Celulele dendritice

Celulele dendritice (DC, ing.  Celulele dendritice, DC ) - specializate în prezentarea de antigene leucocite , având o morfologie de proces caracteristică. Celulele dendritice sunt denumite celule prezentatoare de antigen „profesionale” . Celulele dendritice joacă un rol critic în funcționarea sistemului imunitar, deoarece sunt necesare pentru a activa răspunsul celulelor T. Celulele dendritice exprimă molecule majore de histocompatibilitate I ( MHC-I ) și II ( MHC-II ), pe care fragmentele de antigen sunt prezentate celulelor T. Fără participarea celulelor prezentatoare de antigen, celulele T nu pot recunoaște antigenul.

Aproape toate celulele dendritice sunt de origine măduvă osoasă , cu excepția celulelor dendritice foliculare , care sunt de origine mezenchimală . Celulele dendritice de origine măduvă osoasă pot fi fie mieloide , fie limfoide. Celulele dendritice pot fi obținute din fibroblaste , precum și din monocite din sângele periferic sau celule stem din măduva osoasă . Există mai multe varietăți de celule dendritice: celule dendritice mieloide, celule dendritice plasmacitoide , celule dendritice foliculare și celule Langerhans .

Celulele dendritice joacă un rol important în dezvoltarea și terapia bolilor autoimune , cancerului și a altor boli. Pentru o serie de virusuri , cum ar fi HIV , celulele dendritice acționează ca o țintă. Uneori, celulele dendritice însele devin cauza cancerului și suferă o transformare malignă .

Celulele dendritice au fost descrise pentru prima dată de Paul Langerhans în 1868. Ulterior, varietatea de celule dendritice găsite de el a fost numită celule Langerhans. Rolul funcțional al celulelor dendritice a fost stabilit în a doua jumătate a secolului XX. În 1973, Ralph Steinman și Cohn au inventat termenul de „celule dendritice”. În 2011, Steinman a primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină pentru descoperirea celulelor dendritice .

Clădire

Celulele dendritice sunt celule mobile mari ( 15–20 µm în diametru ) ovale sau poligonale, cu un nucleu situat excentric [1] [2] și excrescențe citoplasmatice lungi , cu unele excrescențe citoplasmatice depășind 10 µm. Citoplasma celulelor dendritice conține o cantitate mică de organele intracelulare [3] , dar un număr destul de mare de mitocondrii [4] . Morfologia procesului, prezența pseudopodiilor și vilozităților sunt inerente tuturor celulelor dendritice mature, indiferent de specializarea lor. Este prezența proceselor cărora celulele dendritice își datorează numele [5] . Proprietățile care sunt universale pentru toate celulele dendritice pot include, de asemenea, un nivel crescut de expresie a complexului major de histocompatibilitate I ( MHC-I ) și II ( MHC-II ), precum și costimulatorii molecule CD80 si CD86 . În plus, toate celulele dendritice pot, prin pinocitoză sau, într-o măsură mai mică, fagocitoză , capta antigenul pentru prelucrare ulterioară și prezentarea lui la celulele T, ceea ce duce la activarea acestora din urmă [6] .

În sângele oamenilor sănătoși, celulele dendritice au un nivel scăzut de expresie al moleculelor CD83 , CD80, CCR7 , indiferent de tipul celular [2] [7] .

Dezvoltare

Celulele dendritice provin din celule stem hematopoietice , adică celulele dendritice, cu excepția celulelor dendritice foliculare, care sunt de origine mezenchimală, provin din măduva osoasă. Celulele dendritice sunt formate din celule precursoare atât din seriile mieloide cât și din seria limfoidă, iar diferențierea precursorilor în celule dendritice este posibilă chiar și în stadiile incipiente de dezvoltare. În același timp, este permisă existența unei celule precursoare speciale a celulelor dendritice [6] .

Majoritatea celulelor dendritice aparțin seriei mieloide. Se crede că celulele dendritice in vivo pot fi formate atât din progenitori granulocite-monocite, cât și din monocite . În cultură, celulele dendritice mieloide pot fi, de asemenea, obținute din celulele măduvei osoase în prezența GM-CSF și a altor citokine , precum și din monocite în prezența GM-CSF și IL-4 . Celulele dendritice ale seriei limfoide se diferențiază de un precursor limfoid obișnuit, precum și de precursori ai celulelor T și B , în special, timocite în stadiul cel mai timpuriu al dezvoltării lor în timus (celule DN1). Precursorii celulelor dendritice limfoide și mieloide împărtășesc expresia receptorului de citokine FLT3 , care îi deosebește de precursorii altor celule imunitare . Astfel, celulele dendritice pot fi formate din 6-7 surse celulare [8] .

În sângele periferic sunt prezente celule dendritice imature, care alcătuiesc mai puțin de 0,5% din numărul total de leucocite din fluxul sanguin și acționează ca precursori ai celulelor dendritice din seriile mieloide și limfoide, precum și ai celulelor Langerhans. Markerii ai celulelor progenitoare mieloide sunt moleculele CD11c și MHC-II. Majoritatea celulelor dendritice imature din fluxul sanguin sunt așa-numitele celule dendritice plasmacitoide, care aparțin seriei limfoide. Celulele dendritice imature migrează din sângele periferic către țesuturi datorită faptului că receptorii pentru aproape toate β - chemokinele sunt localizați pe suprafața lor . Deși celulele dendritice sunt prezente în multe țesuturi și organe , numărul lor este mic și, prin urmare, au fost descoperite relativ târziu. La fel ca macrofagele, celulele dendritice sunt împărțite în rezidente, care sunt prezente în principal în țesuturile de barieră (în piele și membranele mucoase ), și inflamatorii [9] .

