Reelin

Reelin

Structura celui de-al treilea domeniu repetat al reelinului. [unu]
Structuri disponibile
PDB Căutare ortolog: PDBe , RCSB
Identificatori
SimbolRELN  ; LIS2; PRO1598; RL
ID-uri externeOMIM:  600514 MGI :  103022 HomoloGene :  3699 GeneCards : RELN Gene
numărul CE3.4.21.-
Profilul expresiei ARN
Mai multe informatii
ortologii
VedereUmanMouse
Entrez564919699
AnsambluENSG00000189056ENMUSG00000042453
UniProtP78509Q60841
RefSeq (ARNm)NM_005045NM_011261
RefSeq (proteină)NP_005036NP_035391
Locus (UCSC)Chr 7:
103,11 – 103,63 Mb		Chr 5:
21,88 – 22,34 Mb
Căutați în PubMed[2][3]

Reelin este o  proteină găsită în creier și în alte țesuturi și organe ale corpului oamenilor și altor animale . Această glicoproteină îndeplinește multe funcții, dintre care cea mai importantă este reglarea migrării și poziționării celulelor stem neuronale în timpul dezvoltării fetale și postpartum timpurie, care este necesară pentru formarea normală a cortexului și a altor structuri ale creierului. În creierul adult, reelina reglează poziționarea neuronilor formați în timpul neurogenezei adulte și, de asemenea, contribuie la mecanismele de memorie și de învățare prin modularea plasticității sinaptice , îmbunătățirea și menținerea potențialării pe termen lung [2] [3] , stimulând dezvoltarea dendritelor [4] ] [5] și spinii dendritici [6] .

Numele „reelin” provine de la verbul englezesc to reel  - a învârti, a învârti, a merge cu un mers instabil. Este acest mers „întors”, neuniform, care a fost observat la șoarecii cu o lipsă determinată genetic de reelin. Deficiența acută de proteine ​​duce la întreruperea migrației neuronale. Dacă gena care codifică sinteza reelinei este complet dezactivată (genotipul homozigot), se observă inversarea straturilor cortexului cerebral. Cu genotipul heterozigot , afectarea creierului la șoareci este mai puțin vizibilă, dar seamănă cu afectarea creierului uman în tulburările psihotice [7] [8] . La oameni, lipsa determinată genetic de reelin duce la lisencefalie , retard mintal sever și epilepsie. O deficiență semnificativă de Reelin a fost observată în studiile post-mortem ale creierului persoanelor care au fost diagnosticate cu schizofrenie și tulburare bipolară în timpul vieții [9] , dar trebuie remarcate posibilele efecte ale medicamentelor [10] . Există dovezi ale unei posibile asocieri a polimorfismelor genei RELN cu schizofrenia [11] și boala Alzheimer [12] .

Istoria descoperirilor și cercetării

Studiul șoarecilor mutanți a permis oamenilor de știință să analizeze mecanismele de bază ale dezvoltării sistemului nervos central . Identificarea mutațiilor spontane la șoareci a fost preluată pentru prima dată de neurofiziologii care au studiat comportamentul motor. A fost relativ ușor să găsești șoarecii potriviți în așternut : mutanții nu s-au putut deplasa în mod normal în cușcă. Au fost găsiți mai mulți șoareci similari, numiți în funcție de natura tulburărilor motorii - reeler („învârtire”), țesător („legănare”), lurcher („rulare”), nervos („nervos”) și staggerer („ se clătina). ").

Șoarecele, numit reeler , a fost descris pentru prima dată în 1951 de geneticianul britanic Douglas Scott Falconer . [13] În anii 1960, s-a descoperit că cerebelul la acești șoareci este mult mai mic decât în ​​mod normal, iar organizarea normală a straturilor neuronale este, de asemenea, perturbată. [14] Mutația a fost de un interes deosebit pentru cercetători, după ce s-a descoperit că straturile de neuroni la șoareci se aliniază „în sens invers”: neuronii mai tineri nu au putut să depășească straturi de celule care s-au „instalat” deja la nivelul lor. [cincisprezece]

În 1994, poziția genei a fost clarificată folosind mutageneza inserțională [16] , ceea ce a făcut posibilă în 1995 detectarea genei RELN situată pe cromozomul 7q22. [17] În același an, primul anticorp monoclonal la reelin, numit CR-50, a fost creat cu succes de oamenii de știință japonezi de la Școala de Medicină Kochi . [18] Ei au observat că celulele Cajal-Retzius , a căror funcție era până atunci necunoscută, au arătat un răspuns deosebit de puternic la CR-50.

Receptorii celulari care răspund la reelin, receptorul apoE 2 (receptorul apolipoprotein E 2, apoER2) și receptorul lipoproteinelor cu densitate foarte scăzută (VLDLR), au fost descoperiți întâmplător în timpul unui experiment efectuat de Tromsdorf și colegii săi în anul 1997. [19] Mutanții utilizați în experiment, așa-numiții șoareci „knockout” lipsiți de receptorii apoER2 și VLDLR, au prezentat defecte în structura cortexului cerebral, identice cu cele ale șoarecelui cu bobinare .

Pentru a studia în continuare mecanismul căii de semnalizare a proteinei reelin și pentru a găsi celelalte elemente ale acesteia, oamenii de știință au folosit alte două tipuri de șoareci mutanți - yotari și scrambler . Acești șoareci sunt similari ca fenotip cu șoarecele reeler , dar gena RELN în sine, care codifică proteina reelin, este normală la ei. Studiile acestor mutanți au relevat anomalii ale genei DAB1 , care codifică proteina cu același nume. Șoarecii yotari păreau a fi complet lipsiți de proteina Dab1, în timp ce era dificil de detectat la șoarecii scrambler . [20] Perturbarea direcționată a genei DAB1 a produs, de asemenea, un fenotip similar cu cel al șoarecelui cu bobinare . Determinarea că DAB1 este regulatorul cheie al cascadei de semnalizare reelin a inițiat un studiu amănunțit al interacțiunilor sale intracelulare complexe.

Descoperirea unei posibile conexiuni a lui Reelin cu schizofrenia și tulburarea bipolară, boala Alzheimer și autismul și alte disfuncții, precum și perspectiva dezvăluirii mecanismelor care au condus la apariția unui creier uman organizat complex, a condus la un studiu activ al proteina și interacțiunile sale de semnalizare. La începutul celui de-al doilea deceniu după descoperirea genei RELN, numărul articolelor științifice despre reelin se ridica la sute [21] , iar în 2008 a fost publicată o colecție, numeroși autori iau în considerare diverse caracteristici structurale și funcționale ale reelinei în conditii normale si patologice. [zece]

Secreția și localizarea proteinelor

Reelin este un element secretat al matricei extracelulare . Rata de secreție a reelinei este legată de viteza de producere a acesteia și nu depinde de depolarizarea membranei. Reelina se găsește în granulele secretoare ale aparatului Golgi și este absentă din veziculele sinaptice , ceea ce este caracteristic proteinelor matricei extracelulare .

În timpul dezvoltării creierului, reelina este sintetizată în cortexul cerebral și hipocamp de către celulele Cajal-Retzius , precum și celulele Cajal și celulele Retzius . [22] Celulele producătoare de reelină din creierul prenatal și postnatal timpuriu sunt localizate predominant în zona marginală ( MZ  ) a cortexului și în stratul granular subpial  temporar ( SGL ), cel mai dezvoltat la om, [23] și în hipocamp - în stratul lacunosum-stratul molecular și stratul marginal superior al girusului dintat .

În cerebel , reelina este produsă în stratul exterior al celulelor granulare înainte ca celulele granulare să migreze în stratul interior. [24]

În general, în perioada postnatală, există o tranziție de la expresia stratificată la cea difuză a reelinei. În creierul adult, proteina este sintetizată de interneuroni corticali GABAergici care exprimă calretinina și calbindina , cum ar fi celulele Martinotti . Interneuronii GABAergici care conțin parvalbumină, cum ar fi celulele candelabra și celulele coș , nu produc niciodată reelin sau fac acest lucru foarte rar. [25] [26] În cerebelul adult, reelina este produsă de neuronii granulari glutamatergici din stratul interior. [27] Unii dintre puținii neuroni localizați în grosimea substanței albe sintetizează și reelina. [28]

În afara creierului, reelina se găsește în celulele cromafine din sânge, ficat , pituitară medie și suprarenale la mamiferele adulte . [29] În ficat, reelina a fost găsită în celulele Ito . [30] Când ficatul este deteriorat, nivelul de ARNm al proteinei crește brusc și scade după finalizarea procesului de reparare. [31]

În ochi , reelina este produsă în stratul de celule ganglionare al retinei și în stratul endotelial al corneei . [32] Ca și în ficat, expresia proteinelor este crescută odată cu leziunea.

Reelina este produsă și de odontoblaste , celule situate la periferia pulpei dentare . Proteina se găsește aici atât în ​​timpul odontogenezei , cât și în dintele adult . [33] După cum sugerează unii autori, odontoblastele sunt celule senzoriale capabile să transmită semnale de durere către terminațiile nervoase. [34] Conform ipotezei lor, reelina joacă un rol în acest proces, [10] deoarece poate facilita stabilirea contactului între odontoblaste și terminalele nervoase. [35]

Structura proteinei

Reelin este format din 3461 de aminoacizi și are o greutate moleculară relativă de 388 kDa . Gena RELN de șoarece are 65 de exoni care se întind pe aproximativ 450 kb . [37] Exonii N-terminali sunt separați de introni mari, restul sunt localizați mai aproape unul de celălalt. Un exon, care codifică doar doi aminoacizi în apropierea capătului C-terminal, este supus splicing-ului alternativ, dar nu este clar cum afectează acest lucru funcția proteinei. [10] Două situsuri majore de inițiere a transcripției și două situsuri de poliadenilare au fost identificate în structura genei . [37]

Molecula de proteină începe cu o peptidă semnal de 27 de aminoacizi. Aceasta este urmată de o regiune similară ca structură cu proteina F-spondină a matricei extracelulare (marcată ca SP în schemă , resturile de aminoacizi 28-190). Apoi există o secțiune unică pentru reelin (segmentul H din diagramă), după care urmează 8 secțiuni cu o structură similară la rând, așa-numitele „reelin repetă” , fiecare având aproximativ 350 de aminoacizi lungime. În centrul fiecărei repetări se află o incluziune asemănătoare EGF care împarte repetarea în două sub-repetări, A și B , a căror structură are puține în comun. În ciuda separării, aceste sub-repetări sunt în contact unele cu altele, ceea ce face ca structura generală a bobinei să fie compactă. [38] Ultima este o regiune scurtă lungă de 32 de aminoacizi, bogată în reziduuri bazice ( English C-Terminal Region, CTR ; marcată cu semnul plus în diagramă). Această regiune este foarte conservată evolutiv: este 100% identică la toate mamiferele cu o structură stabilită a genei RELN. Anterior, s-a crezut că acest loc este necesar pentru eliberarea proteinei din celulă, deoarece secreția de reelină este afectată la șoarecele reeler din subtipul Orleans, care produce o proteină incompletă - fără o parte din a 8-a repetare și fără CTR. S-a constatat că secreția este afectată în primul rând din cauza unei tăieturi de proteine ​​în mijlocul oricăreia dintre repetări, iar o tăietură CTR pură duce doar la o scădere a secreției. [39] 

În organism, reelinul este supus procesării și este împărțit în trei părți. Pozițiile de separare sunt aproximativ între reelinurile 2 și 3 și între repetările 6 și 7 (marcate cu săgeți în diagramă). [40] Scindarea reelinei nu reduce activitatea acesteia; dimpotrivă, poate fi necesară pentru o corticogeneză adecvată. [41] Construcțiile formate din segmentele centrale ale proteinei (repetările 3-6) se leagă eficient de receptorii lipoproteici, provoacă fosforilarea ulterioară a DAB1 și promovează dezvoltarea plăcii corticale în același mod ca întreaga proteină. [42]

Epitopii de reelin care interacționează cu anticorpii 142, G-10, CR-50, 12 și 14 sunt de asemenea marcați în schemă.

Funcțiile proteinelor și mecanismul de acțiune

Cel mai important rol propus al reelinei este participarea la reglarea construcției corecte a straturilor cerebrale, poziționarea celulelor și formarea conexiunilor în perioada prenatală de dezvoltare. Cu toate acestea, proteina este implicată în multe alte procese, care nu au fost încă studiate.

Funcții proteice

Identificarea tuturor funcțiilor proteinelor este complicată de presupusa diversitate a rolurilor sale și de distribuția largă în organism. Este posibilă împărțirea condiționată a sferelor de acțiune ale proteinei în funcție de doi indicatori - temporal (etapa de dezvoltare a organismului) și spațial (localizare în organism).

În stadiile incipiente ale dezvoltării , expresia reelinei se găsește tranzitoriu în multe organe în curs de dezvoltare din afara sistemului nervos central , dispărând după ce formarea lor este finalizată. Rolul proteinei în aceste procese nu a fost studiat în mod adecvat, deoarece întreruperea producției de reelin la șoarecii mutanți knockout nu duce la patologii evidente ale acestor organe. Într-un organism adult, prezența reelinei este observată într-un număr mai mic de organe, iar o creștere a activității proteinelor este adesea observată atunci când un organ este deteriorat. [31] [32] Funcția exactă a reelinei în aceste cazuri continuă să fie obiectul cercetării științifice.

