Zidovudină

Zidovudina (Zidovudină, ZDV) , cunoscută și sub denumirea de azidotimidină (AZT), este o 3’- azido - 3’-deoxitimidină , un medicament antiviral , un inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei virusului imunodeficienței umane . Primul medicament antiretroviral: aprobat în martie 1987 [2] . Se folosește atât independent, cât și ca parte a preparatelor combinate . Una dintre componentele cheie ale terapiei antiretrovirale foarte active .

Istorie

3’-Azido-3’-deoxitimidina a fost sintetizată pentru prima dată în 1964 de Jerome Horwitz (1919–2012) și colegii de muncă ca un potențial medicament antitumoral [3] [4] . Datorită inactivității AZT la modelele animale, studiile nu au fost dezvoltate în continuare [4] .

Dezvoltarea de antivirale la Wellcam Research Laboratories (acum deținută de GlaxoSmithKline ) a fost condusă de Gertrude Elion [4] (1918-1999). Derivații de timidină azido au fost sintetizați în 1981 conform metodelor publicate anterior [5] și utilizați ca precursori sintetici ai unor compuși și, de asemenea, incluși în bibliotecile de screening [4] . La screening-ul pentru activitatea antibacteriană a AZT, s-a găsit eficacitatea împotriva unor bacterii Gram-negative , dar nu Gram -pozitive : AZT este fosforilat eficient de Escherichia timidin kinaze la trifosfatul corespunzător, care termină eficient polimerizarea ADN [4] . Studiile in vivo au demonstrat eficacitatea și siguranța AZT ca inhibitor al infecțiilor bacteriene [4] .

Când a fost testat pentru activitate antivirală, AZT nu a arătat nicio activitate împotriva virusului herpes simplex tipurile 1 și 2 , virusul varicelo-zoster , adenovirusul tip 5, virusul gripal A virusul respirator sincițial , rinovirusul B , virusul febrei galbene , virusul rujeolei , coronavirusul .[ clarifica ] rotavirus bovin , virus vaccinia , virusul stomatitei veziculoase , virusul leucemiei murine L1210 , citomegalovirus uman . S-a observat puțină activitate împotriva virusului Epstein-Barr [4] .

În legătură cu descoperirea în 1983 a virusului imunodeficienței umane, la începutul anului 1984, laboratoarele Wellcam au lansat cercetări pentru a găsi medicamente pentru tratarea bolii cauzate de HIV. Metoda plăcii , dezvoltată inițial pentru alți retrovirusuri , a fost adaptată , iar în procesul de screening a medicamentelor antivirale studiate anterior și a altor analogi nucleozidici, AZT s-a dovedit a fi singurul compus care a suprimat complet reproducerea virusului [4] . Publicarea activității antivirale a AZT [6] a determinat investigarea suplimentară a analogilor nucleozidici ca inhibitori de revers transcriptază, în timp ce a fost dezvoltată o metodă de scalare de sinteză pentru zidovudină în sine și au fost inițiate studii clinice [4] .

Zidovudina este primul medicament antiretroviral aprobat pentru utilizare în 1987. Brevetul pentru producția de zidovudină în Statele Unite a expirat în 2005. În curând, acest medicament poate fi vândut mult mai ieftin [7] .

Datorită succesului comercial al zidovudinei, a existat o creștere a interesului față de inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază: au fost dezvoltați didanozină , zalcitabină , stavudină , lamivudină , abacavir și emtricitabină 2 .

• didanozina

• Zalcitabină

• Stavudin

• Lamivudină

• Abacavir

• Emtricitabină

Sinteză

Etapa cheie în prima sinteză a 3’-azido-3’-deoxitimidinei, efectuată de Horwitz și colab., a constat în substituirea nucleofilă a grupării mesilat la atomul de carbon 3’ al reziduului de zahăr prin acțiunea azidă de litiu în dimetilformamidă [3] . După îndepărtarea protecției tritil , compusul țintă a fost obținut sub formă de ace incolore [3] .

O secvență similară de reacții stă la baza sintezei AZT dezvoltată de Lin și Prusoff [5] , cu toate acestea, metodele etapelor individuale au fost optimizate de aceștia.

Mecanism de acțiune

Similar altor inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, după tripla fosforilare , trifosfatul de zidovudină acționează ca un terminator al lanțului de ADN sintetizat din matrița de ARN [2] . Astfel, zidovudina este un promedicament , deoarece zidovudina însăși nu inhibă transcripția inversă [6] .

În experimentele privind inhibarea acțiunii citopatice a HIV, s-a constatat un efect protector pronunțat al zidovudinei la concentrații de 5-10 μM, care nu suprimă funcționarea normală a celulelor T și a celulelor B [6] . În același timp, a fost observată inhibarea completă a revers transcriptazei la concentrații de 0,5 μM și mai mari [6] .