Funcții

Funcția principală a celulelor dendritice este prezentarea antigenelor la limfocitele T, prin urmare acestea sunt denumite celule prezentatoare de antigen „profesionale”. În ceea ce privește eficiența prezentării, acestea sunt cu două ordine de mărime superioare macrofagelor datorită exprimării crescute a MHC, în special MHC-II, precum și a moleculelor co-stimulatoare. Prezentarea antigenului de către celulele dendritice la celulele T naive declanșează un răspuns imun [10] .

Celulele dendritice recunosc în mod activ și continuu agenții patogeni (mai precis, modele moleculare asociate patogenului , PAMP [11] ) cu ajutorul receptorilor Toll-like și preiau antigenele corespunzătoare prin pinocitoză și, într-o măsură mai mică, fagocitoză . 6] . Dacă nu există antigene străine în jurul celulei dendritice, atunci aceasta absoarbe și prezintă celulelor T materialul țesuturilor proprii ale corpului, dar fără un stimul coreceptor, iar răspunsul imun împotriva țesuturilor proprii ale corpului nu se dezvoltă. Înainte de activarea antigenului, celulele dendritice rămân imature și au o capacitate scăzută de prezentare. Maturarea celulei dendritice are loc atunci când agentul patogen este recunoscut de receptorii de tip Toll. Celulele dendritice mieloide, precum macrofagele, poartă manoză , lipopolizaharide și receptori TLR2 și TLR4 , care permit recunoașterea bacteriilor gram-negative și , respectiv, gram -pozitive . Celulele dendritice plasmacitoide poartă TLR7 și TLR9 , care recunosc ADN-ul virusurilor și bacteriilor [12] .

După recunoașterea patogenului în celulele dendritice, crește producția de citokine și chemokine, precum și expresia moleculelor adezive , care sunt necesare pentru prezentarea antigenelor și stimularea celulelor T [13] . În cele mai multe cazuri, fragmentele de antigen procesat sunt reprezentate de celule dendritice în complex cu MHC-II. Spre deosebire de alte celule prezentatoare de antigen, celulele dendritice pot prezenta antigen la limfocitele T citotoxice CD8 + în complex cu MHC-I. Acest proces este cunoscut sub numele de prezentare încrucișată [14] . O celulă dendritică matură poate activa de la 100 la 3 mii de celule T [15] .

Sub influența chemokinelor CCL19 , CCL21 , și CXCL12 , celulele dendritice mature migrează din țesuturile tegumentare și intră în vasele limfatice prin lichidul tisular , de unde se deplasează către organele limfoide regionale , de exemplu, către zona paracorticala a ganglionilor limfatici . În timpul migrării, celula dendritică își pierde practic capacitatea de a endocitoză și procesează antigenul cu prezentarea ulterioară a fragmentelor sale în MHC. Intrarea celulelor dendritice în zona T-dependentă a ganglionilor limfatici este asigurată de o modificare a expresiei receptorilor de chemokine. În locul receptorilor pentru chemokine, care sunt produși de celulele țesuturilor de barieră, celulele dendritice încep să exprime receptorii CCR7 și CXCR4 , care recunosc chemokinele eliberate de celulele stromale din zonele T-dependente ale ganglionilor limfatici. În aceste zone are loc prezentarea antigenelor de către celulele dendritice la limfocitele T și activarea acestora din urmă prin coreceptorii CD40 , CD80 și CD86. Contactul dintre o celulă dendritică și o celulă T printr-un antigen prezentat la MHC-II se numește sinapsă imunologică . Fără o sinapsă imunologică, dezvoltarea în continuare a răspunsului imun este imposibilă [16] . Cantitatea mare de MHC-II, precum și CD80 și CD86 de pe suprafața celulelor dendritice mature este cea care le face prezentatoare de antigen [17] . Celulele dendritice activate produc CD154 , care se leagă de CD40 pe suprafața celulelor dendritice [3] . Celulele dendritice mature care au livrat antigenul în zona dependentă de T a ganglionului limfatic devin parte din stroma acestuia și sunt numite celule dendritice interdigitale, deoarece limfocitele T sunt situate între procesele lor asemănătoare degetelor [11] .

Celulele dendritice mieloide rezidente populează organele în stadiul de celule progenitoare sau celule dendritice imature și își completează dezvoltarea deja în organ, pe care nu le părăsesc mai târziu. Multe celule dendritice rezidente sunt localizate în timus, centrii germinali , zona marginală splinei , ficatul și alte organe [11] .

Celulele epiteliale amigdalelor și gastrointestinale produc chemokina MIP-3α , care atrage celulele dendritice imature prin interacțiunea cu receptorul CCR6 de pe suprafața celulelor dendritice imature. Sinteza acestei chemokine este activată în timpul inflamației. După maturare, celulele dendritice încetează să exprime CCR6 și încetează să răspundă la MIP-3α, dar pe suprafața lor apare un alt receptor de chemokine, CCR7 . Celulele dendritice în curs de maturizare încep să răspundă la chemokinele MIP-3β și SLC produse de țesuturile limfoide secundare, care atrage celulele dendritice către ganglionii limfatici [3] .

Unii factori pot altera sistemic și chiar perturba funcționarea celulelor dendritice. Astfel, dislipidemia modifică funcția de prezentare a antigenului, iar nicotina afectează capacitatea acestora de a iniția proliferarea celulelor T și de a produce citokine [ 18] .

Tipuri de celule dendritice

Celulele dendritice mature sunt împărțite în două tipuri: DC1 (mieloid) și DC2 (limfoid). Principalele proprietăți ale acestor tipuri de celule sunt prezentate în tabelul de mai jos [17] :

Celulele dendritice limfoide imature sunt reprezentate de celule dendritice plasmacitoide. Remarcabile sunt celulele dendritice epidermice cunoscute sub numele de celule Langerhans și celulele dendritice foliculare, care sunt de origine mezenchimală mai degrabă decât măduvă osoasă. Timusul conține în principal celule dendritice limfoide, dar există și mieloide. În splină și ganglionii limfatici mezenterici, populațiile de celule limfoide mieloide predomină în proporții diferite. În ganglionii limfatici asociați cu pielea, pe lângă celulele dendritice mieloide, celulele Langerhans sunt prezente în număr mare [19] .