Rolul reelinei în dezvoltarea timpurie a sistemului nervos a fost studiat mai profund. Proteina promovează diferențierea și orientarea fibrelor gliei radiale de-a lungul cărora migrează neuroblastele . [46] Poziția stratului de celule producătoare de reelină joacă un rol important, deoarece glia radială își orientează fibrele în direcția unei concentrații mai mari de reelin. [45] Al doilea proces în dezvoltarea creierului, în funcție de prezența reelinei, este corticogeneza , în special, divizarea preplatei ( ing.  preplate ) în zona marginală și subplată și așezarea spațiului dintre ele. - placa corticală - cu cinci straturi orizontale de neuroni în ordine „inversă”. Ordinea inversă de stratificare a plăcii corticale, în care neuroblastele mai tinere depășesc rândurile de celule deja stabilite și își construiesc stratul deasupra, distinge creierul mamiferelor de creierul reptilelor mai vechi din punct de vedere evolutiv , în care straturile se aliniază „din exterior în interior. ". În absența reelinei, straturile corticale ale șoarecelui mutant reeler se aliniază, de asemenea, din exterior în interior, celulele mai tinere incapabile să depășească straturile corticale deja create. În același timp, în spațiul situat sub pia mater, se formează așa-numita „superplată” - un strat suprapopulat în care neuronii subplacii localizați incorect, celulele Cajal-Retzius și neuronii care trebuiau să depășească subplaca și să se oprească. direct în spatele ei sunt amestecate, lăsând loc de sus pentru următoarele straturi.

Nu există un consens cu privire la rolul reelinului în stratificarea corectă. Sugestia inițială conform căreia proteina servește drept semnal de oprire pentru migrarea celulelor este susținută de capacitatea sa de a provoca deconectarea neuronală, [47] rolul său în crearea unui strat uniform de celule granulare în girusul dentat al hipocampului și, de asemenea, de faptul că că neuroblastele migratoare evită invadarea zonelor, saturate cu reelin. Cu toate acestea, datele că corticogeneza normală este restabilită indiferent de poziția stratului de celule producătoare de reelină în experimente pe șoareci [48] , precum și lipsa dovezilor experimentale privind efectul proteinei asupra conurilor de creștere și a proceselor de conducere. de neuroni, a dat naștere la ipoteze suplimentare . Potrivit unuia dintre ei, reelina crește sensibilitatea celulelor la un semnal pozițional încă nedescoperit.

Rolul reelinei în dezvoltarea măduvei spinării este investigat, un studiu observând că poziția și concentrația reelinei afectează migrarea neuronilor preganglionari simpatici. [49]

Rolul reelinei în sistemul nervos adult este asociat cu cele două locuri cele mai active ale neurogenezei din creierul adultului, zona subventriculară și girusul dentat. Lanțurile de neuroblaste care efectuează migrarea tangențială de-a lungul tractului de migrație rostrală (RMT) din zona subventriculară la bulbul olfactiv din creierul unor specii de animale se descompun în celule individuale sub influența reelinei. Aceste celule dobândesc capacitatea de a depăși straturile deja existente de neuroni și de a efectua migrarea radială de-a lungul fibrelor gliale. Există dovezi că în RMT în sine, ambii receptori reelin sunt afectați nu de reelin [51] ci de un alt ligand, probabil trombospondina 1 . [43] În girusul dentat , reelina este responsabilă pentru menținerea unui strat compact de celule granulare , umplut constant cu noi neuroni care își au originea în zona subgranulară . [52]

Reelina la adulți continuă să fie secretată de interneuronii corticali GABAergici care provin din tuberculul ganglion medial . Reelina pe care o eliberează îmbunătățește plasticitatea sinaptică și potențarea pe termen lung [ 3] prin interacțiunea cu receptorii ApoER2 și VLDLR.

Potrivit cercetătorilor francezi [53] , reelina poate fi implicată în modificări legate de vârstă în compoziția receptorului NMDA , crescând mobilitatea receptorilor care conțin subunitatea NR2B și reducând astfel timpul de rezidență al acestora în sinapsă. [54] [55] Potrivit acestora, acest lucru contribuie la „comutatorul NR2B->NR2A” ( ing.  NR2B-NR2A switch ) remarcat [56] în dezvoltarea creierului postnatală. În 2009, ei au sugerat, pe baza unui nou studiu, că în hipocampul adult , secreția constantă de reelin este, de asemenea, necesară pentru a menține numărul de receptori NMDA care conțin NR2B la un nivel scăzut. [cincizeci]

Semnificația evolutivă a reelinului

Se presupune că interacțiunile de semnalizare Reelin-DAB1 au jucat un rol cheie în evoluția arhitecturii cortexului cerebral, care a trecut de la un cortex cu un singur strat asemănător reptilianului în progenitorul evolutiv comun al amnioților la un cortex cu mai multe straturi în mamifere moderne . [57] Studiile diferitelor specii au arătat că la trecerea la un cortex mai complex, intensitatea expresiei reelinei crește, atingând un maxim la om, la care, de altfel, s-a remarcat o complicație semnificativă a plexului axonal al celulelor Cajal-Retzius. . [58] Reelina este prezentă în telencefalul tuturor vertebratelor studiate în prezent, cu toate acestea, natura exprimării variază semnificativ: nu au fost găsite celule Cajal-Retzius la peștii D. rerio , iar reelina este secretată de alți neuroni. [59] [60] Amfibienii nu au, de asemenea, un strat pronunțat de celule Cajal-Retzius , în care migrația radială este, de asemenea, extrem de slab exprimată. [59]

Odată cu complicația cortexului și dezvoltarea circumvoluțiilor, rolul migrației neuronale de-a lungul fibrelor gliei radiale este în creștere și aici, după cum se crede, apariția unui strat distinct de celule producătoare de reelină a jucat un rol evolutiv important. . [45] Datele contradictorii cu privire la importanța acestui strat [48] sunt explicate de unii cercetători fie prin prezența unui mecanism de poziționare mai subtil care interacționează cu sau se opune cascadei reeline [48] , fie prin redundanța producției distribuite de reelin în creierul de șoarece [61] spre deosebire de o sinteză mai localizată la om. [23]

În celulele Cajal-Retzius, dintre care marea majoritate dispar în momentul nașterii, gena HAR1 este exprimată simultan cu reelina , a cărei structură la om este cea mai diferită de cea a cimpanzeilor ; aceasta este cea mai „accelerată evolutiv” genă din așa-numita. zone de dezvoltare accelerată la om ( English  Human Accelerated Regions, HARs ). [62] Evoluția căii de semnalizare reelin continuă: un studiu din 2007 a observat o schimbare evolutivă recentă a genei DAB1 care s-a răspândit în populația chineză , dar nu a afectat restul. [63] [64]

Mecanism de acțiune

S-a demonstrat că Reelin acționează asupra receptorilor VLDLR și ApoER2 . Regiunea N-terminală a reelinei se leagă de integrina alfa-3 - beta - 1 . [67] De asemenea, a fost sugerat un efect asupra receptorilor neuronali legați de cadherină (receptori CNR ), [68] dar acesta din urmă a fost pus sub semnul întrebării. [42] Segmentele intracelulare ale receptorilor VLDLR și ApoER2 induc fosforilarea proteinei adaptoare citoplasmatice DAB1 de către două kinaze din familia src , Src [69] și Fyn . [70] 

Probabil, DAB1 fosforilat stimulează rearanjarea citoscheletului de actină al celulei și modifică saturația suprafeței celulei cu receptori alfa-3-beta-1-integrină, ceea ce reduce forța de aderență a neuronului migrator la fibrele gliale radiale . Un studiu concluzionează că prezența receptorilor de integrină beta-1 , nu pe neuroblastele în mișcare, ci în principal pe celulele gliale, este importantă pentru stratificarea adecvată. [71] Glia radială , conform unui studiu, conține la fel de mulți receptori ApoER2 ca și neuroni, dar de zece ori mai puțini receptori VLDLR. [46]

Fosforilarea DAB1 după un timp determină ubiquitinarea acestuia și degradarea ulterioară [72] , prin urmare, cu lipsa reelinei, concentrația acestuia crește; un astfel de feedback negativ poate juca un rol important în construirea straturilor corticale. [73] Sub influența a doi anticorpi care recunosc principalii receptori, DAB1 este fosforilat, dar nu există o scădere ulterioară a concentrației sale și corectarea fenotipului reeler , ceea ce poate indica transmiterea unei părți a semnalului în plus față de DAB1. . [42]

Segmentul intracelular al VLDLR leagă, de asemenea, proteina LIS1 , cunoscută pentru rolul său în dezvoltarea lisencefaliei . [65] Urmărirea căilor de migrare sugerează că VLDLR mediază execuția semnalului de oprire, iar ApoER2 este vital pentru migrarea neuronilor neocorticali născuți târziu . [74]

Îmbunătățirea dendritogenezei indusă de Reelin este mediată de kinazele familiei Src și depinde de expresia Crk și CrkL , în concordanță cu rapoartele timpurii ale interacțiunilor acestor regulatori cu DAB1 fosforilat cu tirozină într-un studiu [5] . [75] Mai mult, într-un studiu care a folosit recombinarea Cre-LoxP , expresia neuronală Crk și CrkL a indus un fenotip reeler la șoareci , sugerând că aceste proteine ​​adaptoare sunt situate între DAB1 și Akt în lanțul de semnalizare reelin. [76]

S-a demonstrat că cascada de semnalizare a reelinei activează cascada receptorului transmembranar Notch-1 într-un mod necunoscut , ceea ce duce la inducerea exprimării proteinei de legare a lipidelor cerebrale FABP7 și la tranziția celulelor progenitoare neuronale la fenotipul gliei radiale . . [66]

S-a demonstrat că moleculele de reelin se adună în oligomeri care sunt necesari pentru fosforilarea eficientă a DAB1. [77] [78] Mai mult, cei doi receptori principali de reelin sunt, de asemenea, capabili să formeze clustere, [79] și acest proces poate fi important pentru transducția semnalului, deoarece duce la asocierea DAB1 în dimeri sau oligomeri, care activează lanțul. chiar şi în absenţa reelinului. [79]

Pe de altă parte, reelina este, de asemenea, o serin protează , având capacitatea de a degrada proteinele prin scindarea legăturilor peptidice dintre aminoacizii lor constituenți , [80] care poate juca un rol în reglarea cuplării și migrării neuronale.

După cum se arată într-o lucrare, corticogeneza corectă are loc numai atunci când reelina este fragmentată în fragmente, realizată de metaloproteinaze neidentificate , care sunt secretate de neuronii embrionari [41] și, posibil, cu participarea unor mecanisme și mai puțin cunoscute de proteoliză. [81] După cum era de așteptat, reelina de lungime completă se agață de fibrele matricei extracelulare, iar proteinazele permit eliberarea unei părți centrale importante a proteinei. [41] Este posibil ca partea centrală, pătrunzând în straturile profunde, să favorizeze migrarea neuroblastelor într-o mai mare măsură, iar apropiindu-se de stratul superior, celulele să oprească migrarea ulterioară fie din cauza unei concentrații totale crescute de reelin, fie datorită faptului că că moleculele și homodimerii săi de dimensiune completă fixați în matrice acționează diferit față de fragmentele centrale. [zece]

Ca și alte proteine ​​din superfamilia receptorilor de lipoproteine, VLDLR și ApoER2 conțin în structura lor așa-numitele domenii de internalizare  - motive NPxY , care permit captarea liganzilor, inclusiv reelina, și endocitoza acestora . Potrivit unui studiu, după endocitoza reelinei, regiunea sa N-terminală poate fi secretată din nou de celulă. [82] Acest fragment proteic, conform unui alt studiu, poate preveni creșterea excesivă a dendritelor apicale ale neuronilor piramidali din stratul II/III prin activarea unui lanț de semnal care nu este asociat cu principalii receptori reelin. [83]

Potrivit unui grup de cercetători, activarea cascadei reeline duce la fosforilarea proteinei intracelulare cofilin-1 la poziția ser3, ceea ce poate duce la stabilizarea citoscheletului de actină și poate opri creșterea excrescentelor neuronale în timpul neuromigrației. [84] [85] [86]

Potențare crescută pe termen lung

Îmbunătățirea potenței pe termen lung indusă de reelină apare atunci când ApoER2 interacționează cu receptorul de glutamat NMDA . Pentru această interacțiune, sa demonstrat că receptorul ApoER2 necesită un domeniu intracelular codificat de exonul 19. Prezența exonului 19 depinde de splicing alternativă a genei; expresia ApoER2 cu exonul 19 la șoareci crește odată cu creșterea activității (veghere, mâncare). [87] Un studiu a arătat că atunci când este necesară memoria , expresia reelinei în hipocamp crește rapid sub influența demetilazelor . [88]

Interacțiune cu Cdk5

Kinaza 5 dependentă de ciclină (Cdk5), un regulator important al neuromigrației și al poziționării neuronale, interacționează cu lanțul de semnalizare reelin [10] :capitolul 9 prin fosforilarea adaptorului DAB1 . [89] [90] [91] De asemenea, fosforilează mai multe ținte moleculare mediate de reelină, cum ar fi Tau , [ 92] activate de reelin prin dezactivarea GSK3beta [93] și Nudel , [94] asociate cu Lis1 , una dintre ținte ale DAB1 . Creșterea LTP indusă în mod normal de reelin în feliile de hipocamp nu are loc cu knockout de p35 , un activator major Cdk5, într-un studiu. [95] De asemenea, knockout- urile duble ale p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR sunt asociate cu defecte de neuromigrare îmbunătățite [95] [96] , ceea ce indică funcționarea paralelă a reelin->ApoER2/VLDLR-> Lanțul DAB1 cu p35/p39->Cdk5 în construcția corectă a straturilor în timpul dezvoltării creierului.

