Deficit de aromatază

Deficitul de aromatază este o afecțiune foarte rară caracterizată printr-o activitate extrem de scăzută sau inexistentă a enzimei aromatazei în organism [1] . Este o boală autosomal recesivă cauzată de diferite mutații ale genei CPY19 (P450arom) care poate duce la pubertate întârziată la femei, osteoporoză la bărbați și virilizare la femeile însărcinate. Până în prezent, în literatură au fost descrise doar 35 de cazuri [2] .

Simptome

Deficitul de aromatază determină virilizarea fructelor XX. Debutul simptomelor începe de obicei în adolescență sau la vârsta adultă timpurie. Lipsa de estrogen duce la amenoree primară și la statură înaltă. Înălțimea peste medie este o consecință a faptului că estrogenul provoacă în mod normal fuziunea plăcilor epifizare , iar în absența acesteia pacientul va continua să crească mai mult. Gonadotropinele LH și FSH sunt crescute și pacienții vor prezenta ovare polichistice . În plus, nivelurile scăzute de estrogen predispun la osteoporoză [1] .

Femei

• La sugarii de sex feminin se observă frecvent organe genitale cu aspect nedeterminat, inclusiv fuziunea labioscrotală , clitoromegalie și genitale falice [3] . Alte simptome prezentate ajută la diagnosticarea corectă.
• La pubertate, pot exista semne progresive de virilizare, cum ar fi creșterea părului corporal, precum și eșecul pubertății din cauza lipsei de acțiune a estradiolului [1] . Încălcarea axei hormonilor gonadotropi la sex duce la o încetinire a osificării plăcilor epifizare în absența unui impuls de creștere.
• La vârsta adultă, simptomele includ virilizarea, lipsa dezvoltării sânilor, amenoreea primară și infertilitatea și ovarele polichistice [2] [3] .

Barbati

Simptomele apar de obicei la vârsta adultă:

• Statură înaltă, osteopenie , osteoporoză , diabet zaharat tip II , hiperinsulinemie , acanthosis nigricans , tulburări ale metabolismului lipidic și disfuncție hepatică [3] .

În timpul sarcinii

În timpul sarcinii, un bebeluș cu deficit de aromatază poate viriliza mama, provocând o adâncire a vocii, acnee, cliteromegalie și hirsutism [2] . De asemenea, mama are testosteron circulant crescut [4] . Cu toate acestea, simptomele regresează de obicei după naștere [1] .

Comorbiditate

Deficitul de aromatază poate coexista cu autismul datorită asocierii lor comune cu deficitul de RORA. Afectează atât bărbații, cât și femeile, însă efectul asupra bărbaților este mai frecvent. Deficiența RORA este asociată cu deficitul de aromatază, care la rândul său poate duce la creșterea nivelului de testosteron, un presupus factor de risc pentru autism [5] .

Motive

Mutație genetică

Deficitul de aromatază este o tulburare autozomal recesivă în care majoritatea mutațiilor apar în regiunile foarte conservate ale genei. Atât mutații homozigote, cât și heterozigote au fost găsite de-a lungul diferitelor poziții ale exonului pe gena P450-aroma (CYP19) situată pe cromozomul 15p21.1 [6] .

Complicații

Femei

O femeie cu deficit de aromatază nu poate sintetiza estronă sau estradiol în absența aromatazei. Cantitatea de androgeni se va acumula în sânge într-un ritm foarte mare, perturbând axa LHRH-LH/FSH, ducând potențial la ovare polichistice la vârsta adultă [3] . În absența estrogenului, nivelurile ridicate de LH și FSH circulante pot duce la hipogonadism hipergonadotrop [7] .

Femeile încep virilizarea, nu pot menstrua din cauza lipsei de estradiol, care ulterior provoacă amenoree primară, clitormegalie și lipsa dezvoltării glandelor mamare [1] . Deoarece pubertatea nu are loc, nu există un impuls de creștere și închiderea zonei de creștere este întârziată [3] . Fără tratament, o cantitate în exces de androgeni în sânge poate duce la dezvoltarea ovarelor polichistice [1] .

Barbati

Barbatii cu deficit de aromataza cresc si se dezvolta normal pana la varsta adulta. Niveluri foarte scăzute de estrogen circulant (<7 pg/mL), rezultând niveluri crescute de FSH și LH în sânge [1] . Nivelurile crescute de androgeni nu contribuie la creșterea armonioasă a mușchilor scheletici, precum estrogenul, astfel încât pacienții prezintă o formă a corpului eunuchoid [3] .

Pacienții tind să fie înalți și se caracterizează printr-o creștere osoasă liniară susținută la vârsta adultă [1] [8] . Fără estrogen, plăcile epifizare nu pot fuziona corect, rezultând o creștere permanentă. Estrogenul scăzut duce, de asemenea, la osteopenie și osteoporoză a coloanei lombare și a osului cortical [1] [3] . De asemenea, se crede că estrogenul este asociat cu profiluri lipidice anormale și hiperinsulinemie la bărbați, cu toate acestea mecanismul de detaliere este necunoscut [1] .

În timpul sarcinii

În timpul sarcinii, placenta, care este țesutul fătului, sintetizează un număr mare de intermediari în biosinteza estrogenilor, androstenedionă și testosteron, dar nu le poate transforma în estrogeni din cauza lipsei de aromatază [8] . Nivelurile de androgeni stocați de mamă pot crește de până la 100 de ori nivelurile normale, care ulterior virilizează atât mama, cât și fătul. Mama va avea acnee, o adâncire a vocii și hirsutism [1] . Cu toate acestea, aceste simptome se rezolvă de obicei după naștere [1] .