Conform unei clasificări alternative, celulele dendritice sunt împărțite în clasice și plasmacitoide (vezi mai jos). Celulele dendritice clasice stimulează un răspuns al celulelor T. Celulele dendritice clasice sunt grupul predominant de celule dendritice din țesuturile limfoide. Celulele dendritice clasice sunt în continuare subdivizate în principale și încrucișate [20] . Celulele dendritice plasmacitoide sunt celule imature care provin din același precursor ca și celulele dendritice clasice și sunt localizate în principal în fluxul sanguin, într-o măsură mai mică în organele limfoide. Spre deosebire de celulele dendritice clasice, celulele dendritice plasmacitoide sunt practic incapabile de fagocitoză și nu absorb antigenele. Funcția principală a celulelor plasmacitoide este producerea de interferon [21] .

Celule dendritice mieloide

Celulele dendritice mieloide (MDC) sunt celule precursoare dendritice de origine hematopoietică . MDC-urile au morfologie similară, precum și activitate endocitară și enzimatică cu macrofage și monocite. Localizat în epidermă, derm , tract respirator , intestine , timus , splină, ficat și țesut limfoid. Ele sunt caracterizate printr-un nivel scăzut de exprimare a MHC, precum și molecule co-stimulatoare și adezive. Folosind pinocitoză și fagocitoză, MDC-urile captează antigene străine, după care exprimă determinantul antigenic în combinație cu moleculele MHC-II. Apoi migrează către ganglionii limfatici locali, unde stimulează proliferarea și diferențierea limfocitelor T specifice antigenului, provocând și stimulând un răspuns imun. Ca răspuns la stimularea cu inductori de maturare , MDC-urile produc predominant citokine T-Helper de tip 1, inclusiv IL-6 , IL12RB1 , factorul de necroză tumorală și interferon-γ. Markerii MDC sunt molecule CD1c și CD141 [4] [7] [22] .

Celulele dendritice plasmacitoide

Celulele dendritice plasmocitoide (PDC) sunt celule imature de origine limfoidă, asemănătoare morfologic cu celulele plasmatice . MPC este varietatea predominantă de celule dendritice imature care circulă în sânge. MPC este mai mic decât monocitele (8-10 microni), nucleul lor are o crestătură mai puțin pronunțată. Pe lângă fluxul sanguin, MPC-urile sunt localizate în zonele celulelor T ale țesuturilor limfoide, amigdalelor , timusului, ficatului, plămânilor și pielii. În prezența IL-3 și a antigenelor bacteriene, MPC-urile se diferențiază în celule dendritice limfoide mature. Pe suprafața lor, MPC-urile nu poartă molecule CD83 , CD11b și CD11c, care sunt caracteristice celulelor dendritice mieloide, precum și CD13 și CD14 , caracteristice majorității celulelor mieloide. Genele RAG sunt exprimate în PDC, care sunt necesare pentru rearanjarea genelor pentru receptorii care recunosc antigenul. Receptorii CD45R0 și IL-3 sunt prezenți pe suprafața PDC-urilor , în timp ce MHC-II este prezent într-o măsură mai mică decât pe celulele dendritice mieloide, iar moleculele MHC-II sunt prezente nu numai la suprafață, ci și în citoplasmă. Genomii PDC prezintă semne de rearanjare a genelor receptorilor celulelor T care sunt caracteristice celulelor T. PDC-urile secretă cantități mari de interferoni de tip I (α, β și ω), fiind principalii furnizori de interferon pentru celulele sanguine, prin urmare PDC-urile sunt cunoscute și ca celule producătoare de interferon. PDC-urile secretă cantități mari de interferoni în principal în prima zi după stimularea cu acizi nucleici de origine virală. Ei sunt, de asemenea, responsabili pentru producerea citokinelor IL-4 și IL-10 , care schimbă diferențierea ajutoarelor T naive în ajutoare T tip 2. Spectrul de receptori de tip Toll exprimat de PDC este dominat de receptorii localizați pe granulele citoplasmatice și recunoscând acizii nucleici. În special, expresia lui TLR9, ai căror liganzi sunt oligonucleotide Cp G ale ADN-ului bacterian , le permite să detecteze agenții patogeni. Markerii MPC sunt molecule CD303 , CD304 , CD141, receptorul IL-3 CD123 și receptorii de tip imunoglobulinei CD85k și CD85g [4] [13] [22] [23] [24] .

MPC-urile intră în ganglionii limfatici în același mod ca și celulele T, și anume prin endoteliul înalt al venulelor postcapilare . În același timp, celulele precursoare ale celulelor dendritice mieloide intră în ganglionii limfatici împreună cu fluxul limfatic aferent . După cum sa menționat mai sus, în primele zile după stimularea cu viruși sau IL-3, MPC-urile supraexprimă interferonii. În timpul celei de-a doua zile, ele se diferențiază în celule dendritice mature ale seriei limfoide. Pe măsură ce MPC se maturizează, numărul de molecule MHC-II crește la suprafață și apar molecule costimulatoare CD80 și CD86. În timpul maturării, MPC-urile continuă să secrete interferoni, dar în cantități mai mici. La stimularea virală, maturizarea PDC promovează diferențierea T-helper tip 1 (celule Th1) producătoare de interferon γ, iar la stimularea cu IL-3, T-helper tip 2 (celule Th2) producând IL-4 [25] .

