză)  // Jurnalul de dermatologie investigativă. - 2001. - Vol. 116, nr. 3 . - P. 452-455. - doi : 10.1046/j.1523-1747.2001.01261.x . — PMID 11231320 .
  39. Frank GR Rolul estrogenului și androgenului în fiziologia scheletului pubertal.  (Engleză)  // Oncologie medicală și pediatrică. - 2003. - Vol. 41, nr. 3 . - P. 217-221. - doi : 10.1002/mpo.10340 . — PMID 12868122 .
  40. ^ Walters KA , Simanainen U. , Handelsman DJ Perspective moleculare asupra acțiunilor androgenilor în funcția reproductivă masculină și feminină de la modelele knockout ale receptorilor de androgeni. (engleză)  // Actualizare privind reproducerea umană. - 2010. - Vol. 16, nr. 5 . - P. 543-558. - doi : 10.1093/humupd/dmq003 . PMID 20231167 .  
  41. Sinnesael M. , Claessens F. , Laurent M. , Dubois V. , Boonen S. , Deboel L. , Vanderschueren D. Receptorul androgen (AR) în osteocite este important pentru menținerea integrității scheletice masculine: dovezi ale perturbării AR vizate în osteocitele de șoarece.  (Engleză)  // Jurnalul de cercetare a oaselor și mineralelor: jurnalul oficial al Societății Americane pentru Cercetarea Osoasă și Minerală. - 2012. - Vol. 27, nr. 12 . - P. 2535-2543. - doi : 10.1002/jbmr.1713 . — PMID 22836391 .
  42. Butler MG , Manzardo AM Receptorul de androgen (AR) gena CAG a trinucleotidei lungimii de repetare asociată cu măsurile de compoziție corporală la persoanele obeze non-sindrome, non-obeze și cu sindrom Prader-Willi.  (engleză)  // Jurnal de reproducere asistată și genetică. - 2015. - doi : 10.1007/s10815-015-0484-4 . — PMID 25925349 .
  43. 1 2 Torres-Estay V. , Carreño DV , San Francisco IF , Sotomayor P. , Godoy AS , Smith GJ Receptor de androgen în celulele receptorului endotelial uman.  (engleză)  // Jurnalul de endocrinologie. - 2015. - Vol. 224, nr. 3 . - P. 131-137. - doi : 10.1530/JOE-14-0611 . — PMID 25563353 .
  44. Shatkina L. , Mink S. , Rogatsch H. , Klocker H. , Langer G. , Nestl A. , Cato AC Cochaperona Bag-1L îmbunătățește acțiunea receptorului de androgeni prin interacțiunea cu regiunea NH2-terminală a receptorului.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2003. - Vol. 23, nr. 20 . - P. 7189-7197. — PMID 14517289 .
  45. Wu K. , Katiyar S. , Witkiewicz A. , Li A. , McCue P. , Song LN , Tian L. , Jin M. , Pestell RG Teckelul factorului de soartă celulară inhibă semnalizarea receptorilor de androgeni și creșterea celulară a cancerului de prostată.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2009. - Vol. 69, nr. 8 . - P. 3347-3355. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-3821 . — PMID 19351840 .
  46. ^ Lin DY , Fang HI , Ma AH , Huang YS , Pu YS , Jenster G. , Kung HJ , Shih HM Modularea negativă a activității transcripționale a receptorilor de androgeni de către Daxx.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2004. - Vol. 24, nr. 24 . - P. 10529-10541. - doi : 10.1128/MCB.24.24.10529-10541.2004 . — PMID 15572661 .
  47. Niki T. , Takahashi-Niki K. , Taira T. , Iguchi-Ariga SM , Ariga H. DJBP: o nouă proteină de legare a DJ-1, reglează negativ receptorul de androgeni prin recrutarea complexului de histonă deacetilază, iar DJ-1 antagonizează aceasta inhibare prin abrogarea acestui complex.  (Engleză)  // Cercetare asupra cancerului molecular: MCR. - 2003. - Vol. 1, nr. 4 . - P. 247-261. — PMID 12612053 .
  48. Gaughan L. , Logan IR , Cook S. , Neal DE , Robson CN Tip60 și histone deacetilaza 1 reglează activitatea receptorului de androgeni prin modificări ale stării de acetilare a receptorului.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2002. - Vol. 277, nr. 29 . - P. 25904-25913. - doi : 10.1074/jbc.M203423200 . — PMID 11994312 .
  49. Yuan X. , Lu ML , Li T. , Balk SP SRY interacționează cu și reglează negativ activitatea transcripțională a receptorilor de androgeni.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2001. - Vol. 276, nr. 49 . - P. 46647-46654. - doi : 10.1074/jbc.M108404200 . — PMID 11585838 .
  50. ^ Yang F. , Li X. , Sharma M. , Sasaki CY , Longo DL , Lim B. , Sun Z. Linking beta-catenin to androgen-signaling pathway.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2002. - Vol. 277, nr. 13 . - P. 11336-11344. - doi : 10.1074/jbc.M111962200 . — PMID 11792709 .