Rolul în boli

Lisencefalie

Au fost identificate două mutații separate ale genei RELN, ceea ce duce la o formă autosomal recesivă de lisencefalie cu hipoplazie cerebeloasă. [97] [98] Mutațiile perturbă îmbinarea cADN -ului reelinei și provoacă sindromul Norman-Roberts . Nivelul reelinei scade, uneori prezența proteinei nu poate fi stabilită. Fenotipul pacienților se caracterizează prin hipotonie , ataxie , dezvoltare fizică întârziată, incapacitatea de a menține echilibrul în timp ce stau neajutorat și retard mintal sever cu o capacitate redusă sau deloc de a comunica verbal. Au fost observate, de asemenea, convulsii si limfedem congenital . În 2007, a fost descrisă o nouă translocare cromozomială echilibrată homozigotă care perturbă structura genei și este asociată cu căsătoriile consanguine . [99]

Schizofrenie

S-a observat pentru prima dată o scădere a expresiei reelinei și ARNm a acesteia în țesuturile cerebrale ale pacienților cu schizofrenie, ajungând la 50% în unele zone și însoțită de o scădere a concentrației enzimei glutamat decarboxilază-67 (GAD67). în 1998 [100] și în 2000. [101] Aceste constatări au fost ulterior confirmate independent în studii post-mortem ale hipocampului , [102] ganglionii bazali , [103] cerebelului [104] și alte zone ale creierului la pacienții cu schizofrenie. [9] [105] [106] [107] În 2001, țesuturile prefrontale de la pacienții schizofrenici, furnizate de Consorțiul de Neuropatologie al Fundației Stanley, au fost examinate în 14 laboratoare diferite. După analiza multivariată a datelor obținute, scăderea nivelurilor de ARNm reelin a fost numită abaterea cea mai semnificativă statistic . [108]

Conform ipotezei epigenetice a fiziopatologiei schizofreniei (autori DRGrayson, A.Guidotti, E.Costa ), [109] [110] , se crede că hipermetilarea promotorului genei RELN [111] [112] este cauza nivel redus de reelin, [111] [112] deși hipermetilarea nu a fost confirmată în două studii. [113] [114] Hipermetilarea ADN-ului în schizofrenie poate fi responsabilă pentru exacerbarea simptomelor la 60-70% dintre pacienți după administrarea de metionină . [115] [116] [117] [118] Inhibitorii de metilare, precum și inhibitorii histon deacetilazei , cum ar fi acidul valproic , cresc nivelurile de ARNm reelin, [119] [120] [121] în timp ce L-metionina reduce expresia fenotipică a veveriței. [122] Un studiu din 2007 a constatat niveluri crescute de histon deacetilază HDAC1 în hipocampul pacienților cu schizofrenie. [123] Histone deacetilazele reprimă complexele promotoare ale genelor . S-a demonstrat la modelele de șoarece că hiperacetilarea histonelor conduce la demetilarea atât a promotorilor reelinei, cât și a promotorilor GAD67. [124]

Pacienții cu schizofrenie au arătat, de asemenea, o creștere a nivelului intracelular al enzimei de metilare ADN metiltransferaza 1 în interneuronii GABAergici producători de reelină, care nu sa extins la neuronii piramidali din apropiere . [125] [126] Gradul de supraexpresie a DNMT1 este diferit în diferite straturi ale cortexului cerebral al pacienților și se corelează cu o scădere a nivelurilor de reelin și GAD67 . [127] Utilizarea inhibitorilor DNMT1 la animalele experimentale duce la o creștere a expresiei reelinei și GAD67, [128] și efectul atât al inhibitorilor DNMT, cât și al HDAC asupra celulelor progenitoare neuronale activează ambele gene. [129] Conform unui studiu, concentrația de S-adenozil-metionină în cortexul prefrontal al pacienților cu schizofrenie și tulburare bipolară este dublată. [130] S-adenozil-metionina este un donor de grupare metil necesar pentru funcționarea metiltransferazelor ADN. Astfel, este foarte probabil un efect epigenetic al creșterii DNMT1 asupra nivelurilor reelinei, dar motivele creșterii DNMT1 în schizofrenie sunt încă necunoscute.

Efectele epigenetice ale antipsihoticelor sunt în curs de evaluare: de exemplu, un studiu [131] a arătat că clozapina și sulpirida , dar nu haloperidolul și olanzapina , activează demetilarea promotorilor RELN și GAD67.

Nivelurile sanguine ale reelinei și ale izoformelor sale la pacienții cu schizofrenie și alte boli psihotice diferă de cele normale, potrivit unui studiu. [132]

Dovezile că gripa în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină duce la un risc crescut de schizofrenie la făt se corelează cu rezultatele unui studiu efectuat pe șoareci gestante infectate cu virusul gripal uman în a noua zi de sarcină [133] sau supuse activării artificiale a sistem imunitar. [134] Producția de reelină de către celulele Cajal-Retzius în creierul șoarecilor nou-născuți este redusă semnificativ, în ciuda sintezei normale a proteinei calretinină și a enzimei nNOS de către aceleași celule .

Dezactivarea factorului de transcripție NPAS3 , a cărui structură a fost perturbată la două rude cu schizofrenie [135] , și proteina similară structural NPAS1 la șoarecii knockout duce la o scădere a nivelului de reelin. [136] Mecanismul de acțiune al NPAS1 și NPAS3 asupra nivelurilor de reelin este necunoscut. Un knockout la șoarece pentru gena MTHFR asociată schizofreniei arată o scădere a nivelurilor de reelin în cerebel . [137]

Regiunea cromozomială 7q22, în care se află gena RELN, este asociată cu dezvoltarea schizofreniei. [138] La membrii familiilor nucleare ale pacienților cu schizofrenie s-a găsit o asociere de variante alelice ale genei cu indicatori de memorie, memorie de lucru verbală și vizuală și funcții executive . [138] Asocierea memoriei de lucru cu una dintre alele a fost ulterior replicată . [139] Un studiu mare cu mai multe populații a raportat o asociere a polimorfismului nucleotidic unic rs7341475 al genei RELN cu riscul de schizofrenie la femei , dar nu și la bărbați. [140] Conform studiului, riscul de a dezvolta boala la proprietarii acestui polimorfism comun este crescut de 1,4 ori. Într-un studiu pe 25 de pacienți care au utilizat RMN, a fost observată o asociere a polimorfismului genei RELN Val997Leu cu o creștere a dimensiunii ventriculilor drept și stâng ai creierului. [141]

Potrivit unui studiu, pacienții netratați au o expresie redusă a receptorului reelin VLDLR în limfocitele periferice . [142] După șase luni de terapie, expresia crește. Potrivit cercetătorilor, nivelul de expresie al VLDLR poate servi ca un biomarker periferic de încredere al bolii.

Având în vedere rolul proteinei în dendritogeneză [4] [5] , s-a sugerat că scăderea semnificativă localizată a numărului de coloane dendritice observată în schizofrenie [143] [144] poate fi asociată cu deficitul de reelin. [145] [146]

Gena care codifică subunitatea NMDAr a NR2B , a cărei mobilitate este afectată de reelin în timpul schimbării legate de vârstă în configurația receptorului NMDA, [55] este unul dintre cei mai stabili candidați dintre genele posibile de risc pentru schizofrenie conform totalității. de studii genetice [147] . De asemenea, RELN și NR2B sunt unite prin faptul că ambele gene au un „element T” în structura lor și, prin urmare, sunt supuse reglementării de către factorul de transcripție TBR1 . [148]

Șoarecii reeler heterozigoți, haploinsuficienți pentru gena RELN, prezintă o serie de anomalii neurochimice și comportamentale tipice schizofreniei și tulburării bipolare, [7] [8] dar aceste proprietăți sunt considerate insuficiente pentru a folosi acești șoareci ca model genetic de schizofrenie. [149]

Tulburare afectivă bipolară

O scădere a expresiei reelinei și a enzimei GAD67 , împreună cu o creștere a expresiei DNMT1 observată în schizofrenie, este caracteristică doar pentru forma psihotică a tulburării bipolare. [101] Un studiu sugerează că în tulburarea psihotică bipolară, spre deosebire de schizofrenie, aceste tulburări complexe se găsesc în cortex, dar nu implică structuri profunde ale creierului. În neuronii GABAergici ai ganglionilor bazali ai pacienților, nu a existat o creștere a nivelului de DNMT1 și suprimarea epigenetică concomitentă a expresiei reelinei și GAD67. [103]

În forma depresivă non-psihotică a tulburării bipolare, nu există nicio scădere a nivelului de reelin, ceea ce poate indica o relație specifică între tulburare și psihoză .

În 2009, analiza genetică a furnizat dovezi preliminare care necesită replicare că variația genei RELN ( SNP rs362719 ) [150] este asociată cu predispoziția la tulburarea bipolară la femei .

Epilepsia lobului temporal : dispersia celulelor granulare

O patologie cerebrală caracteristică în epilepsia lobului temporal este dispersia celulelor granulare în hipocamp . Dispersia apare, conform diverselor estimări, la 45%-73% dintre pacienți. Severitatea acestei patologii este direct legată de deficiența reelinei [151] [152] [153] și, conform unui mic studiu, se corelează cu hipermetilarea promotorului genei RELN. [154] Într-un model de șoarece de epilepsie a lobului temporal medial, crizele prelungite au ca rezultat pierderea interneuronilor producători de reelină și poziționarea greșită ulterioară a celulelor granulare din gyrus neonatal . O concentrație redusă de reelin nu permite lanțurilor de neuroblaste migratoare să se separe în timp și să oprească migrarea. [155] Mai mult, într-un studiu care a folosit un model de epilepsie de șoarece kainat , furnizarea exogenă de reelin la hipocamp a redus semnificativ dispersia celulelor granulare. [156]

Boala Alzheimer

Potrivit unui studiu, în boala Alzheimer, modelul de exprimare a reelinei și glicozilare este modificat. În cortexul cerebral al pacienților, nivelul de reelin este crescut cu 40%, în timp ce nivelul cerebelos de reelin rămâne normal. [157] Prezența reelinei a fost observată anterior în plăcile de beta-amiloid la șoarecii transgenici care servesc ca model al bolii Alzheimer. [158] Un studiu genetic din 2008 sugerează o asociere a genei RELN cu boala Alzheimer; efectul variantelor de gene a fost mai pronunțat la femei. [12] În boala Alzheimer, a fost observată o reducere semnificativă a numărului de celule Cajal-Retzius din primul strat al cortexului. [159] [160] S-a demonstrat că Reelin interacționează cu precursorul beta-amiloidului [ 161] și, într-un studiu in vitro, inhibă suprimarea indusă de beta-amiloid a activității receptorului NMDA . [162] Unii autori sugerează că calea de semnalizare reelin leagă boala Alzheimer cu schizofrenia. [163] Conform unui studiu, Reelin contracarează scăderea activității receptorului NMDA cauzată de beta-amiloid . [164]

Autism

Datele despre asocierea lui Reelin cu autismul sunt contradictorii. Trei studii nu au găsit o astfel de asociere, [165] [166] [167] două studii au găsit un efect presupus al genei RELN. [168] [169] Un studiu post- mortem a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor de reelin în cortexul cerebelos la cinci persoane cu autism . [170] Un studiu din 2002 a observat o scădere semnificativă a nivelurilor sanguine de reelin atât la pacienții cu autism, cât și la rudele acestora. [171]

Tumori maligne

În celulele tumorale maligne, modelele de metilare a ADN- ului sunt adesea perturbate. Potrivit unui studiu, în cancerul pancreatic , expresia genei RELN și a altor componente ale căii de semnalizare a reelinei este suprimată, iar ciotul artificial al căii de semnalizare a reelinei în celulele canceroase le crește mobilitatea, invazivitatea și tendința de a forma colonii. . [172] Pe ​​de altă parte, în celulele canceroase de prostată , expresia reelinei, dimpotrivă, este crescută și se corelează cu gradul de agresivitate tumorală conform scorului Gleason . [173] Expresia reelinei este crescută și în celulele retinoblastomului . [174]

Alte state

Un studiu a observat o asociere a genei RELN cu otoscleroza . [175] Conform unui studiu genetic statistic din 2007 , expresia RELN și DAB1 este suprareglată în creierul șoarecilor rezistenți la malarie în comparație cu șoarecii susceptibili. Autorii studiului au sugerat că lanțul de semnalizare reelin este capabil să exercite un efect protector. [176]

Un grup de cercetători a raportat în 2009 că rozătoarele și primatele dezvoltă depozite de reelin asemănătoare amiloidului în creierul lor pe măsură ce îmbătrânesc. [177] [178]

Reglarea expresiei reelinului

Pe lângă numărul total de celule producătoare de reelină, mulți factori influențează expresia proteinelor. La nivel epigenetic , factorul de transcripție TBR1 reglează expresia RELN și a altor gene care au un „element T” în structura lor. [148] O dietă bogată în metionină poate activa mecanismele epigenetice de suprimare a expresiei. Se studiază și rolul comportamentului și al comunicării: de exemplu, s-a observat o corelație între îngrijirea maternă ( îngrijirea ) la șobolani și nivelul reelinei atât în ​​hipocamp [180] , cât și în cortexul cerebral al puilor. [179] Șobolanii izolați social prezintă niveluri reduse de reelin în creier și inhibarea prepulsului afectată până în ziua 80, sugerând importanța critică a interacțiunilor sociale în stabilirea unei hărți normale de conectivitate în cortexul prefrontal în curs de dezvoltare. [181] Un studiu a observat o scădere semnificativă a nivelului de reelin în hipocampus la șoareci tratați cu corticosteron pentru o lungă perioadă de timp : [182] expunerea excesivă la glucocorticoizi la hipocamp este unul dintre mecanismele ipotetice ale tulburărilor depresive . Un mic studiu post-mortem a observat o metilare crescută a genei RELN în cortexul cerebral la indivizii sănătoși mintal care au trecut de pubertate , comparativ cu cei care nu au intrat încă în pubertate. [183] ​​Potrivit unui studiu, injectarea de triiodotironină a crescut expresia reelinei și BDNF în hipocampul șobolanilor . [184]

Medicamente psihotrope

Evaluarea efectelor medicamentelor este importantă, deoarece nivelurile de reelin sunt de obicei măsurate post-mortem la pacienții aflați sub tratament pe termen lung. Se speră că agenții de activare a demetilării, cum ar fi clozapina, sulpirida [131] și acidul valproic vor fi capabili să amelioreze simptomele, dar alte studii sugerează că substanțele psihotrope pot reduce expresia proteinelor și datele privind metilarea promotorului din unele publicații nu sunt în concordanță cu date de expresie în altele, ceea ce indică necesitatea unui studiu suplimentar al mecanismelor asociate cu reelin și GAD67 .