Celule dendritice foliculare

Celulele dendritice foliculare (FDC) sunt celule mature, spre deosebire de alte celule dendritice, sunt de origine mezenchimală . Fiind ferm conectați de desmozomii proceselor, formează o rețea stabilă, datorită căreia nu migrează în alte zone. FDC sunt localizate în zonele celulare ale ganglionilor limfatici și ale splinei. Ele prezintă antigen la limfocitele B din organele limfoide secundare. Antigenul de pe suprafața FDC este pasiv, păstrează conformația originală a antigenului cu anticorpul . Aceste celule sunt un micromediu special în care are loc procesul de hipermutație somatică a segmentelor variabile de gene care codifică anticorpi, care este unic pentru limfocitele B, și selecția variantelor de anticorpi cu cea mai mare afinitate pentru antigen. Ei nu exprimă proteine ​​MHC-II, dar poartă mulți receptori Fcy , molecule CR1 și CR2 , care le permit să lege complexele imune și să prezinte antigenul conținut în complexe la limfocitele B. Când un antigen intră din nou în organism, când se leagă de anticorpii produși anterior, FDC-urile stimulează celulele B de memorie [4] [26] .

Celulele Langerhans

Celulele Langerhans sunt celule dendritice epidermice mieloide. Celulele Langerhans și-au primit numele în onoarea descoperitorului Paul Langerhans , care le-a descris la sfârșitul secolului al XIX-lea ca fiind celule de proces ale epidermei, dar apartenența lor la celulele imune a fost stabilită mai târziu. Celulele Langerhans au o serie de caracteristici care le deosebesc de toate celelalte celule dendritice. Citoplasma lor conține incluziuni stratificate cunoscute sub numele de granule Birbeck , iar la suprafață există un receptor de langerină ( CD208 ), care aparține lectinelor și este deja prezent pe celulele progenitoare care circulă în sânge, și un MHC „non-clasic”. moleculă - CD1a , care este destinată prezentării antigenelor lipidice . Granulele lui Birbeck sunt structuri ovale alungite cu o tijă fragmentată situată central, care provin din granule atipice și seamănă cu rachetele de tenis . Granulele lui Birbeck sunt posibil endozomi implicați în captarea antigenului [3] . Granulele atipice ale celulelor Langerhans diferă morfologic de lizozomi prin prezența unui halou transparent care separă membrana exterioară a granulei și zona centrală a acesteia [4] . De asemenea, în citoplasma celulelor Langerhans există un sistem tubular-vezicular - o conexiune a unui complex Golgi modificat și hipertrofiat cu un reticul endoplasmatic neted [4] . În plus față de langerina și CD1a menționate mai sus, molecule precum E-cadherina , CD20 , CD11c , CD13 , CD14 și CD33 sunt prezente pe suprafața celulelor Langerhans . Dezvoltarea celulelor Langerhans nu este pe deplin înțeleasă. Se crede că se dezvoltă predominant din celulele hematopoietice ale sacului vitelin și, de asemenea, deși într-o măsură mai mică, din progenitorii de măduvă osoasă [27] . Celulele Langerhans sunt localizate în epidermă, glandele sebacee și sudoripare , foliculii de păr, epiteliul cavității bucale, nas, esofag , plămâni, vagin și colon . Funcția principală a celulelor Langerhans este reglarea homeostaziei întregului organism și implementarea reacțiilor de protecție ale pielii [28] . Cu ajutorul proceselor, acestea sunt conectate cu terminațiile nervoase ale epidermei și cu patul hemomicrocirculator al dermei papilare . Datorită acestui fapt, 3 sisteme de reglare sunt închise pe celulele Langerhans - imunitar, nervos și endocrin . O caracteristică unică a celulelor Langerhans este păstrarea pentru o lungă perioadă de timp a antigenului patogen într-o formă imunogenă [29] . După preluarea antigenului, celulele Langerhans translocă peptidele antigenice în ganglionii limfatici locali prin intermediul vaselor limfatice centrale și participă la diferențierea limfocitelor T naive în T helper [4] [13] .

Semnificație clinică

Celulele dendritice sunt implicate în răspunsul imun al organismului la mulți viruși și pot fi afectate de unii dintre aceștia. Astfel, celulele Langerhans sunt implicate în infecția rapidă cu HIV . Celulele exprimă structuri de receptor pentru HIV - CD4 și receptorii chemokine. După captarea antigenului sau infectarea cu HIV, după 30 de minute, celulele Langerhans migrează către ganglionii limfatici, prin care contribuie la răspândirea rapidă a HIV în tot organismul [4] . Celulele dendritice asigură producerea de interferoni atunci când sunt infectate cu viruși precum citomegalovirusul și virusul gripal [30] . Hantavirusul , la intrarea în organism, infectează eficient celulele dendritice fără a provoca liză sau apoptoză . Hantavirusul activează celulele imature, rezultând o expresie crescută a MHC, precum și molecule costimulatoare și de adeziune. Celulele infectate cu hantavirus cresc eliberarea de citokine proinflamatorii , în special factorul de necroză tumorală și interferonul-alfa. Astfel, hantavirusurile induc un răspuns imun puternic, care face parte din patogeneza infecției virale [31] . S-a demonstrat că celulele dendritice foliculare pot contribui la multiplicarea prionilor în scrapie [32] .

Celulele dendritice sunt implicate în patogeneza unui număr de boli autoimune . La pacienții cu lupus eritematos sistemic , activitatea celulelor dendritice este crescută patologic, drept urmare eliberarea de interferoni, care stimulează diferențierea celulelor progenitoare ale celulelor dendritice, crește. Celulele dendritice mature absorb ADN-ul, al cărui conținut în sânge crește în lupusul eritematos sistemic și începe un răspuns imun: în organism se formează anticorpi împotriva propriului ADN, care provoacă boala [4] . S-a demonstrat rolul celulelor dendritice în dezvoltarea alergiilor , precum și a bolilor inflamatorii intestinale , cum ar fi boala Crohn și colita ulceroasă [33] [34] [35] .