Dacă fătul este de sex masculin, acesta va dezvolta genitale masculine normale și va crește normal și va prezenta caracteristici sexuale secundare masculine [6] . Dacă fătul este de sex feminin, se va naște cu organe genitale ambigue, inclusiv fuziune labială și un clitoris foarte mărit [8] .

Diagnosticare

Se poate presupune că un făt are un deficit de aromatază dacă mama sa însărcinată prezintă semne de virilizare. La un copil de sex feminin, deficitul de aromatază poate fi diagnosticat la naștere din cauza organelor genitale anormale împreună cu un test de sânge hormonal [3] . Nivelurile excesiv de scăzute de estrogen și nivelurile crescute de androgeni sunt markeri de diagnostic ai deficitului de aromatază atât la bărbați, cât și la femei [7] . Nivelurile urinare de testosteron pot fi normale sau crescute [3] .

Tratament

La bărbați, înlocuirea transdermică cu estradiol asigură închiderea plăcilor epifizare, crește densitatea osoasă, promovează maturarea scheletului, scade nivelul de FSH și LH la normal și scade concentrația de insulină din sânge [3] .

La femei , terapia de substituție hormonală , cum ar fi terapia ciclică cu estrogeni conjugați oral, are ca rezultat dezvoltarea sânilor, menstruație, crize de creștere la pubertate, suprimarea nivelurilor sanguine crescute de FSH și LH și creșterea corespunzătoare a oaselor [3] .

Istorie

Deficiența de aromatază a fost raportată pentru prima dată în literatură în 1991 [9] . Mama însărcinată a avut niveluri scăzute de estrogen și androgeni ridicate în al treilea trimestru, precum și semne de virilizare progresivă. După naștere, fetița a prezentat semne de pseudohermafroditism . Activitatea aromatazei placentei a fost de aproximativ zece ori mai mică decât în ​​mod normal.

Vezi și

• Sindromul de exces de aromatază
• intersex

Note

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A. Morishima, MM Grumbach, ER Simpson, C. Fisher, K. Qin. Deficiența de aromatază la frații de sex masculin și feminin, cauzată de o mutație nouă și de rolul fiziologic al estrogenilor  // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1995-12. - T. 80 , nr. 12 . — S. 3689–3698 . — ISSN 0021-972X . - doi : 10.1210/jcem.80.12.8530621 . Arhivat din original pe 17 februarie 2019.
2. ↑ 1 2 3 Sema Akçurin, Doğa Türkkahraman, Woo Young Kim, Erdem Durmaz, Jae Gook Shin. O nouă mutație nulă în gena aromatazei P450 (CYP19A1) asociată cu dezvoltarea ovarelor hipoplazice la om  // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. — 05-06-2016. - T. 8 , nr. 2 . — S. 205–210 . — ISSN 1308-5735 . doi : 10.4274 /jcrpe.2761 . Arhivat din original pe 17 februarie 2019.
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Lucia Zirilli, Vincenzo Rochira, Chiara Diazzi, Giovanni Caffagni, Cesare Carani. Modele umane ale deficitului de aromatază  // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 2008-4. - T. 109 , nr. 3-5 . — S. 212–218 . — ISSN 0960-0760 . - doi : 10.1016/j.jsbmb.2008.03.026 . Arhivat din original pe 17 februarie 2019.
4. ↑ Margaret EE Jones, Wah Chin Boon, Kerry McInnes, Laura Maffei, Cesare Carani. Recunoașterea tulburărilor rare: deficit de aromatază  // Nature Clinical Practice. Endocrinologie și metabolism. — 2007-5. - T. 3 , nr. 5 . — S. 414–421 . — ISSN 1745-8374 . doi : 10.1038 / ncpendmet0477 . Arhivat din original pe 17 februarie 2019.
5. ↑ Valerie W Hu și colab. Investigarea diferențelor de sex în expresia RORA și țintele sale transcripționale în creier ca potențial contributor la părtinirea sexuală în autism. Autism molecular, mai 2015 DOI: 10.1186/2040-2392-6-7
6. ↑ 1 2 Serdar E. Bulun. Deficiență de aromatază și receptor de estrogen α  (engleză)  // Fertilitate și Sterilitate. — 2014-02-01. - T. 101 , nr. 2 . — S. 323–329 . — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653 . - doi : 10.1016/j.fertnstert.2013.12.022 .
7. ↑ 1 2 Mohamed S. Abdel-Hamid, Alaa K. Kamel, Aya Elaidy, Ken McElreavey, Inas Mazen. Deficiența de aromatază datorată unei mutații homozigote CYP19A1 la un pacient egiptean 46,XX cu organe genitale ambigue (engleză) // Dezvoltare sexuală. - 2017. - T. 11 , nr. 5-6 . — S. 275–279 . — ISSN 1661-5433 1661-5425, 1661-5433 . - doi : 10.1159/000485278 .
8. ↑ 1 2 3 Blakemore J, Naftolin F (iulie 2016). „Aromataza: Contribuții la fiziologie și boli la femei și bărbați”. fiziologie. 31(4): 258–269 . (nedefinit)
9. ↑ M. Shozu, K. Akasofu, T. Harada, Y. Kubota. O nouă cauză a pseudohermafroditismului feminin: deficiența de aromatază placentară  // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1991-3. - T. 72 , nr. 3 . — S. 560–566 . — ISSN 0021-972X . - doi : 10.1210/jcem-72-3-560 . Arhivat din original pe 12 iunie 2018.