De exemplu, Fatemi et al. s-a făcut o evaluare a efectului medicamentelor psihotrope asupra expresiei ARNm și proteinei reeline în cortexul frontal al șobolanilor (citat din capitolul 22 al colecției, p. 328 [10] ):

Clozapină fluoxetină Haloperidol Litiu Olanzapină Acidul valproic
Realin: proteină ↓ fara schimbare ↓ ↓ ↑ fara schimbare
ARNm ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↓

În 2009, Fatemi et al. a publicat rezultatele unor studii extinse, în timpul cărora, pe lângă reelină, expresia moleculelor care participă la lanțul reelin ( VLDLR , DAB1 , GSK3beta ), precum și enzimele GAD65 și GAD67 , a fost analizată sub influența acelorași medicamente. . [185]

Cărți și monografii pe această temă

Articole de recenzie

  1. Rolul proceselor de metilare în etiologia și patogeneza schizofreniei  (link inaccesibil) AV Naumov Yu. E. Razvodovsky; Jurnal de Neurologie și Psihiatrie. S. S. Korsakova 8/2009
  2. Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) Progrese recente în înțelegerea rolului Reelin în migrația neuronală radială, cu accent special pe gyrusul dentat. Eur J Neurosci. 23(4):901-9. revizuire. PMID 16519655 ( text integral open source  ) - „Progresul recent în înțelegerea rolului jucat de proteina Reelin în migrația radială neuronală. O analiză specială a rolului proteinelor în girusul dentat. Revizuieste articolul.
  3. Rolul reelinului în autism, recenzie 2009: Kelemenova S., Ostatnikova D. Neuroendocrine pathways alterated in autism. Rolul special al reelinului   // Neuro Endocrinol Lett : jurnal. - 2009. - octombrie ( vol. 30 , nr. 4 ). — PMID 20010491 .