Uneori, celulele dendritice suferă o transformare malignă . De exemplu, sarcoamele derivate din celulele dendritice foliculare implică de obicei țesuturi limfoide, dar pot afecta și ficatul, căile biliare , pancreasul , tiroida și alte organe [36] . Un conținut crescut de celule dendritice într- o tumoră se corelează cu un prognostic mai bun, astfel, celulele dendritice pot influența dezvoltarea tumorilor [37] [38] . Celulele dendritice activează celulele T helper și celulele T citotoxice, care pot suprima dezvoltarea tumorii. În plus, celulele dendritice pot influența succesul imunoterapiei pentru cancer , în special, pe baza utilizării inhibitorilor punctelor de control [39] [40] .

Aplicații medicale

Capacitatea celulelor dendritice de a controla procesele imune, precum și progresele în dezvoltarea sistemelor de obținere a celulelor cu parametri specificați, au condus la utilizarea lor în imunoterapia cancerului și a unor boli autoimune , precum și în ateroscleroza [18] . Imunoterapia cancerului țintit pe celule dendritice a fost testată cu succes la pacienții cu carcinom hepatocelular , carcinom renal , melanom și limfoame . Utilizarea activării celulelor dendritice în imunoterapia cancerului se bazează pe capacitatea acestora de a activa răspunsul imun împotriva unei tumori [41] . Pentru activarea celulelor dendritice se folosesc citokine reticulate cu antigeni tumorali [42] . De regulă, există puține celule dendritice în tumori, totuși, o densitate crescută a populațiilor de celule dendritice este considerată un marker al unui prognostic favorabil [37] [38] . Celulele dendritice care fac parte din tumori pot activa ajutoarele T și celulele T citotoxice, care, la rândul lor, pot suprima creșterea tumorii [40] [43] .

Datorită capacității de a modula puterea răspunsului imun, celulele dendritice pot fi utilizate în tratamentul bolilor autoimune, în special, artrita reumatoidă . Celulele dendritice pot suprima celulele T autoreactive și astfel interferează cu dezvoltarea procesului autoimun [44] [45] . Defecțiunile celulelor dendritice sunt asociate cu dezvoltarea altor boli autoimune precum lupusul eritematos sistemic , boala Crohn și colita ulceroasă , precum și alergiile [33] [34] [35] .

Celulele dendritice însele pot suferi o transformare malignă . În special, în neoplazia blastică a celulelor dendritice plasmacitoide , celulele dendritice plasmacitoide maligne invadează pielea , măduva osoasă, țesutul nervos și alte țesuturi și organe . Există și leucemie , cauzată de degenerarea malignă a celulelor dendritice plasmacitoide. În acest caz, celulele dendritice plasmacitoide maligne sunt prezente în număr mare (cel puțin 2% din toate celulele sanguine nucleate ) în fluxul sanguin [46] .

Celulele dendritice sunt activate nu numai de agenți patogeni, ci pot fi activate de stimulenți artificiali. Cocktailul probiotic VSL#3 este capabil să modifice expresia antigenului și producția de citokine. La doze mari, probioticul reglează, de asemenea, expresia moleculelor CD80, CD86, CD40 și MHC. Cu ajutorul probioticelor se poate regla numărul de celule dendritice, contribuind astfel la tratarea bolilor intestinale [47] .

În 2018, a fost posibilă reprogramarea directă a fibroblastelor în celule dendritice prezentatoare de antigen, timp în care au fost obținute celule dendritice reprezentând antigene din fibroblaste umane și de șoarece . Studiul a folosit expresia artificială a factorilor de transcripție pentru a reprograma celulele diferențiate spre pluripotență . Prin combinații de 18 factori de transcripție exprimați în celule, factorii de transcripție PU.1 , IRF8 și BATF3 au fost identificați pentru a reprograma atât fibroblastele murine, cât și cele umane în celule dendritice induse. Ca și celulele dendritice normale, ele pot elibera citokine și pot înghiți și prezenta antigene. Celulele dendritice induse de șoarece sunt capabile să prezinte antigene încrucișate la celulele T CD8+ [48] .

Celulele dendritice sunt una dintre țintele virusului imunodeficienței umane . Una dintre moleculele care facilitează pătrunderea HIV în celulele dendritice este proteina de suprafață DC-SIGN [49] . Unii alți viruși sunt, de asemenea, capabili să intre în celulele dendritice, de exemplu, SARS , care folosește și DC-SIGN pentru a pătrunde în celulele dendritice [50] .

Istoria studiului

Celulele dendritice au fost descoperite pentru prima dată în 1868 de Paul Langerhans și ulterior au numit celulele Langerhans după el [4] . Langerhans a descoperit celulele dendritice ca student universitar folosind o metodă de detectare a celulelor nepigmentate ale epidermei , care a fost dezvoltată de Julius Conheim . Cu toate acestea, Langerhans nu a stabilit funcția celulelor de proces pe care le-a descoperit [51] .

În 1957, Frank McFarlane Burnet a propus teoria selecției clonale , postulând că în timpul răspunsului imun , doar acele limfocite T sunt activate și se divid , receptorul celulelor T al cărora se leagă de antigen [52] . Celulele T sunt incapabile să răspundă la antigene pe cont propriu, dar mediatorul care ar prezenta antigenele celulelor T a rămas necunoscut [53] . La începutul anilor 1960, a fost formulat conceptul de celule A - celule mici care procesează antigenul și își fac prezentarea la limfocitele T. În 1966, Robert Michell și Richard Dutton au arătat că celulele T pot fi activate prin adăugarea unei suspensii de celule splinei [54] . În 1973, Ralph Steinman și Zanville Cohn au aplicat termenul de „celule dendritice” pentru a procesa celulele situate în organele limfoide. În 2011, Steinman a fost distins cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină pentru descoperirea celulelor dendritice [55] . Până la sfârșitul anilor 1980, au fost acumulate date care indică faptul că celulele dendritice sunt celulele „profesionale” prezentatoare de antigen [10] .