Farmacocinetica

Metabolism

Studii clinice

Zidovudina a fost studiată în numeroase studii clinice și are cea mai mare experiență față de orice alt medicament (mai mult de 20 de ani).

Proprietăți fizice

Cristale incolore. Solubilitatea în apă la 25 °C este de 20,1 mg/ml. Punct de topire 119−121 °C [3] . pH-ul unei soluții apoase 10% - 6,5 - 6,6.

Dozaj

Doze și forme de eliberare: capsule 100 mg, 300 mg; soluție orală (50 mg în flacoane de 5 ml, 200 ml); soluție perfuzabilă (fiole de 200 mg, 20 ml).

Doze și regim standard: 600 mg/zi, împărțite în două sau trei prize: de trei ori pe zi, două capsule de 100 mg, sau de două ori pe zi, 300 mg.

Interacțiuni medicamentoase și efecte secundare

Poate fi luat cu sau fără alimente, dar alimentele grase pot întârzia absorbția. Incompatibil cu stavudina , asocierea cu ribavirina poate să nu fie eficientă. Creșterea toxicității la nivelul măduvei osoase în combinație cu ganciclovir, vincristină, amfotericină B, citostatice și alte medicamente care deprimă măduva osoasă. Paracetamolul crește riscul de a dezvolta neutropenie. Metadona crește semnificativ concentrația plasmatică (30-40%), ceea ce poate crește riscul de reacții adverse ale azidotimidinei.

În doze mari, se crede că este un mutagen , un cancerigen .

Toxicitate acută - DL50 (șobolan, oral) - 3500 mg/kg.

Cele mai semnificative efecte secundare: la începutul terapiei (6-8 săptămâni) - amețeli, slăbiciune, scăderea apetitului, greață, vărsături. Cu utilizare prelungită - anemie, mâncărime, dureri musculare.

Deja în studiile foarte timpurii privind monoterapia cu zidovudină, s-a constatat că zidovudina îmbunătățește semnificativ supraviețuirea, cel puțin în imunodeficiența severă. Cu toate acestea, studiile timpurii foarte mari (ACTG 016 și ACTG 019) nu au reușit să demonstreze un efect semnificativ statistic al zidovudinei asupra supraviețuirii la pacienții cu infecție HIV asimptomatică, deși în ambele cazuri a existat o reducere semnificativă a riscului de progresie a infecției HIV. Chiar și atunci a devenit clar că eficacitatea monoterapiei cu zidovudină, cel mai probabil, nu este foarte mare. În curând, reputația zidovudinei a avut și mai mult de suferit: în studiul Concorde, s-a constatat că tratamentul cu zidovudină nu a dat un efect pozitiv pe termen lung. În plus, în primii ani, zidovudina a fost administrată în doze foarte mari (1500 mg/zi), ceea ce a determinat supresia severă a hematopoiezei. Dar chiar și acum, atunci când zidovudina este utilizată în doze mai mici (500-600 mg/zi), efectul său toxic asupra măduvei osoase nu trebuie subestimat; prin urmare, la pacienții cărora li se administrează zidovudină, este obligatorie monitorizarea indicatorilor unui test clinic de sânge. Utilizarea pe termen lung a zidovudinei duce aproape întotdeauna la macrocitoză (o creștere a volumului mediu de eritrocite, a căror prezență poate fi utilizată într-o oarecare măsură pentru a evalua respectarea regimului de tratament [7] .

În 2011, zidovudina a fost criticată în urma studiului Gilead 934, care a constatat că zidovudina a fost substanțial mai puțin eficientă decât tenofovirul. În acest studiu randomizat amplu, pacienților care nu au beneficiat de tratament antiretroviral li s-a administrat efavirenz în asociere fie cu zidovudină și lamivudină, fie cu tenofovir și emtricitabină. În special, pacienții tratați cu zidovudină au avut mai multe șanse de a dezvolta anemie severă, care a servit drept bază pentru întreruperea terapiei în 5,5% din cazuri. După 144 de săptămâni, proporția pacienților cu o încărcătură virală mai mică de 400 de copii/ml în grupul cu zidovudină a fost mai mică decât în ​​grupul cu tenofovir (58% față de 71%). Această diferență s-a datorat în mare parte faptului că mai mulți pacienți s-au retras devreme din studiu din cauza efectelor secundare din grupul cu zidovudină (11% față de 5%). Pe lângă simptomele depresiei hematopoietice (anemie și neutropenie), reacțiile adverse care au dus la întreruperea terapiei au inclus în principal tulburări gastro-intestinale (de exemplu, greață), care au apărut de obicei în primele săptămâni după începerea tratamentului. În plus, la pacienții tratați cu zidovudină s-a observat o scădere semnificativă a grosimii țesutului adipos subcutanat de pe extremități [7] .