Link -uri

Note

  1. ↑ PDB 2ddu ; Nogi T., Yasui N., Hattori M., Iwasaki K., Takagi J. Structure of a signaling-competent reelin fragment discovered by X-ray crystallography and electron tomography  (engleză)  // EMBO J. : jurnal. - 2006. - august ( vol. 25 , nr. 15 ). - P. 3675-3683 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601240 . — PMID 16858396 .
  2. ↑ Weeber EJ , Beffert U. , Jones C. , Christian JM , Forster E. , Sweatt JD , Herz J. Reelin și receptorii ApoE cooperează pentru a îmbunătăți plasticitatea sinaptică și învățarea hipocampului.  (Engleză)  // Jurnalul de chimie biologică. - 2002. - 18 octombrie ( vol. 277 , nr. 42 ). - P. 39944-39952 . - doi : 10.1074/jbc.M205147200 . — PMID 12167620 .
  3. ↑ 1 2 3 D'Arcangelo G. Apoer2: un receptor reelin de reținut.  (engleză)  // Neuron. - 2005. - 18 august ( vol. 47 , nr. 4 ). - P. 471-473 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.08.001 . — PMID 16102527 . articol cu ​​acces deschis în text integral  (link indisponibil  )
  4. ↑ 1 2 Niu S. , Renfro A. , Quattrocchi CC , Sheldon M. , D'Arcangelo G. Reelin promovează dezvoltarea dendritei hipocampice prin calea VLDLR/ApoER2-Dab1.  (engleză)  // Neuron. - 2004. - 8 ianuarie ( vol. 41 , nr. 1 ). - P. 71-84 . — PMID 14715136 .
  5. ↑ 1 2 3 Matsuki T., Pramatarova A., Howell BW Reducerea expresiei Crk și CrkL blochează dendritogeneza indusă de reelină  //  Journal of Cell Science : jurnal. — Compania de biologi, 2008. - mai. - doi : 10.1242/jcs.027334 . — PMID 18477607 .
  6. ↑ Niu S., Yabut O., D'Arcangelo G. Calea de semnalizare Reelin promovează dezvoltarea coloanei dendritice în neuronii hipocampali  //  Jurnalul de neuroștiință: jurnalul oficial al Societății pentru Neuroscience : jurnal. - 2008. - octombrie ( vol. 28 , nr. 41 ). - P. 10339-10348 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008 . — PMID 18842893 .
  7. ↑ 1 2 Tueting P., Doueiri MS, Guidotti A., Davis JM, Costa E. Reelin down-regulation in mice and psychosis endophenotypes   // Neurosci Biobehav Rev : jurnal. - 2006. - Vol. 30 , nr. 8 . - P. 1065-1077 . - doi : 10.1016/j.neubiorev.2006.04.001 . — PMID 16769115 .
  8. ↑ 1 2 Pappas GD, Kriho V., Pesold C. Reelin în matricea extracelulară și coloanele dendritice ale cortexului și hipocampului: o comparație între șoarecii reeler de tip sălbatic și heterozigoți prin microscopie imunoelectronică  (engleză)  // J. Neurocytol. : jurnal. - 2001. - Mai ( vol. 30 , nr. 5 ). - P. 413-425 . - doi : 10.1023/A:1015017710332 . — PMID 11951052 .
  9. ↑ 1 2 Torrey EF, Barci BM, Webster MJ, Bartko JJ, Meador-Woodruff JH, Knable MB Markeri neurochimici pentru schizofrenie, tulburare bipolară și depresie majoră în creierul postmortem  (engleză)  // Biol. Psihiatrie : jurnal. - 2005. - Februarie ( vol. 57 , nr. 3 ). - P. 252-260 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2004.10.019 . — PMID 15691526 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease / ed. Hossein S. Fatemi. - Springer, 2008. - 444 p. — ISBN 978-0-387-76760-4 .
  11. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for RELN Arhivat 21 februarie 2009 la Wayback Machine , „Review of Publications on the Association of the RELN Gene with Schizophrenia”, Schizophrenia Gene Database
  12. ↑ 1 2 Seripa D., Matera MG, Franceschi M., et al . Locul RELN în boala Alzheimer  //  J. Alzheimers Dis. : jurnal. - 2008. - iulie ( vol. 14 , nr. 3 ). - P. 335-344 . — PMID 18599960 .
  13. ↑ Falconer DS (1951) 2 noi mutanți, tremurător și reeler, cu acțiuni neurologice la șoarecele de casă (mus-musculus l). Journal of Genetics 50(2): 192-201 [1] Arhivat 9 decembrie 2012.  (Engleză)
  14. ↑ Hamburgh M. (1963) Analiza efectelor de dezvoltare postnatale ale „reeler”, o mutație neurologică la șoareci. Un studiu în genetica dezvoltării. Dev biol. 19:165-85. PMID 14069672
  15. ↑ Caviness V.S. Jr. (1976) Modele de distribuție a celulelor și fibrelor în neocortexul șoarecelui mutant reeler. J Comp Neurol. 170(4):435-47. PMID 1002868
  16. ↑ Miao GG, Smeyne RJ, D'Arcangelo G., Copeland NG, Jenkins NA, Morgan JI, Curran T. Isolation of an allele of reeler by inserttional mutagenesis  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : jurnal. - 1994. - noiembrie ( vol. 91 , nr. 23 ). - P. 11050-11054 . — PMID 7972007 .
  17. ^ D'Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, Soares HD, Morgan JI, Curran T (1995) A protein related to extracellular matrix proteins deleted in mouse mutant reeler. Nature 374: 719-723. PMID 7715726
  18. ↑ Ogawa M, Miyata T, Nakajima K, Yagyu K, Seike M, Ikenaka K, Yamamoto H, Mikoshiba K. (1995) Antigenul asociat genei reeler pe neuronii Cajal-Retzius este o moleculă crucială pentru organizarea laminară a neuronilor corticali. Neuron. 14(5):899-912. PMID 7748558
  19. ↑ Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J. (1997) Reeler/Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout mouse lacking the VLDL receptor and ApoE receptor 2.Celula. 97(6):689-701. PMID 10380922
  20. ↑ Sheldon M, Rice DS, D'Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. (1997) Scrambler și yotari perturbă gena dezactivată și produc un fenotip asemănător bobinei la soareci. Natură. 389(6652):730-3. PMID 9338784
  21. ↑ Căutați „reelin” în titlurile articolelor științifice Arhivat 16 octombrie 2015 la Wayback Machine  - Google Scholar
  22. ↑ Meyer G, Goffinet AM, Fairen A. (1999) Ce este o celulă Cajal-Retzius? O reevaluare a unui tip de celule clasice bazată pe observații recente în neocortexul în curs de dezvoltare. Cortexul cerebral. 9(8):765-75. PMID 10600995
  23. ↑ 1 2 Meyer G., Goffinet AM Dezvoltarea prenatală a neuronilor imunoreactivi reelin în neocortexul uman  //  J. Comp. Neurol. : jurnal. - 1998. - iulie ( vol. 397 , nr. 1 ). - P. 29-40 . — PMID 9671277 .
  24. ^ Schiffinann , SN, Bernier, B. & Goffinet, AM (1997) Expresia ARNm Reelin în timpul dezvoltării creierului la șoarece. EURO. J. Neurosci. 9, 1055-1071 PMID 9182958
  25. ^ Alcantara S, Ruiz M, D'Arcangelo G, Ezan F, de Lecea L, Curran T, Sotelo C, Soriano E. (1998) Regional and cellular patterns of reelin mRNA expression in the forbrain of the development and adult mouse. J Neurosci. 18(19):7779-99. PMID 9742148 text integral în domeniul public Arhivat 6 septembrie 2008 la Wayback Machine
  26. ↑ Pesold C, Liu WS, Guidotti A, Costa E, Caruncho HJ. (1999) Celulele corticale bitufted, orizontale și Martinotti exprimă și secretă de preferință reelin în rețele perineuronale, modulând nesinaptic expresia genelor. Proc Natl Acad Sci US A. 96(6):3217-22. PMID 10077664 text integral în domeniul public Arhivat 4 mai 2008 la Wayback Machine
  27. ↑ Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Caruncho HJ. (1998) Reelina este exprimată de preferință în neuronii care sintetizează acid gama-aminobutiric în cortex și hipocamp la șobolanii adulți. Proc Natl Acad Sci US A. 95(6):3221-6. PMID 9501244 (articol cu ​​text integral din domeniul public) Arhivat 8 mai 2006 la Wayback Machine
  28. ↑ Suárez-Solá ML, González-Delgado FJ, Pueyo-Morlans M., Medina-Bolívar OC, Hernández-Acosta NC, González-Gómez M., Meyer G. Neurons in the white matter of the adult human neocortex   // Front Neuroanat : jurnal. - 2009. - Vol. 3 . — P. 7 . - doi : 10.3389/neuro.05.007.2009 . — PMID 19543540 .
  29. ↑ Smalheiser NR, Costa E, Guidotti A, Impagnatiello F, Auta J, Lacor P, Kriho V, Pappas GD. (2000) Exprimarea reelinei în sângele mamiferelor adulte, ficat, pars intermediar hipofizar și celulele cromafine suprarenale. Proc Natl Acad Sci US A. 97(3):1281-6. PMID 10655522 ( textul integral al articolului în domeniul public )  (ing.)
  30. ↑ Samama B, Boehm N. (2005) Reelin immunoreactivity in limfatics and hever during development and adult life. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 285(1):595-9. PMID 15912522 articol full-text în domeniul public  (link indisponibil)  (ing.) ; în format PDF  (link indisponibil)  (ing.)
  31. ↑ 1 2 Kobold D, Grundmann A, Piscaglia F, Eisenbach C, Neubauer K, Steffgen J, Ramadori G, Knittel T. (2002) Expression of reelin in hepatic stelate cells and during hepatic tissue repair: a roman marker for the differenting of HSC de la alte miofibroblaste hepatice. J Hepatol. 36(5):607-13. PMID 11983443
  32. ↑ 1 2 Pulido JS, Sugaya I., Comstock J., Sugaya K. Expresia Reelin este suprareglată în urma unei leziuni ale țesutului ocular  (engleză)  // Graefes Arch. Clin. Exp. Oftalmol. : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 245 , nr. 6 ). - P. 889-893 . - doi : 10.1007/s00417-006-0458-4 . — PMID 17120005 .
  33. ↑ Buchaille R., Couble ML, Magloire H., Bleicher F. A substractive PCR-based cDNA library from human odontoblast cells: identification of novel genes expressed in tooth forming cells  //  Matrix biology: journal of the International Society for Matrix Biology: jurnal. - 2000. - Septembrie ( vol. 19 , nr. 5 ). - P. 421-430 . — PMID 10980418 .
  34. ↑ Allard B., Magloire H., Couble ML, Maurin JC, Bleicher F. Canalele de sodiu dependente de tensiune conferă excitabilitate odontoblastelor umane: rol posibil în transmiterea durerii dentare  //  Jurnalul de chimie biologică  : jurnal. - 2006. - Septembrie ( vol. 281 , nr. 39 ). - P. 29002-29010 . - doi : 10.1074/jbc.M601020200 . — PMID 16831873 .
  35. ↑ Maurin JC, Couble ML, Didier-Bazes M., Brisson C., Magloire H., Bleicher F. Expression and localization of reelin in human odontoblasts  //  Matrix biology: journal of the International Society for Matrix Biology: journal. - 2004. - august ( vol. 23 , nr. 5 ). - P. 277-285 . - doi : 10.1016/j.matbio.2004.06.005 . — PMID 15464360 .
  36. ↑ Yasui N., Nogi T., Kitao T., Nakano Y., Hattori M., Takagi J. Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis dezvăluie un mecanism de recunoaștere similar cu receptorii   endocitici // Proceedings of the National Academia de Științe a Statelor Unite ale Americii  : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 104 , nr. 24 ). - P. 9988-9993 . - doi : 10.1073/pnas.0700438104 . — PMID 17548821 .
  37. ↑ 1 2 Royaux I., Lambert de Rouvroit C., D'Arcangelo G., Demirov D., Goffinet AM Genomic organization of the mouse reelin gene   // Genomics . - Academic Press , 1997. - Decembrie ( vol. 46 , nr. 2 ). - P. 240-250 . — PMID 9417911 .
  38. ↑ Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J. (2006) Structure of a signaling-competent reelin fragment revelated by X-ray crystallography and electron tomography. Jurnalul EMBO. PMID 16858396 Versiunea text integral disponibilă după înregistrarea gratuită ; Deschideți textul pe Pubmedcentral 
  39. ↑ Nakano Y, Kohno T, Hibi T, Kohno S, Baba A, Mikoshiba K, Nakajima K, Hattori M. (2007) Regiunea C-terminală extrem de conservată a reelinei nu este necesară pentru secreție, dar este necesară pentru activarea eficientă a în aval. semnalizare. Jurnalul de chimie biologică. 15 mai 2007; PMID 17504759 text integral în domeniul public Arhivat 14 decembrie 2007 la Wayback Machine 
  40. ↑ Lambert de Rouvroit C, de Bergeyck V, Cortvrindt C, Bar I, Eeckhout Y, Goffinet AM (1999) Reelin, the extracellular matrix protein deficient in reeler mutant mouse, is processed by a metaloproteinase. Exp Neurol. 156(1):214-7. PMID 10192793
  41. ↑ 1 2 3 Jossin Y., Gui L., Goffinet AM Procesarea Reelinului de către neuronii embrionari este importantă pentru funcționarea în țesut, dar nu în neuronii cultivați disociați  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2007. - Aprilie ( vol. 27 , nr. 16 ). - P. 4243-4252 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007 . — PMID 17442808 .
  42. ↑ 1 2 3 Jossin Y., Ignatova N., Hiesberger T., Herz J., Lambert de Rouvroit C., Goffinet AM Fragmentul central de Reelin, generat prin procesare proteolitică in vivo , este esențial pentru funcția sa în timpul dezvoltării plăcii corticale.  (engleză)  // J. Neurosci. : jurnal. - 2004. - ianuarie ( vol. 24 , nr. 2 ). - P. 514-521 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004 . — PMID 14724251 .
  43. ↑ 1 2 Blake SM, Strasser V., Andrade N., et al . Trombospondina-1 se leagă de receptorul ApoER2 și VLDL și funcționează în migrația neuronală postnatală  //  Jurnalul EMBO : jurnal. - 2008. - Octombrie. - doi : 10.1038/emboj.2008.223 . — PMID 18946489 .
  44. ↑ Lennington JB, Yang Z., Conover JC Celulele stem neuronale și reglarea neurogenezei adulte   // Reprod . Biol. Endocrinol. : jurnal. - 2003. - Noiembrie ( vol. 1 ). — P. 99 . - doi : 10.1186/1477-7827-1-99 . — PMID 14614786 .
  45. ↑ 1 2 3 4 5 Nomura T., Takahashi M., Hara Y., Osumi N. Modelele de neurogeneză și amplitudinea expresiei Reelin sunt esențiale pentru realizarea unui cortex de tip mamifer  (engleză)  // PLoS ONE  : jurnal. - 2008. - Vol. 3 , nr. 1 . —P.e1454 . _ - doi : 10.1371/journal.pone.0001454 . — PMID 18197264 .
  46. ↑ 1 2 Hartfuss E., Förster E., Bock HH, și colab . Semnalizarea Reelin afectează direct morfologia gliei radiale și maturarea biochimică  //  Development : journal. - 2003. - octombrie ( vol. 130 , nr. 19 ). - P. 4597-4609 . - doi : 10.1242/dev.00654 . — PMID 12925587 .
  47. ↑ Hack I., Bancila M., Loulier K., Carroll P., Cremer H. Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatale neurogenesis   // Nat . neurosci.  : jurnal. - 2002. - octombrie ( vol. 5 , nr. 10 ). - P. 939-945 . - doi : 10.1038/nn923 . — PMID 12244323 .
  48. ↑ 1 2 3 Yoshida M., Assimacopoulos S., Jones KR, Grove EA Pierderea masivă a celulelor Cajal-Retzius nu perturbă ordinea stratului neocortical  (neopr.)  // Dezvoltare. - 2006. - Februarie ( vol. 133 , nr. 3 ). - S. 537-545 . - doi : 10.1242/dev.02209 . — PMID 16410414 .