Note

1. ↑ Reis e Sousa C. Celulele dendritice la vârsta matură.  (engleză)  // Nature Reviews. Imunologie. - 2006. - iunie ( vol. 6 , nr. 6 ). - P. 476-483 . doi : 10.1038 / nri1845 . — PMID 16691244 .
2. ↑ 1 2 Talaev Vladimir Iurievici. Mecanisme de control al migrării celulelor dendritice mieloide și a celulelor Langerhans  // Imunologie. - 2012. - T. 33 , nr. 2 . — S. 104–112 . — ISSN 0206-4952 . Arhivat din original pe 8 august 2021.
3. ↑ 1 2 3 4 Burmester, Petzutto, 2014 , p. 54.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Grishchenko E. A. Celulele dendritice: idei de bază  // Allergology and Immunology in Pediatrics. - 2015. - Emisiune. 2 (41) . — P. 9–17 . — ISSN 2500-1175 . Arhivat din original la 30 iulie 2021.
5. ↑ Celulele dendritice | Societatea Britanică pentru  Imunologie . www.immunology.org . Preluat la 13 august 2021. Arhivat din original la 13 august 2021.
6. ↑ 1 2 3 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 76.
7. ↑ 1 2 Falaleeva S.a., Kurilin V.v., Shkaruba N.s., Chumasova O.a., Sizikov A.e. Caracterizarea subtipurilor de celule dendritice din sângele periferic la pacienții cu poliartrită reumatoidă  // Imunologie medicală. - 2013. - T. 15 , nr. 4 . — S. 343–350 . — ISSN 1563-0625 . Arhivat din original la 1 august 2021.
8. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 76-77.
9. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 77-78.
10. ↑ 1 2 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 75.
11. ↑ 1 2 3 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 79.
12. ↑ Khaitov, 2019 , p. 194-195.
13. ↑ 1 2 3 Talaev Vladimir Iurievici, Plehanova Maria Vladimirovna. Studiul migrației celulelor dendritice și al traficului de antigen în scopul îmbunătățirii mijloacelor de imunoprofilaxie  // Journal of MediAl. - 2014. - Emisiune. 2 (12) . — S. 154–171 . Arhivat din original la 1 august 2021.
14. ↑ Khaitov, 2019 , p. 193-194.
15. ↑ Societatea Britanică pentru Imunologie: Celulele dendritice . Preluat la 13 august 2021. Arhivat din original la 13 august 2021. (nedefinit)
16. ↑ Khaitov, 2019 , p. 195-196.
17. ↑ 1 2 Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 80.
18. ↑ 1 2 Bobryshev Yu. V., Orekhov A. N. Celulele dendritice și semnificația lor potențială pentru imunoterapia aterosclerozei  // Ateroscleroza și dislipidemia. - 2013. - Emisiune. 4 . — P. 4–15 . — ISSN 2219-8202 . Arhivat din original pe 31 iulie 2021.
19. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 81.
20. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 112.
21. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , p. 110-111.
22. ↑ 1 2 Tsvetkov V. V., Sologub T. V., Tokin I. I. Biologia celulelor dendritice umane și rolul lor în patologia infecțioasă  // Buletinul medical și biologic rus numit după academicianul I. P. Pavlov. - 2014. - Emisiune. 3 . — S. 68–74 . — ISSN 0204-3475 . Arhivat din original pe 6 august 2021.
23. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 78.
24. ↑ Khaitov, 2019 , p. 194.
25. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 79-80.
26. ↑ Follicular Dendritic Cells and Germinal Centers  //  International Review of Cytology. - 1996-01-01. — Vol. 166 . — P. 139–179 . — ISSN 0074-7696 . - doi : 10.1016/S0074-7696(08)62508-5 . Arhivat din original la 30 iulie 2021.
27. ↑ Nedospasov, Kuprash, 2021 , p. 78-79.
28. ↑ Myadelets O. D., Kichigina T. N., Myadelets V. O., Stefanenko E. V., Abletsova Yu  . - 2008. - Vol. 7 , numărul. 1 . — S. 12–23 . — ISSN 1607-9906 . Arhivat din original pe 8 august 2021.
29. ^ Flohé S , Lang T , Moll H. Synthesis, stability, and subcellular distribution of major histocompatibility complex class II molecules in Langerhans cells infectate with Leishmania major  //  Infection and Immunity. - 1997. - August ( vol. 65 , nr. 8 ). - P. 3444-3450 . — ISSN 0019-9567 . - doi : 10.1128/iai.65.8.3444-3450.1997 .
30. ↑ Yun Tae Jin , Igarashi Suzu , Zhao Haoquan , Perez Oriana A. , Pereira Marcus R. , Zorn Emmanuel , Shen Yufeng , Goodrum Felicia , Rahman Adeeb , Sims Peter A. , ​​​​Farber Donna L. , Reizis Boris. Celulele dendritice plasmacitoide umane generează un răspuns antiviral distinct la celulele infectate cu virus  //  Science Immunology. - 2021. - 2 aprilie ( vol. 6 , nr. 58 ). — ISSN 2470-9468 . doi : 10.1126 / sciimmunol.abc7302 .