Din aceste motive, multe ghiduri și standarde au exclus zidovudina din lista medicamentelor preferate de primă linie pentru tratamentul pacienților care nu au primit anterior TAR. Un alt dezavantaj important al acestui medicament este necesitatea de a-l lua de două ori pe zi, în timp ce multe medicamente antiretrovirale sunt suficiente pentru a fi luate o dată pe zi. Acest lucru exclude posibilitatea includerii zidovudinei în regimurile de TAR administrate o dată pe zi. Cu toate acestea, zidovudina continuă să fie inclusă în unele regimuri ART, regimuri pentru prevenirea transmiterii HIV de la mamă la copil și regimuri de profilaxie post-expunere datorită beneficiului său dovedit, în special ca răspuns la mutațiile rezistenței virale. De exemplu, tulpinile cu mutații K65R sau M184V sunt hipersensibile la zidovudină. Avantajele suplimentare ale zidovudinei sunt absența efectelor toxice asupra sistemului nervos central și o bună penetrare prin bariera hemato-encefalică.

Indicații de utilizare

Stadiile precoce (cu numărul de celule T4 mai mici de 500/mm3 ) și târzii ale infecției cu HIV, prevenirea infecției cu HIV transplacentare a fătului.

Contraindicații

Hipersensibilitate , leucopenie (număr de neutrofile mai mic de 0,75×10 9 /l) [8] , anemie (hemoglobină sub 70 g/l) [9] .

Medicamente combinate

Zidovudina este foarte eficientă atunci când este utilizată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În anii 1990, combinația de zidovudină și lamivudină a fost una dintre cele mai utilizate combinații de coloana vertebrală a INRT în regimurile ART. În septembrie 1997, un medicament combinat de lamivudină și zidovudină a fost aprobat pentru utilizare sub denumirea comercială Combivir [2] .

În noiembrie 2000, o combinație de abacavir , lamivudină și zidovudină a fost aprobată sub denumirea comercială Trizivir [2] .

Surse

1. ↑ Zidovudină . Enciclopedia Medicamentelor și Produselor Farmaceutice . Patent radar. — Instrucțiuni, aplicare și formulă. (Rusă)
2. ↑ 1 2 3 4 5 De Clercq, Erik. Medicamente antivirale aprobate în ultimii 50 de ani  : [ ing. ]  / Erik De Clercq, Guangdi Li // Clin. microbiol. Rev. _ - 2016. - Vol. 29, nr. 3 (1 iulie). - P. 695-747. — ISSN 1098-6618 . - doi : 10.1128/CMR.00102-15 . — PMID 27281742 .
3. ↑ 1 2 3 4 Horwitz, Jerome P. Nucleozide. V. Monomesilaţii de 1-(2'-deoxi-p-D-lixofuranozil)timinei  : [ ing. ]  / Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel // J. Org. Chim . - 1964. - Vol. 29, nr. 7 (iulie). - P. 2076-2078. — ISSN 0022-3263 . - doi : 10.1021/jo01030a546 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pattishall, Katryn H. Descoperirea și dezvoltarea zidovudinei ca piatră de temelie a terapiei pentru controlul infecției cu virusul imunodeficienței umane  // Căutarea medicamentelor antivirale  : istorii de caz de la concept la clinică: [ ing. ]  / Julian Adams ; Vincent J. Merluzzi. - Boston, MA : Birkhäuser, 1993. - 2. - P. 23-43. — XIII, 240 p. - ISBN 978-1-4899-6720-6 . - doi : 10.1007/978-1-4899-6718-3_2 .
5. ↑ 1 2 Lin, Tai-Shun. Sinteza și activitatea biologică a mai multor analogi amino ai timidinei  : [ ing. ]  / Tai-Shun Lin, William H. Prusoff // J. Med. Chim . - 1978. - Vol. 21, nr. 1 (ianuarie). - P. 109-112. — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm00199a020 .
6. ↑ 1 2 3 4 Mitsuya, Hiroaki. 3'-Azido-3'-deoxitimidină (BW A509U): un agent antiviral care inhibă infectivitatea şi efectul citopatic al virusului T-limfotrop uman de tip III/virus asociat limfadenopatiei in vitro  : [ ing. ]  / Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo , Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder. // PNAS . - 1985. - Vol. 82, nr. 20 (1 octombrie). — P. 7096–7100. — PMID 2413459 .
7. ↑ 1 2 3 Christian Hoffman, Jurgen K. Rockstro. Tratamentul infectiei HIV 2011 S. 89-90. Terapia antiretrovială online (2012). Consultat la 17 iunie 2013. Arhivat din original pe 18 iunie 2013. (nedefinit)
8. ↑ Instrucțiuni de utilizare
9. ↑ Zidovudină . Terapia antiretrovială online (31 iulie 2012). Consultat la 17 iunie 2013. Arhivat din original pe 18 iunie 2013. (nedefinit)

Link -uri

Ghiduri de practică medicală HIV/SIDA aprobate la nivel federal.  (engleză) . Un serviciu al Departamentului de Sănătate și Servicii Umane al SUA (HHS). Data accesului: 30 ianuarie 2016.