  49. ^ Yip YP, Mehta N., Magdaleno S., Curran T., Yip JW Expresia ectopică a reelinei modifică migrarea neuronilor preganglionari simpatici în măduva spinării  //  J. Comp. Neurol. : jurnal. - 2009. - Martie ( vol. 515 , nr. 2 ). - P. 260-268 . - doi : 10.1002/cne.22044 . — PMID 19412957 .
  50. ↑ 1 2 Campo CG, Sinagra M., Verrier D., Manzoni OJ, Chavis P. Reelin secreted by GABAergic neurons regulates glutamate receptor homeostasis  (en engleză)  // PLoS ONE  : journal. - 2009. - Vol. 4 , nr. 5 . — P.e5505 . - doi : 10.1371/journal.pone.0005505 . — PMID 19430527 .
  51. ↑ Andrade N., Komnenovic V., Blake SM, et al . Receptorul ApoER2/VLDL și Dab1 în fluxul migrator rostral funcționează în migrația neuronală postnatală independent de Reelin   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Mai ( vol. 104 , nr. 20 ). - P. 8508-8513 . - doi : 10.1073/pnas.0611391104 . — PMID 17494763 .
  52. ↑ Frotscher M, Haas CA, Forster E. (2003) Reelin controlează migrarea celulelor granulare în girusul dentat acționând asupra schelei gliale radiale. Cortexul cerebral. 13(6):634-40. PMID 12764039 Articolul din domeniul public Arhivat 2 decembrie 2005 la Wayback Machine 
  53. ↑ INSERM - Olivier Manzoni - Fiziopatologia transmisiei sinaptice și plasticității Arhivat 25 noiembrie 2006 la Wayback Machine  - Olivier Manzoni Group, Institutul de neuroștiințe din Bordeaux.
  54. ↑ Sinagra M., Verrier D., Frankova D., Korwek KM, Blahos J., Weeber EJ, Manzoni OJ, Chavis P. Reelin, receptorul de lipoproteine ​​cu densitate foarte mică și receptorul 2 al apolipoproteinei E controlează compoziția receptorului somatic NMDA în timpul maturarea hipocampului in vitro  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2005. - iunie ( vol. 25 , nr. 26 ). - P. 6127-6136 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1757-05.2005 . — PMID 15987942 .
  55. ↑ 1 2 Groc L., Choquet D., Stephenson FA, Verrier D., Manzoni OJ, Chavis P. Traficul de suprafață a receptorului NMDA și compoziția subunității sinaptice sunt reglate în dezvoltare de proteina matricei extracelulare Reelin  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2007. - Vol. 27 , nr. 38 . - P. 10165-10175 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007 . — PMID 17881522 .
  56. ↑ Liu XB, Murray KD, Jones EG Comutarea subunităților receptorului NMDA 2A și 2B la sinapsele talamice și corticale în timpul dezvoltării postnatale timpurii  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2004. - octombrie ( vol. 24 , nr. 40 ). - P. 8885-8895 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004 . — PMID 15470155 .
  57. ↑ Bar I., Lambert de Rouvroit C., Goffinet AM The evolution of cortical development. O ipoteză bazată pe rolul căii de semnalizare Reelin  (engleză)  // Trends Neurosci. : jurnal. - 2000. - Decembrie ( vol. 23 , nr. 12 ). - P. 633-638 . — PMID 11137154 .
  58. ↑ Molnár Z., Métin C., Stoykova A., și colab . [www.blackwell-synergy.com/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0953-816X&date=2006&volume=23&issue=4&spage=921 Aspecte comparative ale dezvoltării corticale cerebrale]  //  Eur . J. Neurosci. : jurnal. - 2006. - Februarie ( vol. 23 , nr. 4 ). - P. 921-934 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x . — PMID 16519657 .  (link indisponibil)
  59. ↑ 1 2 Pérez-García CG, González-Delgado FJ, Suárez-Solá ML și colab . Neuroni reelin-imuoreactivi în paliuul vertebrat adult  (neopr.)  // J. Chem. Neuroanat.. - 2001. - ianuarie ( vol. 21 , nr. 1 ). - S. 41-51 . — PMID 11173219 .
  60. ^ Costagli A., Kapsimali M., Wilson SW, Mione M. Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system  //  J. Comp. Neurol. : jurnal. - 2002. - august ( vol. 450 , nr. 1 ). - P. 73-93 . - doi : 10.1002/cne.10292 . — PMID 12124768 .
  61. ↑ Goffinet A.M. Ce ne face oameni? O viziune părtinitoare din perspectiva embriologiei comparate și a geneticii șoarecilor  (engleză)  // J Biomed Discov Collab: journal. - 2006. - Vol. 1 . — P. 16 . - doi : 10.1186/1747-5333-1-13 . — PMID 17132178 .
  62. ↑ Pollard KS, Salama SR, Lambert N., et al . O genă ARN exprimată în timpul dezvoltării corticale a evoluat rapid la om  (engleză)  // Nature : journal. - 2006. - Septembrie ( vol. 443 , nr. 7108 ). - P. 167-172 . - doi : 10.1038/nature05113 . — PMID 16915236 .
  63. ^ Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R. Localizing recent adaptative evolution in the human genome  // PLoS Genet  . : jurnal. - 2007. - iunie ( vol. 3 , nr. 6 ). —P.e90 . _ - doi : 10.1371/journal.pgen.0030090 . — PMID 17542651 .
  64. ↑ Oamenii s-au răspândit la nivel global și au evoluat local  - The New York Times, 26 iunie 2007
  65. ↑ 1 2 Zhang G, Assadi AH, McNeil RS, Beffert U, Wynshaw-Boris A, Herz J, Clark GD, D'Arcangelo G. (2007) Complexul Pafah1b interacționează cu Reelin Receptor VLDLR. PLUS UNU. 28 februarie 2007;2:e252. PMID 17330141 Text integral în domeniul public  (ing.)
  66. ↑ 1 2 Keilani S., Sugaya K. Reelin induce un fenotip glial radial în celulele progenitoare neuronale umane prin activarea Notch-1  //  BMC Dev. Biol. : jurnal. - 2008. - iulie ( vol. 8 , nr. 1 ). — P. 69 . - doi : 10.1186/1471-213X-8-69 . — PMID 18593473 .
  67. ↑ Schmid RS, Jo R., Shelton S., Kreidberg JA, Anton ES Reelin, integrina și interacțiunile DAB1 în timpul dezvoltării corticale cerebrale embrionare   // Cereb . Cortexul : jurnal. - 2005. - octombrie ( vol. 15 , nr. 10 ). - P. 1632-1636 . - doi : 10.1093/cercor/bhi041 . — PMID 15703255 .
  68. ↑ Senzaki K., Ogawa M., Yagi T. Proteins of the CNR family are multiple receptors for Reelin  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1999. - Decembrie ( vol. 99 , nr. 6 ). - P. 635-647 . — PMID 10612399 .
  69. ↑ Howell BW, Gertler FB, Cooper JA Mouse disabled (mDab1): o proteină de legare a Src implicată în dezvoltarea neuronală  // EMBO  J. : jurnal. - 1997. - ianuarie ( vol. 16 , nr. 1 ). - P. 121-132 . - doi : 10.1093/emboj/16.1.121 . — PMID 9009273 .
  70. ↑ Arnaud L., Ballif BA, Förster E., Cooper JA Fyn tirozin kinaza este un regulator critic al disabled-1 în timpul dezvoltării creierului   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2003. - ianuarie ( vol. 13 , nr. 1 ). - P. 9-17 . — PMID 12526739 .
  71. ↑ Belvindrah R., Graus-Porta D., Goebbels S., Nave KA, Müller U. Integrinele Beta1 în glia radială, dar nu în neuronii migratori, sunt esențiale pentru formarea straturilor celulare în  cortexul cerebral  J// : jurnal. - 2007. - Decembrie ( vol. 27 , nr. 50 ). - P. 13854-13865 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4494-07.2007 . — PMID 18077697 .
  72. ↑ Feng L., Allen NS, Simo S., Cooper JA Cullin 5 reglează nivelul proteinei Dab1 și poziționarea neuronilor în timpul dezvoltării corticale  // Genes Dev  .  : jurnal. - 2007. - noiembrie ( vol. 21 , nr. 21 ). - P. 2717-2730 . - doi : 10.1101/gad.1604207 . — PMID 17974915 .
  73. ↑ Kerjan G, Gleeson JG. O ieșire ratată: Reelin pune în mișcare poliubiquitinarea Dab1 pentru a pune o pauză migrației neuronale Arhivat 2 decembrie 2008 la Wayback Machine . Gene Dev. 2007 noiembrie 15;21(22):2850-4. revizuire. Nu există rezumat disponibil. PMID 18006681
  74. ↑ Hack I., Hellwig S., Junghans D., Brunne B., Bock HH, Zhao S., Frotscher M. Rolurile divergente ale ApoER2 și Vldlr în migrația neuronilor corticali  //  Development : journal. - 2007. - Vol. 134 , nr. 21 . - P. 3883-3891 . - doi : 10.1242/dev.005447 . — PMID 17913789 .
  75. ↑ Ballif BA, Arnaud L., Arthur WT, Guris D., Imamoto A., Cooper JA Activarea unei căi Dab1/CrkL/C3G/Rap1 în neuronii stimulați de Reelin   // Curr . Biol.  : jurnal. - 2004. - Aprilie ( vol. 14 , nr. 7 ). - P. 606-610 . - doi : 10.1016/j.cub.2004.03.038 . — PMID 15062102 .
  76. ↑ Park TJ, Curran T. Crk și crk-like joacă roluri esențiale suprapuse în aval de disabled-1 în calea reelin  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2008. - Decembrie ( vol. 28 , nr. 50 ). - P. 13551-13562 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4323-08.2008 . — PMID 19074029 .
  77. ↑ Utsunomiya-Tate N, Kubo K, Tate S, Kainosho M, Katayama E, Nakajima K, Mikoshiba K. (2000) Moleculele Reelin se adună împreună pentru a forma un complex proteic mare, care este inhibat de anticorpul CR-50 care blochează funcțiile. . Proc Natl Acad Sci US A. 2000 Aug 15;97(17):9729 PMID 10920200 text integral în domeniul public 
  78. ↑ Kubo K, Mikoshiba K, Nakajima K. (2002) Neurosci Res. 43(4):381-8. Moleculele de Reelin secretate formează homodimeri. PMID 12135781
  79. ↑ 1 2 Strasser V., Fasching D., Hauser C., și colab . Agruparea receptorilor este implicată în semnalizarea Reelin  // Biologia  moleculară și celulară : jurnal. - 2004. - Februarie ( vol. 24 , nr. 3 ). - P. 1378-1386 . — PMID 14729980 .
  80. ↑ Quattrocchi CC, Wannenes F, Persico AM, Ciafré SA, D'Arcangelo G, Farace MG, Keller F. Reelin este o serin protează a matricei extracelulare Arhivat la 14 august 2007 la Wayback Machine . J Biol Chem. 2002 ianuarie 4;277(1):303-9. Epub 2001 Oct 31. Erratum in: J Biol Chem 2002 Mar 29;277(13):11616. PMID 11689558
  81. ↑ Lugli G., Krueger JM, Davis JM, Persico AM, Keller F., Smalheiser NR Factori metodologici care influențează măsurarea și procesarea reelinei plasmatice la om  //  BMC Biochem. : jurnal. - 2003. - Septembrie ( vol. 4 ). — P. 9 . - doi : 10.1186/1471-2091-4-9 . — PMID 12959647 .
  82. ↑ Hibi T., Hattori M. Fragmentul N-terminal al Reelin este generat după endocitoză și eliberat prin calea reglementată de Rab11  // FEBS Lett  . : jurnal. - 2009. - Martie. - doi : 10.1016/j.febslet.2009.03.024 . — PMID 19303411 .
  83. ↑ Chameau P., Inta D., Vitalis T., Monyer H., Wadman WJ, van Hooft JA  Regiunea N-terminală a reelinei reglează maturarea dendritică postnatală a neuronilor piramidali corticali  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statele Americii  : jurnal. - 2009. - Aprilie. - doi : 10.1073/pnas.0810764106 . — PMID 19366679 .
  84. ↑ Chai X., Förster E., Zhao S., Bock HH, Frotscher M. Reelin stabilizează citoscheletul de actină al proceselor neuronale prin inducerea fosforilării n-cofilinei la serine3  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2009. - ianuarie ( vol. 29 , nr. 1 ). - P. 288-299 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2934-08.2009 . — PMID 19129405 .
  85. ↑ Frotscher M., Chai X., Bock HH, Haas CA, Förster E., Zhao S. Rolul lui Reelin în dezvoltarea și întreținerea laminării corticale   // J Neural Transm : jurnal. - 2009. - Aprilie. - doi : 10.1007/s00702-009-0228-7 . — PMID 19396394 .
  86. ↑ Reelin acționează ca un semnal de oprire pentru neuronii care migrează radial prin inducerea fosforilării n-cofilinei la marginea anterioară. Chai X, Förster E, Zhao S, Bock HH, Frotscher M. Commun Integr Biol. 2009 iulie;2(4):375-7. PMID 19721896
  87. ↑ 1 2 Beffert U, Weeber EJ, Durudas A, Qiu S, Masiulis I, Sweatt JD, Li WP, Adelmann G, Frotscher M, Hammer RE, Herz J. Modularea plasticității și memoriei sinaptice de către Reelin implică splicing diferențial al lipoproteinei receptorul Apoer2. Neuron. 18 august 2005; 47(4):567-79. PMID 16102539 articol cu ​​text integral cu acces deschis, PDF arhivat la 30 septembrie 2007 la Wayback Machine 
  88. ↑ 1 2 Miller CA, Sweatt JD Modificarea covalentă a ADN-ului reglează formarea memoriei  //  Neuron : jurnal. - Cell Press , 2007. - Martie ( vol. 53 , nr. 6 ). - P. 857-869 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.02.022 . — PMID 17359920 .
  89. ↑ Arnaud L., Ballif BA, Cooper JA Reglarea semnalizării proteinei tirozin kinazei prin degradarea substratului în timpul dezvoltării creierului   // Mol . celulă. Biol. : jurnal. - 2003. - Decembrie ( vol. 23 , nr. 24 ). - P. 9293-9302 . — PMID 14645539 .
  90. ↑ Ohshima T., Suzuki H., Morimura T., Ogawa M., Mikoshiba K. Modulation of Reelin signaling by Cyclin-dependent kinase 5  // Brain Res  . : jurnal. - 2007. - Aprilie ( vol. 1140 ). - P. 84-95 . - doi : 10.1016/j.brainres.2006.01.121 . — PMID 16529723 .
  91. ↑ Keshvara L., Magdaleno S., Benhayon D., Curran T. Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates disabled 1 independent of Reelin signaling  //  J. Neurosci. : jurnal. - 2002. - iunie ( vol. 22 , nr. 12 ). - P. 4869-4877 . — PMID 12077184 .
  92. ↑ Kobayashi S., Ishiguro K., Omori A., Takamatsu M., Arioka M., Imahori K., Uchida T. O kinază legată de cdc2 PSSALRE/cdk5 este omoloagă cu subunitatea de 30 kDa a proteinei kinazei tau II, a protein kinaza dirijată de prolină asociată cu microtubuli  // FEBS Lett  . : jurnal. - 1993. - Decembrie ( vol. 335 , nr. 2 ). - P. 171-175 . — PMID 8253190 .
  93. ↑ Beffert U., Morfini G., Bock HH, Reyna H., Brady ST, Herz J. Semnalizarea mediată de Reelin reglează local protein kinaza B/Akt și glicogen sintază kinaza 3beta  //  J. Biol. Chim.  : jurnal. - 2002. - Decembrie ( vol. 277 , nr. 51 ). - P. 49958-49964 . - doi : 10.1074/jbc.M209205200 . — PMID 12376533 .
  94. ↑ Sasaki S., Shionoya A., Ishida M., Gambello MJ, Yingling J., Wynshaw-Boris A., Hirotsune S. A LIS1/NUDEL/cytoplasmic dynein lanț greu complex în dezvoltarea și  sistemul nervos adult  // Neuron : jurnal. - Cell Press , 2000. - Decembrie ( vol. 28 , nr. 3 ). - P. 681-696 . — PMID 11163259 .
  95. ↑ 1 2 Beffert U., Weeber EJ, Morfini G., Ko J., Brady ST, Tsai LH, Sweatt JD, Herz J. Reelin și semnalele dependente de kinaza 5 ciclină cooperează în reglarea migrației neuronale și transmiterii  sinaptice.)  // J. Neurosci. : jurnal. - 2004. - Februarie ( vol. 24 , nr. 8 ). - P. 1897-1906 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4084-03.2004 . — PMID 14985430 .
  96. ↑ Ohshima T., Ogawa M., Veeranna, Hirasawa M., Longenecker G., Ishiguro K., Pant HC, Brady RO, Kulkarni AB, Mikoshiba K. Contribuții sinergice ale kinazei dependente de ciclină 5/p35 și Reelin/Dab1 la poziționarea neuronilor corticali în creierul de șoarece în curs de dezvoltare  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2001. - Februarie ( vol. 98 , nr. 5 ). - P. 2764-2769 . - doi : 10.1073/pnas.051628498 . — PMID 11226314 .