31. ↑ Raftery Martin J. , Kraus Annette A. , Ulrich Rainer , Krüger Detlev H. , Schönrich Günther. Infecția cu hantavirus a celulelor dendritice  (engleză)  // Journal of Virology. - 2002. - Noiembrie ( vol. 76 , nr. 21 ). - P. 10724-10733 . — ISSN 0022-538X . doi : 10.1128/ JVI.76.21.10724-10733.2002 .
32. ^ Montrasio F. , Frigg R. , Glatzel M. , Klein MA , Mackay F. , Aguzzi A. , Weissmann C. Replicarea prionilor afectate în spleenele șoarecilor cu lipsă de celule dendritice foliculare funcționale.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 2000. - 19 mai ( vol. 288 , nr. 5469 ). - P. 1257-1259 . - doi : 10.1126/science.288.5469.1257 . — PMID 10818004 .
33. ↑ 1 2 Baumgart DC , Metzke D. , Schmitz J. , Scheffold A. , Sturm A. , Wiedenmann B. , Dignass AU Pacienții cu boală inflamatorie intestinală activă nu au celule plasmacitoide și dendritice mieloide imature din sângele periferic.  (engleză)  // Gut. - 2005. - Februarie ( vol. 54 , nr. 2 ). - P. 228-236 . - doi : 10.1136/gut.2004.040360 . — PMID 15647187 .
34. ↑ 1 2 Baumgart DC , Thomas S. , Przesdzing I. , Metzke D. , Bielecki C. , Lehmann SM , Lehnardt S. , Dörffel Y. , Sturm A. , Scheffold A. , Schmitz J. , Radbruch A. Examinator inflamator răspunsul celulelor dendritice mieloide umane primare la lipopolizaharide la pacienții cu boală inflamatorie intestinală.  (Engleză)  // Imunologie clinică și experimentală. - 2009. - Septembrie ( vol. 157 , nr. 3 ). - P. 423-436 . - doi : 10.1111/j.1365-2249.2009.03981.x . — PMID 19664152 .
35. ↑ 1 2 Baumgart DC , Carding SR Boala inflamatorie intestinală: cauză și imunobiologie.  (engleză)  // Lancet (Londra, Anglia). - 2007. - 12 mai ( vol. 369 , nr. 9573 ). - P. 1627-1640 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60750-8 . — PMID 17499605 .
36. ↑ van Nierop K. , de Groot C. Celulele dendritice foliculare umane: funcție, origine și dezvoltare.  (engleză)  // Seminarii în imunologie. - 2002. - august ( vol. 14 , nr. 4 ). - P. 251-257 . - doi : 10.1016/s1044-5323(02)00057-x . — PMID 12163300 .
37. ↑ 1 2 Broz ML , Binnewies M. , Boldajipour B. , Nelson AE , Pollack JL , Erle DJ , Barczak A. , Rosenblum MD , Daud A. , Barber DL , Amigorena S. , Van't Veer LJ , Sperling AI , Wolf DM , Krummel MF Disecția compartimentului mieloid tumoral dezvăluie celule rare activatoare prezentatoare de antigen, critice pentru imunitatea celulelor T.  (engleză)  // Cancer Cell. - 2014. - 10 noiembrie ( vol. 26 , nr. 5 ). - P. 638-652 . - doi : 10.1016/j.ccell.2014.09.007 . — PMID 25446897 .
38. ↑ 1 2 Binnewies M. , Mujal AM , Pollack JL , Combes AJ , Hardison EA , Barry KC , Tsui J. , Ruhland MK , Kersten K. , Abushawish MA , Spasic M. , Giurintano JP , Chan V. , Daud AI , Ha P. , Ye CJ , Roberts EW , Krummel MF Dezlănțuirea celulelor dendritice de tip 2 pentru a stimula imunitatea celulelor CD4 + T antitumorale de protecție.  (engleză)  // Cell. - 2019. - 18 aprilie ( vol. 177 , nr. 3 ). - P. 556-571 . - doi : 10.1016/j.cell.2019.02.005 . — PMID 30955881 .
39. ↑ Moynihan KD , Opel CF , Szeto GL , Tzeng A. , Zhu EF , Engreitz JM , Williams RT , Rakhra K. , Zhang MH , Rothschilds AM , Kumari S. , Kelly RL , Kwan BH , Abraham W. , Hu K. , Mehta NK , Kauke MJ , Suh H. , Cochran JR , Lauffenburger DA , Wittrup KD , Irvine DJ Eradicarea tumorilor mari stabilite la șoareci prin imunoterapie combinată care implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive.  (engleză)  // Medicina naturii. - 2016. - Decembrie ( vol. 22 , nr. 12 ). - P. 1402-1410 . - doi : 10.1038/nm.4200 . — PMID 27775706 .
40. ↑ 1 2 Garris CS , Arlauckas SP , Kohler RH , Trefny MP , Garren S. , Piot C. , Engblom C. , Pfirschke C. , Siwicki M. , Gungabeesoon J. , Freeman GJ , Warren SE , Ong S. , Browning E. , Twitty CG , Pierce RH , Le MH , Algazi AP , Daud AI , Pai SI , Zippelius A. , Weissleder R. , Pittet MJ Imunoterapia de succes împotriva cancerului anti-PD-1 necesită diafonie celulară T-celulă dendritică care implică citokinele IFN -y și IL-12.  (engleză)  // Imunitate. - 2018. - 18 decembrie ( vol. 49 , nr. 6 ). - P. 1148-1161 . - doi : 10.1016/j.immuni.2018.09.024 . — PMID 30552023 .
41. ↑ La Universidad de Navarra însaiará vacunas con células dendríticas en pacientes con cáncer (link inaccesibil - istorie ) . (nedefinit) 
42. ↑ Células Dendriticas que Atacan al Cancer . (nedefinit)