  51. Nishimura K. , Ting HJ , Harada Y. , Tokizane T. , Nonomura N. , Kang HY , Chang HC , Yeh S. , Miyamoto H. , Shin M. , Aozasa K. , Okuyama A. , Chang C. Modulation a transactivării receptorului de androgeni de către gelsolină: un coreglator nou identificat al receptorului de androgeni.  (engleză)  // Cercetarea cancerului. - 2003. - Vol. 63, nr. 16 . - P. 4888-4894. — PMID 12941811 .
  52. Bai S. , He B. , Wilson EM Proteina genei antigenului melanomului MAGE-11 reglează funcția receptorului de androgeni prin modularea interacțiunii interdomenii.  (Engleză)  // Biologie moleculară și celulară. - 2005. - Vol. 25, nr. 4 . - P. 1238-1257. - doi : 10.1128/MCB.25.4.1238-1257.2005 . — PMID 15684378 .
  53. 1 2 Köhn FM , Schill WB O nouă formulare orală de undecanoat de testosteron.  (engleză)  // Jurnalul mondial de urologie. - 2003. - Vol. 21, nr. 5 . - P. 311-315. - doi : 10.1007/s00345-003-0372-x . — PMID 14579074 .
  54. Krüskemper HL , Noell G. Toxicitatea ficatului a unui nou agent anabolic: metiltrienolonă (17-alfa-metil-4,9,11-estratrien-17 beta-ol-3-onă).  (engleză)  // Steroizi. - 1966. - Vol. 8, nr. 1 . - P. 13-24. — PMID 5955468 .
  55. Chen Z. , Lan X. , Thomas-Ahner JM , Wu D. , Liu X. , Ye Z. , Wang L. , Sunkel B. , Grenade C. , Chen J. , Zynger DL , Yan PS , Huang J . , Nephew KP , Huang TH , Lin S. , Clinton SK , Li W. , Jin VX , Wang Q. Agonistul și antagonistul schimbă motivele ADN recunoscute de receptorul de androgeni uman în cancerul de prostată.  (engleză)  // Jurnalul EMBO. - 2015. - Vol. 34, nr. 4 . - P. 502-516. - doi : 10.15252/embj.201490306 . — PMID 25535248 .
  56. Bardin CW , Brown T. , Isomaa VV , Jänne OA Progestinele pot imita, inhiba și potența acțiunile androgenilor.  (engleză)  // Farmacologie și terapie. - 1983. - Vol. 23, nr. 3 . - P. 443-459. — PMID 6371845 .
  57. Raudrant D. , Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties.  (engleză)  // Droguri. - 2003. - Vol. 63, nr. 5 . - P. 463-492. — PMID 12600226 .
  58. Dalton JT , Barnette KG , Bohl CE , Hancock ML , Rodriguez D. , Dodson ST , Morton RA , Steiner MS Modulatorul selectiv al receptorilor de androgeni GTx-024 (enobosarm) îmbunătățește masa corporală slabă și funcția fizică la bărbații sănătoși în vârstă și la femeile aflate în postmenopauză. : rezultatele unui studiu de fază II dublu-orb, controlat cu placebo.  (engleză)  // Jurnal de cașexie, sarcopenie și mușchi. - 2011. - Vol. 2, nr. 3 . - P. 153-161. - doi : 10.1007/s13539-011-0034-6 . — PMID 22031847 .
  59. Basaria S. , Collins L. , Dillon EL , Orwoll K. , Storer TW , Miciek R. , Ulloor J. , Zhang A. , Eder R. , Zientek H. , Gordon G. , Kazmi S. , Sheffield-Moore M. , Bhasin S. Siguranța, farmacocinetica și efectele LGD-4033, un nou modulator oral nesteroidian, selectiv al receptorilor de androgeni, la bărbații tineri sănătoși.  (engleză)  // Reviste de gerontologie. Seria A, Științe biologice și științe medicale. - 2013. - Vol. 68, nr. 1 . - P. 87-95. - doi : 10.1093/gerona/gls078 . — PMID 22459616 .
  60. Brown TR Sindromul de insensibilitate la androgeni umani.  (engleză)  // Jurnal de andrologie. - 1995. - Vol. 16, nr. 4 . - P. 299-303. — PMID 8537246 .
  61. ^ Williams L. , Thompson LD , Seethala RR , Weinreb I. , Assaad AM , Tuluc M. , Ud Din N. , Purgina B. , Lai C. , Griffith CC , Chiosea SI Salivary duct carcinoma: the predominance of apocrine morphology , prevalența variantelor histologice și expresia receptorilor de androgeni. (engleză)  // Jurnalul american de patologie chirurgicală. - 2015. - Vol. 39, nr. 5 . - P. 705-713. - doi : 10.1097/PAS.0000000000000413 . PMID 25871467 .  
  62. Kohan-Ivani K. , Gabler F. , Selman A. , Vega M. , Romero C. Role of dihydrotestosterone (DHT) on TGF-β1 signaling pathway in epithelial ovarian cancer cells.  (engleză)  // Jurnalul de cercetare a cancerului și oncologie clinică. - 2015. - doi : 10.1007/s00432-015-1998-y . — PMID 26091707 .

Literatură

Link -uri