  97. ^ Hong SE , Shugart YY , Huang DT , Shahwan SA , Grant PE , Hourihane JO , Martin ND , Walsh CA Lisencefalia autosomal recesivă cu hipoplazie cerebeloasă este asociată cu mutații RELN umane. (engleză)  // Genetica naturii. - 2000. - Vol. 26, nr. 1 . - P. 93-96. - doi : 10.1038/79246 . — PMID 10973257 .  
  98. ↑ Crino P. Noua mutație RELN asociată cu lisencefalie și epilepsie.  (engleză)  // Epilepsie Currents. - 2001. - Noiembrie ( vol. 1 , nr. 2 ). - P. 72-72 . - doi : 10.1046/j.1535-7597.2001.00017.x . — PMID 15309195 .
  99. ↑ Zaki M., Shehab M., El-Aleem A.A., și colab . Identificarea unei noi mutații recesive RELN utilizând o translocare reciprocă echilibrată homozigotă   // Am . J. Med. Genet. A : jurnal. - 2007. - Mai ( vol. 143A , nr. 9 ). - P. 939-944 . - doi : 10.1002/ajmg.a.31667 . — PMID 17431900 .
  100. ↑ Impagnatiello F. , Guidotti AR , Pesold C. , Dwivedi Y. , Caruncho H. , Pisu MG , Uzunov DP , Smalheiser NR , Davis JM , Pandey GN , Pappas GD , Tueting P. , Sharma RP , Costa E. O scădere al expresiei reelinei ca un presupus factor de vulnerabilitate în schizofrenie.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1998. - 22 decembrie ( vol. 95 , nr. 26 ). - P. 15718-15723 . - doi : 10.1073/pnas.95.26.15718 . — PMID 9861036 .
  101. ↑ 1 2 Guidotti A. , Auta J. , Davis JM , Di-Giorgi-Gerevini V. , Dwivedi Y. , Grayson DR , Impagnatiello F. , Pandey G. , Pesold C. , Sharma R. , Uzunov D. , Costa E. Scăderea exprimării reelinei și acidului glutamic decarboxilaze67 (GAD67) în schizofrenie și tulburare bipolară: un studiu postmortem pe creier.  (Engleză)  // Arhivele Psihiatriei Generale. - 2000. - noiembrie ( vol. 57 , nr. 11 ). - P. 1061-1069 . - doi : 10.1001/archpsyc.57.11.1061 . — PMID 11074872 .
  102. ↑ Fatemi SH , Earle JA , McMenomy T. Reducerea imunoreactivității Reelin în hipocampul subiecților cu schizofrenie, tulburare bipolară și depresie majoră.  (engleză)  // Psihiatrie moleculară. - 2000. - noiembrie ( vol. 5 , nr. 6 ). - P. 654-663 . — PMID 11126396 .
  103. ↑ 1 2 Veldic M, Kadriu B, Maloku E, Agis-Balboa RC, Guidotti A, Davis JM, Costa E. (2007) Mecanismele epigenetice exprimate în ganglionii bazali Neuronii GABAergici diferențiază schizofrenia de tulburarea bipolară. Schizophr Res. PMID 17270400
  104. ↑ Fatemi SH, Hossein Fatemi S., Stary JM, Earle JA, Araghi-Niknam M., Eagan E. Disfuncția GABAergică în schizofrenie și tulburări de dispoziție, reflectată de scăderea nivelului de decarboxilază a acidului glutamic 65 și 67 kDa și proteinele Reelin din cerebel  ( engleză)  // Schizofrenia Research : jurnal. - Elsevier , 2005. - ianuarie ( vol. 72 , nr. 2-3 ). - P. 109-122 . - doi : 10.1016/j.schres.2004.02.017 . — PMID 15560956 .
  105. ↑ Eastwood SL , Harrison PJ Neuronii interstițiali ai materiei albe exprimă mai puțin reelin și sunt distribuiți anormal în schizofrenie: spre o integrare a aspectelor moleculare și morfologice ale ipotezei neurodezvoltării.  (engleză)  // Psihiatrie moleculară. - 2003. - Septembrie ( vol. 8 , nr. 9 ). - P. 769-821 . - doi : 10.1038/sj.mp.4001371 . — PMID 12931209 .
  106. ↑ Abdolmaleky HM , Cheng KH , Russo A. , Smith CL , Faraone SV , Wilcox M. , Shafa R. , Glatt SJ , Nguyen G. , Ponte JF , Thiagalingam S. , Tsuang MT Hypermethylation of the reelin (RELN) promoter in creierul pacienților schizofrenici: un raport preliminar.  (Engleză)  // Jurnalul American de Genetică Medicală. Partea B, Genetica Neuropsihiatrică: Publicația Oficială a Societății Internaționale de Genetică Psihiatrică. - 2005. - 5 aprilie ( vol. 134B , nr. 1 ). - P. 60-66 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30140 . — PMID 15717292 .
  107. ↑ Eastwood SL , Harrison PJ Baza celulară a exprimării reduse a reelinei corticale în schizofrenie.  (Engleză)  // Jurnalul American de Psihiatrie. - 2006. - Martie ( vol. 163 , nr. 3 ). - P. 540-542 . - doi : 10.1176/appi.ajp.163.3.540 . — PMID 16513881 .
  108. ^ Knable MB , Torrey EF , Webster MJ , Bartko JJ Analiza multivariată a datelor corticale prefrontale de la Stanley Foundation Neuropathology Consortium.  (engleză)  // Buletin de cercetare a creierului. - 2001. - 15 iulie ( vol. 55 , nr. 5 ). - P. 651-659 . — PMID 11576762 .
  109. ↑ An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Phophysiology Arhivat 17 septembrie 2008 la Wayback Machine  de Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa. Traducere: Ipoteza epigenetică a fiziopatologiei schizofreniei Arhivat 16 ianuarie 2009 la Wayback Machine
  110. ↑ Grayson DR, Chen Y., Dong E., Kundakovic M., Guidotti A. De la trans-metilare la metilarea citozinei: Evoluția ipotezei de metilare a schizofreniei  //  Epigenetica : jurnal. - 2009. - Aprilie ( vol. 4 , nr. 3 ). — PMID 19395859 .
  111. ^ Grayson DR , Jia X. , Chen Y. , Sharma RP , Mitchell CP , Guidotti A. , Costa E. Reelin promotor al hipermetilării în schizofrenie.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2005. - 28 iunie ( vol. 102 , nr. 26 ). - P. 9341-9346 . - doi : 10.1073/pnas.0503736102 . — PMID 15961543 .
  112. ↑ Dong E. , Agis-Balboa RC , Simonini MV , Grayson DR , Costa E. , Guidotti A. Reelin și remodelarea promotorului acidului glutamic decarboxylase67 într-un model epigenetic de șoarece indus de metionină de schizofrenie.  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2005. - 30 august ( vol. 102 , nr. 35 ). - P. 12578-12583 . - doi : 10.1073/pnas.0505394102 . — PMID 16113080 .
  113. ↑ Tochigi M., Iwamoto K., Bundo M., Komori A., Sasaki T., Kato N., Kato T. Methylation Status of the Reelin Promoter Region in the Brain of Schizophrenic Patients   : jurnal . - 2007. - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.07.003 . — PMID 17870056 .
  114. ↑ Mill J., Tang T., Kaminsky Z., Khare T., Yazdanpanah S., Bouchard L., Jia P., Assadzadeh A., Flanagan J., Schumacher A., ​​​​Wang SC, Petronis A. Epigenomic profilarea relevă modificări ale metilării ADN-ului asociate cu psihoze majore  (engleză)  // Am. J. Hum. Genet. : jurnal. - 2008. - Vol. 82 , nr. 3 . - P. 696-711 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2008.01.008 . — PMID 18319075 .
  115. ↑ Pollin, W., Cardon, PV și Kety, SS (1961) Efectele alimentării cu aminoacizi la pacienții cu schizofrenie tratați cu iproniazidă. Știința 133, 104-105.
  116. ↑ BRUNE GG , HIMWICH HE. Efectele încărcării cu metionină asupra comportamentului pacienților schizofrenici.  (Engleză)  // Jurnalul bolilor nervoase și mintale. - 1962. - Mai ( vol. 134 ). - P. 447-450 . — PMID 13873983 .
  117. ↑ PARK LC , BALDESSARINI RJ , KETY SS. EFECTELE METHIONINEI ASUPRA SCHIZOFRENICELOR CRONICE: PACIENȚI TRATAȚI CU INHIBITORI DE MONOAMINOOXIDAZĂ.  (Engleză)  // Arhivele Psihiatriei Generale. - 1965. - Aprilie ( vol. 12 ). - P. 346-351 . - doi : 10.1001/archpsyc.1965.01720340018003 . — PMID 14258360 .
  118. ↑ Antun FT , Burnett GB , Cooper AJ , Daly RJ , Smythies JR , Zealley AK Efectele L-metioninei (fără IMAO) în schizofrenie.  (engleză)  // Journal of Psychiatric Research. - 1971. - Iunie ( vol. 8 , nr. 2 ). - P. 63-71 . — PMID 4932991 .
  119. ↑ Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, Grayson DR, Davis J, Pinna G, Tueting P, Rodriguez-Menendez V, Costa E, Guidotti A. (2005) Valproate corectează modificările comportamentale epigenetice asemănătoare schizofreniei induse de metionină la șoareci . Biol Psihiatrie. 2005 Mar 1;57(5):500-9. PMID 15737665
  120. ↑ Chen. Y., Sharma, R., Costa, RH, Costa, E. & Grayson, DR (2002) Despre reglarea epigenetică a promotorului uman reelin. Nucl. Acizi Res. 3, 2930-2939. PMID 12087179
  121. ↑ Colin P. Mitchell, Ying Chen, Marija Kundakovic, Erminio Costa și Dennis R. Grayson (2005) Inhibitorii histone deacetilazei scad metilarea promotorului reelin in vitro J Neurochem. 2005 Apr;93(2):483-92. PMID 15816871
  122. ↑ Tremolizzo L, Carboni G, Ruzicka WB, Mitchell CP, Sugaya I, Tueting P, Sharma R, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2002) Proc Natl Acad Sci US A. 99(26):17095-100. Un model epigenetic de șoarece pentru neuropatologiile moleculare și comportamentale legate de vulnerabilitatea la schizofrenie. PMID 12481028
  123. ↑ Benes FM, Lim B., Matzilevich D., Walsh JP, Subburaju S., Minns M. Reglementarea fenotipului celulei GABA în hipocampul schizofrenicilor și bipolarilor   : jurnal . - 2007. - doi : 10.1073/pnas.0703806104 . — PMID 17553960 . text complet gratuit PDF Arhivat la 30 septembrie 2007 la Wayback Machine
  124. ↑ 1 2 Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. (2007) Hiperacetilarea histonelor induce demetilarea reelinei și a promotorilor decarboxilazei acidului glutamic de 67 kDa. Proc Natl Acad Sci US A. 2007 Mar 13;104(11):4676-81. Epub 2007 Mar 7. PMID 17360583
  125. ↑ Veldic, M.; Caruncho, HJ; Liu, W.S.; Davis, J.; Satta, R.; Grayson, D. R.; Guidotti, A.; Costa, E. (2004) ARNm ADN-metiltransferaza 1 este supraexprimat selectiv în interneuronii GABAergici telencefalici ai creierului schizofrenic. Proc. Nat. Acad. sci. PMID 14684836
  126. ↑ Veldic, M.; Guidotti, A.; Maloku, E.; Davis, JM; Costa, E. (2005) În psihoză, interneuronii corticali supraexprimă ADN-metiltransferaza 1. Proc. Nat. Acad. sci. 102: 2152-2157 PMID 15684088
  127. ^ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Alterarea epigenetică selectivă a neuronilor GABAergici de strat I izolați din cortexul prefrontal al pacienților cu schizofrenie folosind microdisecția asistată cu laser. Mol Psihiatrie. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
  128. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) Inhibitorii ADN-metiltransferazei induc coordonat expresia genelor Reelin uman și GAD67. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Arhivat 26 septembrie 2007 la Wayback Machine textul integral în domeniul public (format PDF)  (engleză) ]
  129. ↑ Kundakovic M., Chen Y., Guidotti A., Grayson DR Promotorii reelin și GAD67 sunt activați de medicamente epigenetice care facilitează perturbarea complexelor represoare locale   // Mol . Pharmacol. : jurnal. - 2008. - Noiembrie. - doi : 10.1124/mol.108.051763 . — PMID 19029285 .
  130. ↑ Guidotti A, Ruzicka W, Grayson DR, Veldic M, Pinna G, Davis JM, Costa E. (2007) S-adenosyl methionine and DNA methyltransferase-1 mRNA overexpression in psychosis. neuroraport. 18(1):57-60. PMID 17259861
  131. ↑ 1 2 Dong E., Nelson M., Grayson DR, Costa E., Guidotti A. Clozapina și sulpirida, dar nu haloperidolul sau olanzapina activează demetilarea ADN-ului creierului   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2008. - August. - doi : 10.1073/pnas.0805493105 . — PMID 18757738 .
  132. ↑ Fatemi SH, Kroll JL, Stary JM. (2001) Niveluri modificate de Reelin și izoformele sale în schizofrenie și tulburări de dispoziție. neuroraport. 12(15):3209-15. PMID 11711858
  133. ^ Fatemi SH, Emamian ES, Kist D, Sidwell RW, Nakajima K, Akhter P, Shier A, Sheikh S, Bailey K. (1999) Corticogeneza defectuoasă și reducerea imunoreactivității reelinei în cortex și hipocampus la șoareci neonatali infectați prenatal. Psihiatrie moleculară. 4:145-154. PMID 10208446
  134. ↑ Meyer U., Nyffeler M., Yee BK, Knuesel I., Feldon J. Creierul adult și markerii patologici comportamentali ai provocării imune prenatale în timpul dezvoltării fetale timpurii  / mijlocii și târzii la șoareci  // Brain Behav Immun : jurnal. - 2007. - doi : 10.1016/j.bbi.2007.09.012 . — PMID 18023140 .
  135. ↑ Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, Cox DW. (2003) Perturbarea genei neuronale PAS3 într-o familie afectată de schizofrenie. J Med Genet. 2003 mai;40(5):325-32. PMID 12746393 Text complet gratuit Arhivat 10 martie 2007 la Wayback Machine
  136. ↑ Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, Wu X, Estill SJ, Han T, Diaz-Arrastia R, Brunskill EW, Potter SS, McKnight SL. Anomalii comportamentale și de reglementare la șoarecii cu deficit de factori de transcripție NPAS1 și NPAS3. Proc Natl Acad Sci US A. 2004 Sep 14;101(37):13648-53. Epub 2004 3 septembrie. PMID 15347806 Text complet gratuit Arhivat 11 martie 2007 la Wayback Machine
  137. ↑ Chen Z., Schwahn BC, Wu Q., He X., Rozen R. Postnatal cerebelar defects in mice deficient in ethylenetetrahydrofolate reductase   // Int . J. Dev. neurosci. : jurnal. - 2005. - august ( vol. 23 , nr. 5 ). - P. 465-474 . - doi : 10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007 . — PMID 15979267 .
  138. ↑ 1 2 Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replicarea legăturii pe cromozomul 7q22 și asocierea genei regionale Reelin cu memoria de lucru în familiile de schizofrenie  //  Mol Psychiatry : jurnal. - 2007. - doi : 10.1038/sj.mp.4002047 . — PMID 17684500 .
  139. ↑ Wedenoja J., Tuulio-Henriksson A., Suvisaari J., Loukola A., Paunio T., Partonen T., Varilo T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replication of Association Between Working Memory and Reelin, a Potential Modifier Gene în schizofrenie  (engleză)  // Biol. Psihiatrie : jurnal. - 2009. - Noiembrie. - doi : 10.1016/j.biopsych.2009.09.026 . — PMID 19922905 .
  140. ↑ Shifman S., Johannesson M., Bronstein M., Chen SX, Collier DA, Craddock NJ, Kendler KS, Li T., O'Donovan M., O'Neill FA, Owen MJ, Walsh D., Weinberger DR, Sun C., Flint J., Darvasi A. Genome-Wide Association identifică o variantă comună în gena Reelin care crește riscul de schizofrenie numai la femei  // PLoS Genet  . : jurnal. - 2008. - Vol. 4 , nr. 2 . — P.e28 _ - doi : 10.1371/journal.pgen.0040028 . — PMID 18282107 . text complet gratuit Arhivat 13 ianuarie 2013.
  141. ↑ Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E., Gattaz WF, Dias-Neto E. Polimorfismele în genele implicate în neurodezvoltarea pot fi asociate cu morfologia cerebrală alterată în schizofrenie: dovezi preliminare   // Psychiatry Res : jurnal. - 2008. - Decembrie. - doi : 10.1016/j.psychres.2007.08.011 . — PMID 19054571 .
  142. ↑ Suzuki K., Nakamura K., Iwata Y., Sekine Y., Kawai M., Sugihara G., Tsuchiya KJ, Suda S., Matsuzaki H., Takei N., Hashimoto K., Mori N. Decreased expression of Reelin receptor VLDLR în limfocitele periferice ale pacienților schizofrenici naivi de droguri  (engleză)  : jurnal. - 2007. - doi : 10.1016/j.schres.2007.09.029 . — PMID 17936586 .
  143. ↑ Sweet RA, Henteleff RA, Zhang W., Sampson AR, Lewis DA Densitatea redusă a coloanei dendritice în cortexul auditiv al subiecților cu  schizofrenie //  Neuropsihofarmacologie : jurnal. - Nature Publishing Group , 2008. - Mai. - doi : 10.1038/npp.2008.67 . — PMID 18463626 .
  144. ↑ Glantz LA, Lewis DA Scăderea densității coloanei dendritice pe neuronii piramidali corticali prefrontali în schizofrenie   // Arch . Gen. Psihiatrie : jurnal. - 2000. - ianuarie ( vol. 57 , nr. 1 ). - P. 65-73 . — PMID 10632234 .  (link indisponibil)
  145. ↑ Rodriguez M.A., Pesold C., Liu W.S., et al . Colocalizarea receptorilor de integrină și a reelinei în densitățile postsinaptice ale coloanei vertebrale dendritice ale cortexului primatelor adulte non-umane  (engleză)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2000. - Martie ( vol. 97 , nr. 7 ). - P. 3550-3555 . - doi : 10.1073/pnas.050589797 . — PMID 10725376 .
  146. ↑ Costa E., Davis J., Grayson DR, Guidotti A., Pappas GD, Pesold C. Dendritic spine hypoplasticity and downregulation of reelin and GABAergic tone in schizophrenia vulnerability  (engleză)  // Neurobiol. Dis. : jurnal. - 2001. - octombrie ( vol. 8 , nr. 5 ). - P. 723-742 . - doi : 10.1006/nbdi.2001.0436 . — PMID 11592844 .
  147. ^ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for GRIN2B Arhivat 13 septembrie 2010 la Wayback Machine  - Rezumat al publicațiilor despre gena GRIN2B în baza de date genetică pentru schizofrenie.
  148. ↑ 1 2 Wang GS, Hong CJ, Yen TY, Huang HY, Ou Y., Huang TN, Jung WG, Kuo TY, Sheng M., Wang TF, Hsueh YP Modificare transcripțională printr-o proteină de ansamblu  nucleozomal care interacționează cu CASK  ) Neuron : jurnal. - Cell Press , 2004. - Aprilie ( vol. 42 , nr. 1 ). - P. 113-128 . — PMID 15066269 .
  149. ↑ Podhorna J., Didriksen M. The heterozygous reeler mouse: behavioral  phenotype  // Behav . Brain Res. : jurnal. - 2004. - august ( vol. 153 , nr. 1 ). - P. 43-54 . - doi : 10.1016/j.bbr.2003.10.033 . — PMID 15219705 .
  150. ↑ Asocierea specifică sexului a genei reelin cu tulburarea bipolară. Goes FS, Willour VL, Zandi PP, Belmonte PL, Mackinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B, Depaulo JR Jr, Gershon ES, McMahon FJ, Potash JB; Institutul Național de Sănătate Mintală Inițiativa Genetică Bipolar Disorder Consortium. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 18 august 2009. [Epub înainte de tipărire] PMID 19691043
  151. ↑ Carola A. Haas, Oliver Dudeck, Matthias Kirsch, Csaba Huszka, Gunda Kann, Stefan Pollak, Josef Zentner și Michael Frotscher (2002) Role for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience, 22(14):5797-5802 PMID 12122039
  152. ↑ Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, Muller M, Fahrner A, Kirsch M, Freiman T, Suzuki F, Depaulis A, Frotscher M, Haas CA. (2006) Deficiența de reelin și deplasarea neuronilor maturi, dar nu neurogeneza, stau la baza formării dispersiei celulelor granulare în hipocampul epileptic. The Journal of Neuroscience, 26(17):4701-4713 PMID 16641251
  153. ↑ Haas CA, Frotscher M. Deficiența de Reelin cauzează dispersia celulelor granulare în epilepsie  //  Exp Brain Res : jurnal. - 2009. - iulie. - doi : 10.1007/s00221-009-1948-5 . — PMID 19633980 .
  154. ↑ Kobow K., Jeske I., Hildebrandt M., Hauke ​​​​J., Hahnen E., Buslei R., Buchfelder M., Weigel D., Stefan H., Kasper B., Pauli E., Blümcke I. Creșterea metilării promotorului Reelin este asociată cu dispersia celulelor granulare în epilepsia lobului temporal uman  //  J. Neuropathol. Exp. Neurol. : jurnal. - 2009. - Martie. - doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ba737 . — PMID 19287316 .
  155. ↑ Gong C, Wang TW, Huang HS, Parent JM. (2007) Reelin reglează migrarea progenitoarelor neuronale în hipocampul intact și epileptic. J Neurosci. 27(8):1803-11. PMID 17314278
  156. ↑ Müller MC, Osswald M., Tinnes S., Häussler U., Jacobi A., Förster E., Frotscher M., Haas CA Reelina exogenă previne dispersia celulelor granulare în epilepsia experimentală   // Exp . Neurol. : jurnal. - 2009. - ianuarie. - doi : 10.1016/j.expneurol.2008.12.029 . — PMID 19185570 .
  157. ↑ Botella-Lopez A, Burgaya F, Gavin R, Garcia-Ayllon MS, Gomez-Tortosa E, Pena-Casanova J, Urena JM, Del Rio JA, Blesa R, Soriano E, Saez-Valero J. (2006) Reelin expression iar modelele de glicozilare sunt modificate în boala Alzheimer. Proc Natl Acad Sci US A. 103(14):5573-8. PMID 16567613
  158. ↑ Wirths O, Multhaup G, Ceh C, Blanchard V, Tremp G, Pradier L, Beyreuther K, Bayer TA. (2001) Reelin în plăci de proteină precursor beta-amiloid și șoareci dublu-transgenici presenilin-1. Neurosci Lett. 316(3):145-8. PMID 11744223
  159. ↑ Baloyannis SJ Alterări morfologice și morfometrice ale celulelor Cajal-Retzius în cazurile timpurii ale bolii Alzheimer: un studiu Golgi și microscop electronic   // Int . J. Neurosci. : jurnal. - 2005. - iulie ( vol. 115 , nr. 7 ). - P. 965-980 . - doi : 10.1080/00207450590901396 . — PMID 16051543 .
  160. ↑ Baloyannis SJ, Costa V., Mauroudis I., Psaroulis D., Manolides SL, Manolides LS Patologia dendritică și spinală în cortexul acustic în boala Alzheimer: estimare morfologică și morfometrică prin tehnica Golgi și  microscopie electronică  Acta// : jurnal. - 2007. - Aprilie ( vol. 127 , nr. 4 ). - P. 351-354 . - doi : 10.1080/00016480601126986 . — PMID 17453452 .
  161. ↑ Publicația Forumului de Cercetare al Alzheimer , Revizuirea lucrărilor cu comentarii ale investigatorilor și Notă de știri pe blogul științei:
  162. ↑ Publicație științifică, descriere într-o notă de știri:
  163. ↑ Aoki, Takeya; Mizuki, Yasushi; Terashima, Toshio Relația dintre schizofrenie și boala Alzheimer: calea de semnalizare reelin Psychogeriatrics, Volumul 5, Numărul 2, iunie 2005, pp. 42-47(6)
  164. ↑ 1 2 Durakoglugil M, Chen Y, White CL, Kavalali ET, Herz J. Semnalizarea Reelin antagonizează beta-amiloidul la sinapsă. Ediția timpurie a PNAS. octombrie 2009
  165. ↑ Devlin B, Bennett P, Dawson G, Figlewicz DA, Grigorenko EL, McMahon W, Minshew N, Pauls D, Smith M, Spence MA, Rodier PM, Stodgell C, Schellenberg GD; Rețeaua Genetică CPEA. (2004) Alelele unei repetiții reelin CGG nu transmit responsabilitatea față de autism într-un eșantion din rețeaua CPEA. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):46-50. PMID 15048647
  166. ↑ Li J, Nguyen L, Gleason C, Lotspeich L, Spiker D, Risch N, Myers RM (2004) Lipsa de dovezi pentru o asociere între polimorfismele WNT2 și RELN și autism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126(1):51-7. PMID 15048648
  167. ^ Dutta S., Sinha S., Ghosh S., Chatterjee A., Ahmed S., Usha R. Genetic analysis of reelin gene (RELN) SNPs: No association with autism spectrum disorder in the Indian   population // neurosci. Lett. : jurnal. - 2008. - august ( vol. 441 , nr. 1 ). - P. 56-60 . - doi : 10.1016/j.neulet.2008.06.022 . — PMID 18597938 .
  168. ^ Serajee FJ, Zhong H, Mahbubul Huq AH (2006) Association of Reelin gene polymorphisms with autism. Genomica. 2006 ianuarie;87(1):75-83. Epub 2005 Nov 28. PMID 16311013
  169. ↑ Skaar DA, Shao Y, Haines JL, Stenger JE, Jaworski J, Martin ER, DeLong GR, Moore JH, McCauley JL, Sutcliffe JS, Ashley-Koch AE, Cuccaro ML, Folstein SE, Gilbert JR, Pericak-Vance MA. (2005) Analiza genei RELN ca factor de risc genetic pentru autism. Mol Psihiatrie. 2005 iunie;10(6):563-71. PMID 15558079
  170. ↑ Fatemi SH, Stary JM, Halt AR, Realmuto GR  Dysregulation of Reelin and Bcl-2 proteins in autist cerebellum  // J Autism Dev Disord : jurnal. - 2001. - Decembrie ( vol. 31 , nr. 6 ). - P. 529-535 . — PMID 11814262 .
  171. ↑ Fatemi SH, Stary JM, Egan EA Reducerea nivelurilor sanguine de reelin ca factor de vulnerabilitate în patofiziologia tulburării autiste   // Cell . Mol. neurobiol.  : jurnal. - 2002. - Aprilie ( vol. 22 , nr. 2 ). - P. 139-152 . — PMID 12363196 .
  172. ↑ Sato Norihiro , Fukushima Noriyoshi , Chang Rubens , Matsubayashi Hiroyuki , Goggins Michael. Profilarea expresiei genetice diferențiale și epigenetice identifică întreruperea frecventă a căii RELN în cancerele pancreatice   // Gastroenterologie . - 2006. - Februarie ( vol. 130 , nr. 2 ). - P. 548-565 . — ISSN 0016-5085 . - doi : 10.1053/j.gastro.2005.11.008 . — PMID 16472607 .
  173. ↑ Perrone Giuseppe , Vincenzi Bruno , Zagami Mariagiovanna , Santini Daniele , Panteri Roger , Flammia Gerardo , Verzì Alfio , Lepanto Daniela , Morini Sergio , Russo Antonio , Bazan Vivian , Tomasino Rosa M , Morello Vincenza , Tonini Giuseppe , Rabitti Carla. Expresia Reelin în cancerul de prostată uman: un marker al agresivității tumorii bazat pe corelarea cu gradul  (engleză)  // Modern Pathology. - 2007. - 2 februarie ( vol. 20 , nr. 3 ). - P. 344-351 . — ISSN 0893-3952 . - doi : 10.1038/modpathol.3800743 . — PMID 17277764 .
  174. ^ Seigel GM, Hackam AS, Ganguly A., Mandell LM, Gonzalez-Fernandez F. Human embryonic and neuronal stem cell markers in retinoblastom   // Mol . Vis. : jurnal. - 2007. - Vol. 13 . - P. 823-832 . — PMID 17615543 .
  175. ↑ Schrauwen I., Ealy M., Huentelman MJ, Thys M., Homer N., Vanderstraeten K., Fransen E., Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M., Cremers CW, Dhooge I., Van de Heyning P. , Vincent R., Offeciers E., Smith RJ, Van Camp G. O analiză la nivel de genom identifică variante genetice în gena RELN asociată cu otoscleroza   // Am . J. Hum. Genet. : jurnal. - 2009. - Feb. - doi : 10.1016/j.ajhg.2009.01.023 . — PMID 19230858 .
  176. ↑ Delahaye NF, Coltel N., Puthier D., Barbier M., Benech P., Joly F., Iraqi FA, Grau GE, Nguyen C., Rihet P. Analiza expresiei genetice dezvăluie modificări timpurii în mai multe căi moleculare în malaria cerebrală -șoareci susceptibili versus șoareci rezistenți la malaria cerebrală  //  BMC Genomics : jurnal. - 2007. - Vol. 8 . - P. 452 . - doi : 10.1186/1471-2164-8-452 . — PMID 18062806 .
  177. ↑ Knuesel Irene , Nyffeler Myriel , Mormède Cecile , Muhia Mary , Meyer Urs , Pietropaolo Susanna , Yee Benjamin K. , Pryce Christopher R. , LaFerla Frank M. , Marighetto Aline , Feldon Joram. Acumulări de Reelin legate de vârstă în depozite asemănătoare amiloidului  //  Neurobiology of Aging. - 2009. - Mai ( vol. 30 , nr. 5 ). - P. 697-716 . — ISSN 0197-4580 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2007.08.011 . — PMID 17904250 .
  178. ↑ Madhusudan Amrita , Sidler Corinne , Knuesel Irene. Acumularea de plăci reelin-pozitive este însoțită de o scădere a neuronilor bazali de proiecție a creierului anterior în timpul îmbătrânirii normale  //  European Journal of Neuroscience. - 2009. - Septembrie ( vol. 30 , nr. 6 ). - P. 1064-1076 . — ISSN 0953-816X . - doi : 10.1111/j.1460-9568.2009.06884.x . — PMID 19735296 .
  179. ↑ 1 2 Smit-Rigter LA, Champagne DL, van Hooft JA Impactul pe tot parcursul vieții al variațiilor îngrijirii materne asupra structurii dendritice și a funcției neuronilor piramidali din stratul cortical 2/3 la descendenții de șobolani  (engleză)  // PLoS ONE  : jurnal. - 2009. - Vol. 4 , nr. 4 . — P.e5167 . - doi : 10.1371/journal.pone.0005167 . — PMID 19357777 .
  180. ^ Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the descendants that are reversible in adult adult // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of  America  : - 2006. - Februarie ( vol. 103 , nr. 9 ). - P. 3480-3485 . - doi : 10.1073/pnas.0507526103 . — PMID 16484373 .  
  181. ↑ Cassidy AW, Mulvany SK, Pangalos MN, Murphy KJ, Regan CM Apariția de dezvoltare a deficitelor de reelin în cortexul prefrontal al șobolanilor Wistar crescuți în  izolare socială //  Neuroscience : jurnal. - Elsevier , 2009. - Decembrie. - doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.12.045 . — PMID 20035841 .
  182. ↑ Lussier AL, Caruncho HJ, Kalynchuk LE Expunerea repetată la corticosteron, dar nu reținere, scade numărul de celule pozitive pentru reelin din hipocampul șobolanului adult   // Neurosci . Lett. : jurnal. - 2009. - Mai. - doi : 10.1016/j.neulet.2009.05.050 . — PMID 19477232 .
  183. ↑ Lintas C., Persico AM Metilarea promotorului RELN neocortical crește semnificativ după  pubertate  // Neuroreport : jurnal. - 2009. - Decembrie. - doi : 10.1097/WNR.0b013e328334b343 . — PMID 19952965 . Arhivat din original pe 31 iulie 2017.
  184. ↑ Sui L., Ren WW, Li BM Administrarea hormonului tiroidian crește expresia reelinei și a factorului neurotrofic derivat din creier în hipocampul șobolanului in vivo  //  Brain Res : jurnal. - 2009. - Decembrie. - doi : 10.1016/j.brainres.2009.12.010 . — PMID 20018181 .
  185. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Tratamentul cronic cu medicamente psihotrope determină expresia diferențială a sistemului de semnalizare Reelin în cortexul frontal al șobolanilor  //  Schizofrenia Research : jurnal. - Elsevier , 2009. - Aprilie. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
 Endopeptidaze : serin proteaze/serin endopeptidaze ( EC 3.4.21)
Enzime digestive
Coagulare
Sistemul de complement
  • Factorul B
  • Factorul D
  • Factorul I
  • MASP ( MASP1 , MASP2 )
  • C3 convertaza
Alții, sistemul imunitar
  • Himaz
  • Granzim
  • Triptaza
  • Proteinaza 3/Myeloblastin
Din biotoxine
  • Ancrod
  • Batroxobin
Alte