43. ↑ Moynihan KD , Opel CF , Szeto GL , Tzeng A. , Zhu EF , Engreitz JM , Williams RT , Rakhra K. , Zhang MH , Rothschilds AM , Kumari S. , Kelly RL , Kwan BH , Abraham W. , Hu K. , Mehta NK , Kauke MJ , Suh H. , Cochran JR , Lauffenburger DA , Wittrup KD , Irvine DJ Eradicarea tumorilor mari stabilite la șoareci prin imunoterapie combinată care implică răspunsuri imune înnăscute și adaptive.  (engleză)  // Medicina naturii. - 2016. - Decembrie ( vol. 22 , nr. 12 ). - P. 1402-1410 . - doi : 10.1038/nm.4200 . — PMID 27775706 .
44. ↑ Martin E. , O'Sullivan B. , Low P. , Thomas R. Suprimarea specifică antigenului a unui răspuns imun amorsat de către celulele dendritice mediate de celulele T reglatoare care secretă interleukina-10.  (engleză)  // Imunitate. - 2003. - ianuarie ( vol. 18 , nr. 1 ). - P. 155-167 . - doi : 10.1016/s1074-7613(02)00503-4 . — PMID 12530984 .
45. ↑ McDowell, N. Reeducarea celulelor inversează atacul autoimun . Preluat la 28 decembrie 2021. Arhivat din original la 14 mai 2015. (nedefinit)
46. ↑ Kim MJ , Nasr A. , ​​​​Kabir B. , de Nanassy J. , Tang K. , Menzies-Toman D. , Johnston D. , El Demellawy D. Neoplasm cu celule dendritice plasmocitoide blastice pediatrice: o revizuire sistematică a literaturii.  (Engleză)  // Journal Of Pediatric Hematology/oncology. - 2017. - octombrie ( vol. 39 , nr. 7 ). - P. 528-537 . - doi : 10.1097/MPH.0000000000000964 . — PMID 28906324 .
47. ↑ Drakes Maureen , Blanchard Thomas , Czinn Steven. Modularea probiotică bacteriană a celulelor dendritice  (engleză)  // Infecție și imunitate. - 2004. - iunie ( vol. 72 , nr. 6 ). - P. 3299-3309 . — ISSN 0019-9567 . - doi : 10.1128/IAI.72.6.3299-3309.2004 .
48. ↑ Rosa Fábio F. , Pires Cristiana F. , Kurochkin Ilia , Ferreira Alexandra G. , Gomes Andreia M. , Palma Luís G. , Shaiv ​​​​Kritika , Solanas Laura , Azenha Cláudia , Papatsenko Dmitri , Schulz Oliver , Reis e Sousa Caetano , Pereira Carlos Filipe. Reprogramarea directă a fibroblastelor în celulele dendritice prezentatoare de antigen  (engleză)  // Science Immunology. - 2018. - 14 decembrie ( vol. 3 , nr. 30 ). — ISSN 2470-9468 . doi : 10.1126 / sciimmunol.aau4292 .
49. ↑ Cavrois M. , Neidleman J. , Kreisberg JF , Greene WC Celulele dendritice derivate in vitro trans-infectează celulele T CD4 în principal cu virioni HIV-1 legați la suprafață.  (Engleză)  // PLoS Patogeni. - 2007. - ianuarie ( vol. 3 , nr. 1 ). -P.e4-4 ._ _ - doi : 10.1371/journal.ppat.0030004 . — PMID 17238285 .
50. ↑ Yang ZY , Huang Y , Ganesh L , Leung K , Kong WP , Schwartz O , Subbarao K , Nabel GJ . Intrarea dependentă de pH a coronavirusului sindromului respirator acut sever este mediată de glicoproteina cu vârf și îmbunătățită prin transferul celulelor dendritice prin DC-SIGN .  (Engleză)  // Journal Of Virology. - 2004. - iunie ( vol. 78 , nr. 11 ). - P. 5642-5650 . - doi : 10.1128/JVI.78.11.5642-5650.2004 . — PMID 15140961 .
51. ↑ Langerhans, P. Uber die nerven der menschlichen haut. - 1868. - T. 1868 , Nr. 44 . - S. 325-337 .
52. ↑ Burnet FM O modificare a teoriei lui Jerne privind producerea de anticorpi folosind conceptul de selecție clonală.  (Engleză)  // CA: A Cancer Journal For Clinicians. - 1976. - Martie ( vol. 26 , nr. 2 ). - P. 119-121 . - doi : 10.3322/canjclin.26.2.119 . — PMID 816431 .
53. ↑ Katsnelson A. Kicking off adaptive immunity: the discovery of dendritic cells.  (engleză)  // Jurnalul de medicină experimentală. - 2006. - 10 iulie ( vol. 203 , nr. 7 ). - P. 1622-1622 . - doi : 10.1084/jem.2037fta . — PMID 16886239 .
54. ↑ Mishell RI , Dutton RW Imunizarea suspensiilor normale de celule splinei de șoarece in vitro.  (engleză)  // Știință (New York, NY). - 1966. - 26 august ( vol. 153 , nr. 3739 ). - P. 1004-1006 . - doi : 10.1126/science.153.3739.1004 . — PMID 5917547 .
55. ↑ Ralph M. Steinman - Biografie  . nobel media. Preluat la 3 octombrie 2011. Arhivat din original la 30 august 2012.

Literatură

• Burmester G.-R., Petsutto A. Imunologie vizuală. — M. : BINOM. Laboratorul de cunoștințe, 2014. - 320 p. — ISBN 978-5-9963-1731-8 .
• Imunologie conform Yarilin / Nedospasov S. A., Kuprash D. V .. - M . : GEOTAR-Media, 2021. - 808 p. - ISBN 978-5-9704-4552-2 . - doi : 10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808 .
• Khaitov R. M. Imunologie: structura și funcțiile sistemului imunitar. - M. : GEOTAR-Media, 2019. - 328 p. - ISBN 978-5-9704-4962-2 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Imunologie celulară și moleculară . - Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .